■ 1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약의 주성분 또는 첨가제에 대해 과민성이 있는 환자
2) 중증의 간장애 환자 또는 말기 간질환자
3) 중증의 신장애 환자 (크레아티닌청소율<30mL/min) 또는 투석이 요구되는 말기 신질환자
4) 플루복사민 병용투여 환자
5) 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자(이 약은 유당을 포함하고 있다)
■ 2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 간장애 환자 (간기능 장애를 악화시킬 위험이 있다.)
2) 신장애 환자 (사용 경험이 적다)
3) 고령자
4) 광과민증 병력이 있는 환자
5) 이 약은 황색4호(타르트라진)를 함유하고 있으므로 이 성분에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자에는 신중히 투여한다.
6) 이 약은 황색5호(선셋옐로우 FCF)를 함유하고 있으므로 이 성분에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자에는 신중히 투여한다.
■ 3. 이상 반응
1) 일본에서 실시한 특발성폐섬유증환자(총 265명) 대상 위약대조 임상시험 중 233명(87.9%)의 피험자에서 이상반응이 보고되었다. 가장 흔한 이상반응은 광과민증(51.7%), 식욕부진(23.0%), γ-GTP 상승(20.0%), 위불쾌감(14.0%), 구역(12.1%) 등 이었다. 임상시험 중 보고된 주요 이상반응을 아래 표에 발현부위별 빈도에 따라 기재하였다. 빈도는 다음과 같다: 매우 흔하게 (≥ 1/10), 흔하게 (≥ 1/100, <1/10), 흔하지 않게 (≥ 1/1000, <1/100). 빈도불명
| 발현부위 | 발현빈도(%) |
| 매우 흔하게 | 흔하게 | 흔하지 않게 | 빈도 불명 |
| 정신신경계 | | 졸음, 현기증, 휘청거림, 두통, 두중감, 미각이상 | | 불안, 불면, 우울 |
| 소화기계 | 식욕부진, 위불쾌감, 구역 | 설사, 가슴쓰림, 복부팽만, 구토, 변비, 역류성 식도염, 구내염, 복부불쾌, 복통, 구진염 | 입술 진무름 | |
| 피부 | 광과민증 | 발진, 가려움증, 홍반, 습진, 편평태선 | | |
| 순환기계 | | 두근거림 | | |
| 혈액 | | 백혈구증가, 호산구증가 | 혈소판감소 | 백혈구감소 무과립구증 호중구감소 |
| 근골격계 | | 근골격통 | | |
| 전신 | | 피로, 체중감소, 발열, 화끈거림 | | |
| 실험실검사 | 간효소(γ-GTP, AST, ALT) 수치 상승 | 알카라인 포스파타제 상승, LDH 상승 빌리루빈 상승 | | |
2) 일본을 제외한 외국에서 실시한 건강한 성인 및 특발성폐섬유증 환자(총 1,650명) 대상 임상시험에서 보고된 가장 흔한 이상반응은 구역(32.4%), 발진(26.2%), 설사(18.8%), 피로(18.5%), 소화불량(16.1%), 식욕부진(11.4%), 두통(10.1%), 광과민증(9.3%)등 이었다. 임상시험 및 시판후 조사 중 보고된 주요 이상반응을 아래 표에 발현부위별 빈도에 따라 기재하였다. 빈도는 다음과 같다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1,000), 빈도 불명(가용한 데이터로부터 추정 불가능함).
| 발현부위 | 발현빈도 |
| 매우 흔하게 | 흔하게 | 흔하지 않게 | 드물게 | 빈도 불명 |
| 정신신경계 | 두통 | 불면, 어지러움, 졸음, 미각이상, 혼수 | | | |
| 소화기계 | 소화불량, 구역, 설사 | 위식도성 역류 질환, 구토, 복부팽만, 복통, 상복부통증, 위불쾌감, 위염, 변비, 장내가스참 | | | |
| 호흡기계 | | 호흡곤란, 기침, 습성기침(객담이나 점액의 배출을 수반하는 기침) | | | |
| 혈관계 | | 안면홍조 | | | |
| 피부 | 광과민증, 발진 | 가려움증, 홍반, 피부건조, 홍반성 발진, 반점발진, 소양성발진, 일광화상 | | | 스티븐스-존슨 증후군(SJS)1, 독성표피괴사용해(TEN)1 전신증상과 호산구증가증을 동반한 약물 반응(DRESS) |
| 근골격게 | | 근육통, 관절통 | | | |
| 전신 | 피로, 식욕부진 | 무력감, 가슴통증, 체중감소, 식욕감퇴 | | | |
| 감염 | | 상기도감염, 비뇨기계감염 | | | |
| 실험실검사 | | 간효소 수치(ALT, AST, ɣ-GTP) 상승 | 약물유래 간손상1 | ALT 및 AST 증가와 함께 빌리루빈 증가1 | |
| 혈액 및 림프계 | | | | 무과립구증1 | |
| 면역계 | | | 혈관부종1 | 아나필락시스1 | |
■
1. 시판 후 조사에서 보고된 이상반응
3) 국내 시판 후 조사결과
① 국내에서 6년 동안 245명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 85.71%(210/245명, 총 590건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다. 빈도는 다음과 같이 정의된다: 매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100).
