■ 1. 경고
2년 이내에 6일 이상 심근경색인 무증상성이며 생명을 위협하지 않는 심실성 부정맥 환자를 대상으 로 다기관, 무작위, 이중눈가림연구(CAST) 결과, 사망 또는 가역적 심정지 비율이 위약군 3.0%(22/725)에 비해 엔케이나이드 또는 플레카이나이드(Class I c 부정맥용제)를 투여받은 환자군은 7.7%로 증가되었다. 이 약의 평균 지속기간은 10개월이었다.
다른 집단(예, 최근에 심근경색이 나타나지 않은 환자) 또는 다른 부정맥용제에 대한 CAST 결과의 적용은 불확실하나, 모든 Class I c 부정맥용제는 구조적 심질환 환자에서 유의적인 위험이 있을 수 있다는 것을 고려하는 것이 바람직하다. 이러한 약물이 생존을 향상시킨다는 증거가 부족하다면 불편 함이 있으나 생명을 위협하지 않는 증상 또는 징후가 나타나는 경우라도 부정맥용제는 생명을 위협하 지 않는 심실성 부정맥 환자에서는 일반적으로 피해야 한다.
■ 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.
1) 다음과 같은 심각한 구조적 심장 질환을 갖는 환자 :
ㆍ좌심실 박출량이 35% 미만인 조절되지 않는 울혈성 심부전 환자(심기능억제작용이 있으므로 심부전을 악화시킬 가능성이 있다.)
ㆍ심인성 쇽(부정맥으로 야기되는 것을 제외)
2) 브루가다증후군환자
3) 중증의 증후성 서맥 환자
4) 심근경색후 3달이내인 환자
5) 심박출손상 환자(심박출<35%)로 생명을 위협하는 심실성 부정맥을 가지지 않는 환자
6) 동방결절 기능 장애, 심방내‧심실내 전도장애, 2도 또는 고도의 방실블록, 각블록 또는 원위블록 환자 (인공심박조율기를 착용중인 환자는 제외)
7) 동기능부전증후군(서맥-빈맥증후군) 환자
8) 중증의 저혈압 환자
9) 명백한 전해질평형실조 환자(예, 칼륨대사장애 환자)
10) 중증의 폐쇄성 폐질환 환자
11) 중증의 근무력증 환자
12) 이 약에 과민증 환자
13) 리토나비어를 투여 중인 환자
■ 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.
1) 경증의 자극전도장애(방실블록, 동방블록, 각블록 등) 환자[이러한 장애를 더 악화시킬 수 있다.]
2) 신장애 환자(혈중농도가 상승될 수 있다.)
3) 기초 심질환(심근경색, 판막증, 심근증 등) 환자[심부전