| 발현빈도 | 기관계 분류 | 인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 18.37%(45/245명, 64건) | 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 0.41%(1/245명, 1건) |
| 흔하게 | 호흡기계 질환 | 폐렴, 호흡곤란 | - |
| 전신적 질환 | 병의 악화 | - |
| 흔하지 않게 | 호흡기계 질환 | 기흉, 객혈, 호흡곤란악화, 흉막삼출, 흡인성폐렴 | - |
| 신생물 | 폐암종 | - |
| 심근, 심내막, 심막, 판막 질환 | 심근경색증 | - |
| 위장관계 장애 | 대장염, 위장관출혈 | - |
| 전신적 질환 | 독감유사증후, 사망 | 사망 |
| 근육-골격계 장애 | 팔다리쇠약 | - |
| 시각장애 | 안구이상 | - |
| 일반적 심혈관 질환 | 대동맥류 | - |
| 적혈구 장애 | 범혈구감소증 | - |
| 중추 및 말초신경계 장애 | 반부전마비 | - |
| 혈관 질환 | 거미막하출혈 | - |
또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.
| 발현빈도 | 기관계 분류 | 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례 41.63%(102/245명, 185건) | 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 10.20%(25/245명, 28건) |
| 흔하게 | 호흡기계 질환 | 폐렴, 가래질환, 객혈, 감기, 기흉, 콧물 | - |
| 전신적 질환 | 병의 악화, 전신쇠약, C반응단백질증가 | 전신쇠약 |
| 피부와 부속기관 장애 | 두드러기 | 두드러기 |
| 비뇨기계 질환 | 얼굴부종 | - |
| 신생물 | 폐암종 | - |
| 흔하지 않게 | 호흡기계 질환 | 흉막삼출, 가래변색, 비염, 인후통, 가래증가, 폐부종, 화농성가래, 후비루, 흉막통증, 흡인성폐렴 | 객혈, 비염 |
| 전신적 질환 | 등통증, 오한, 가슴불편함, 독감유사증후, 사망, 옆구리통증, 팔다리부종 | C반응단백질증가, 오한, 사망 |
| 위장관계 장애 | 구강건조, 음식과관계없는명치통증, 대장염, 배변횟수증가, 위장관출혈, 입술마름, 입술염, 잇몸염 | 음식과관계없는명치통증, 배변횟수증가, 잇몸염 |
| 대사 및 영양 질환 | 고지혈증, 저칼륨혈증, 갈증, 고나트륨혈증, 고칼륨혈증, 고혈당증, 혈청지질이상명시안된 | 고지혈증, 갈증 |
| 피부와 부속기관 장애 | 색소침착이상, 박탈피부염, 발백선증, 탈모 | 색소침착이상, 박탈피부염 |
| 중추 및 말초신경계 장애 | 감각이상, 반부전마비, 뇌저산소증, 삼차신경통, 신경병증, 실신 | 감각이상 |
| 비뇨기계 질환 | 배뇨곤란, 빈뇨 | 얼굴부종 |
| 일반적 심혈관 질환 | 폐고혈압, 대동맥류, 말단청색증, 청색증 | - |
| 근육-골격계 장애 | 곤봉지, 다발성골절, 팔다리쇠약 | 다발성골절 |
| 기타 용어 | 관절탈구, 뇌전이 | 관절탈구 |
| 시각장애 | 백내장, 안구이상 | - |
| 심근, 심내막, 심막, 판막 질환 | 심근경색증 | - |
| 적혈구 장애 | 빈혈 | |
| 정신질환 | 수면장애 | 수면장애 |
| 투여부위 장애 | 의료기구사용에의한통증 | - |
| 혈관 질환 | 거미막하출혈 | - |
| 혈소판, 출혈, 응고 장애 | 폐색전증 | - |
② 국내 시판 후 관찰연구 결과
국내에서 5년 동안 352명을 대상으로 실시한 시판 후 관찰연구 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 71.88%(253/352명, 총 577건)로 보고되었다.
이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 없었으며 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
| | 예상하지 못한 약물이상반응 5.40%(19/352명, 19건) |
| 흔하지 않게 (≥0.1이고 <1%) | 피부 및 피하조직 장애 | 피부증상, 피부염, 피부통증, 손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군, 지루성 피부염, 피부 변색, 피부 장애, 피부 여림, 피부 병변, 피부 반응 |
| 대사 및 영양 장애 | 섭식저하 |
| 전신 장애 및 투여부위 병태 | 통증 |
| 각종 신경계 장애 | 미각 소실, 발작 |
| 각종 정신 장애 | 혼돈 상태 |
| 근골격 및 결합조직 장애 | 근골격 불편감 |
| 각종 눈 장애 | 복시 |
| 손상, 중독 및 시술 합병증 | 피부 찰과상 |
③ 국내에서 6년 동안 210명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 71.90%(151/210명, 318건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
| | 중대한 약물이상반응 1.90% (4/210명, 6건) | 예상하지 못한 약물이상반응 4.76% (10/210명, 15건) |
| 흔하지 않게 (0.1~1% 미만) | 감염 및 기생충 감염 | 대상 포진 | COVID-19, 대상 포진, 급성 중이염 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 | 호흡 곤란 | - |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 | 용종 | 말초 부종, 용종 |
| 각종 심장 장애 | 협심증, 불안정 협심증 | 협심증, 불안정 협심증 |
| 각종 혈관 장애 | 대동맥류 | 대동맥류, 혈관염 |
| 각종 위장관 장애 | - | 입 건조 |
| 각종 신경계 장애 | - | 기억 이상 |
| 피부 및 피하 조직 장애 | - | 탈모 |
| 임상 검사 | - | 비타민 D 감소 |
| 신장 및 요로 장애 | - | 배뇨 곤란 |
| 각종 면역계 장애 | - | 과민성 |
■ 4. 일반적 주의
1) 이 약 투여시 광과민증이 매우 흔하게 보고되었다. 이 약 투여기간 동안 직사광선(태양등 포함) 노출을 피하거나 최소화해야 한다. 외출시에 긴소매 의복, 모자 등을 착용하고, 양산, 자외선 차단제 등을 사용하며, 광과민증을 일으키는 약물의 복용을 피해야한다.
2) 이 약 투여시 피부 이상반응(광과민증, 발진, 가려움증 등)이 나타날 수 있다. 이러한 경우, 의사에게 신속하게 알리도록 해야 한다. 또한 중증도에 따라 용량감량 또는 일시적인 투여중지를 고려해야 한다.
3) 이 약 투여시 간효소(AST, ALT 등) 수치 상승을 동반하는 간기능 장해, 황달이 나타날 수 있다. 따라서 이 약을 투여하기 전에 간기능 검사(ALT, AST, 빌리루빈)를 실시한다. 투여시작 후에는 정기적으로(최초 6개월 동안 1개월마다, 그 이후에는 3개월마다) 검사를 실시하여 환자 상태를 모니터링해야 한다.
4) 이 약 투여시 간효소 수치가 유의하게 상승할 경우, 용량조절 또는 투여중단을 고려해야 한다.
① 간효소(ALT/AST) 수치가 정상상한치의 3~5배 상승한 경우 : 투여약물 중 농도상승의 원인이 될 수 있는 약물을 모두 중단하고, 환자를 면밀히 모니터링한다.
필요시 이 약의 용량을 감량하거나 투여를 중단한다. 간기능 검사결과 정상범위 이내이고 내약성을 보인다면, 1일 권장용량으로 재증량할 수 있다.
② 간효소(ALT/AST) 수치가 정상 상한치의 5배 이내 상승 및 고빌리루빈혈증 등의 증상을 동반할 경우 : 이 약의 투여를 즉시 중지하고, 동일 환자에게 재투여 해서는 안된다.
③ 간효소(ALT/AST) 수치가 정상 상한치의 5배 초과 상승할 경우 : 이 약의 투여를 즉시 중지하고, 동일 환자에게 재투여 해서는 안된다.
5) 드물게 AST 및 ALT의 상승은 빌리루빈 증가와 관련이 있다. 치명적인 사례를 포함한 약물에 의한 간손상 사례가 시판 후 보고되었다. 피로, 식욕부진, 우측 상복부불편, 검은소변 또는 황달을 포함한 간손상의 증상을 보고한 환자의 경우 정기적인 간기능 검사 모니터링 외 추가적으로 임상평가 및 간기능 검사를 실시해야 한다.
6) 위장관계 이상반응(식욕부진, 구역, 설사 등)이 나타날 경우, 환자의 중증도에 따라 용량감량 또는 투여중단을 고려한다.
7) 무과립구증, 백혈구감소, 호중구 감소가 나타날 수 있으므로, 정기적으로 혈액검사를 실시한다. 환자를 면밀히 모니터링하고, 필요시 투여중지 등 적절한 처치를 실시한다.
8) 이 약 투여시 졸음, 어지러움, 휘청거림, 피로 등의 증상이 나타날 수 있으므로, 자동차 운전 등 위험을 수반하는 기계조작을 하지 않도록 주의한다. 또한 어지러움이 개선되지 않거나 악화될 경우 용량감량 또는 투여중지를 고려해야 한다.
9) 이 약 투여 시 체중감소가 흔하게 보고되었다. 따라서 이 약을 투여하는 환자의 체중을 모니터링 해야 하며, 임상적으로 유의한 체중감소가 나타날 경우 칼로리 섭취를 적절히 증가시켜야 한다.
10) 혈관부종/아나필락시스
피르페니돈 성분을 포함한 의약품 투여 후 얼굴, 입술 및/또는 혀의 붓기와 같은 (일부 심각한)혈관부종으로 인해 호흡곤란 또는 천명과 아나필락시스 반응이 시판 후 조사에서 보고되었다. 따라서 피르페니돈 성분을 포함한 의약품 투여 후 혈관부종 증상, 중증 알레르기 반응 또는 징후가 나타난 환자는 즉시 치료를 중단하고 적절한 조치를 취해야 한다. 피르페니돈 성분을 포함한 의약품으로 인한 혈관부종이나 과민증의 병력이 있는 환자에게 이 약을 사용해서는 안된다.
11) 저나트륨혈증
이 약 투여시 저나트륨혈증이 보고되었다. 저나트륨혈증의 증상은 감지하기 힘들 수 있고, 동반 질환의 존재에 의해 가려질 수 있으므로 관련 검사 지표의 주기적인 모니터링이 권고된다. 구역이나 두통, 어지럼증 등 저나트륨혈증을 시사하는 징후와 증상이 있는 경우에 특히 모니터링이 권고된다.
12) 중증 피부 이상반응
피르페니돈의 치료와 관련하여 생명을 위협하거나 또는 치명적일 수 있는 스티븐스-존슨증후군(SJS), 독성표피괴사용해(TEN)과 전신증상과 호산구증가증을 동반한 약물 반응(DRESS)이 국외에서 시판 후 보고되었다. 이러한 피부 반응을 암시하는 증상 및 징후가 나타나는 경우 이 약의 투여를 즉시 중단한다. 만약 환자에게 이 약의 사용으로 SJS 또는 TEN이 발생했던 경우 이 약의 치료를 재개해서는 안되며 영구히 중단되어야 한다.
■ 5. 상호작용
1) CYP1A2 저해제 : 플루복사민은 CYP1A2에 대한 강력한 저해제로 이 약과 병용투여시 피르페니돈의 노출이 4배 증가하였다. 따라서 이 약은 플루복사민과 병용투여해서는 안된다. 중등도의 CYP1A2 저해제 (예. 시프로플록사신, 아미오다론, 프로파페논)와의 병용투여시 피르페니돈의 혈중농도가 증가할 수 있으므로 주의해야 한다. CYP1A2 및 이 약 대사에 관여하는 다른 CYP 동종효소(예, CYP2C9, 2C19, 및 2D6)를 모두 저해하는 약물과 이 약의 병용투여는 피해야 한다.
2) CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 저해제 (예. 아미오다론, 플루코나졸, 클로람페니콜, 플루옥세틴, 파록세틴) : CYP1A2 저해제와 병용투여시 이 약의 혈중농도가 증가할 수 있으므로 주의해야 한다.
3) CYP1A2 유도제 : 강력한 CYP1A2 유도제와 이 약의 병용투여시 피르페니돈의 노출이 유의하게 감소할 수 있으므로 이 약과 병용투여는 피해야 한다. 중등도의 CYP1A2 유도제 (예.오메프라졸)와의 병용투여시 피르페니돈의 혈중농도가 낮아질 수 있다.
4) CYP1A2 및 이 약 대사에 관여하는 다른 CYP 동종효소를 모두 유도하는 강력한 유도제(예, 리팜피신) : 이 약과 병용투여시 피르페니돈의 혈중농도가 유의하게 감소할 수 있으므로 가능한 이 약과 병용투여하지 않는다.
5) 흡연 : 흡연은 강력한 CYP1A2 유도제로 흡연자에서 피르페니돈 노출은 비흡연자에 비해 약 50% 감소하였다. 따라서 이 약의 투여기간동안 금연해야 한다.
6) 자몽주스 : 자몽주스는 CYP1A2를 저해하므로 이 약을 투여하는 동안 자몽주스 섭취를 제한하여야 한다.
■ 6. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부를 대상으로 이 약을 투여한 임상시험자료는 없다. 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에 대한 투여는 권장되지 않는다. 고용량 (≥1000mg/kg/day)이 노출된 랫트에서 임신기간 연장, 출생률 저하가 나타났고, 토끼에서 유산 또는 조산이 나타났다. 동물시험에서 피르페니돈 및 그 대사체는 태반을 통과하는 것으로 나타났다. 랫트와 토끼에서 최기형성은 확인되지 않았다.
2) 피르페니돈 또는 대사체가 모유로 이행되는지 여부는 알려져 있지 않으므로, 수유부는 이 약을 투여시 수유를 피해야 한다. 랫드에서 피르페니돈과 그 대사체가 모유로 이행되었고, 수유중기 이후에 출생아의 체중증가가 억제되었다.
■ 7. 소아에 대한 투여
이 약은 18 세 이하의 소아에 대한 사용경험이 없기 때문에 안전성·유효성이 확립되어 있지 않다.
■ 8. 고령자에 대한 투여
일반적으로 고령자는 생리 기능이 저하되어 있을 가능성이 높으므로, 환자의 상태를 관찰하면서 신중하게 투여한다.
■ 9. 과량 투여시의 처치
1) 피르페니돈의 과량투여에 대한 임상적 경험은 제한적이다. 일본을 제외한 외국에서 건강한 성인에게 1 회 6캡슐 (267mg/캡슐), 1 일 3 회 (1 일4806mg)까지 투여한 시험에서 발현된 이상 반응은 경증으로 일시적이었으며 이 약의 이상 반응으로 가장 흔하게 보고된 증상들과 일치하였다.
2) 과량투여시 환자의 활력징후를 모니터링하고, 임상적 상태를 면밀히 관찰하면서 의학적 처치를 실시해야 한다.
■ 10. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 의약품의 오용에 따른 사고 발생이나 의약품 품질저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 보관한다.
■ 11. 기타
1) 차이니스햄스터 폐유래 배양세포를 이용한 광염색체이상시험에서 광조사에 의한 염색체 구조이상이 나타났다.
2) 기니피그에 대한 피부 광독성시험에서 피르페니돈 투여후 자외선 (UVA 및 UVB) 조사시 피부독성이 나타났다. 또한 피르페니돈으로 유도된 광독성은 자외선차단제에 의해 유의하게 감소됨을 확인하였다.
3) 마우스 및 랫트에 대한 발암성시험(104주) 결과 간세포종양(마우스 800 mg/kg/일 이상, 랫트 750 mg/kg/일 이상) 및 자궁종양(랫트 1500mg/kg/일)의 발생증가가 나타났으나, 모두 설치류 특이적인 기전에 의한 영향으로 간주되었다.
4) 랫트 및 개에 대한 안전성약리시험(심혈관계 시험)에서 혈압저하(랫트300mg/kg), 심박수 증가(랫트, 개 모두 100mg/kg 이상), 방실 차단 (랫트 100mg/kg 이상), 심실성기외수축(랫트
300mg/kg), QTc 간격 영향(개 100mg/kg 이상)이 관찰되었다. 또한 in vitro시험에서 심근활동전위와 hERG 전류에 대한 영향은 없었다.
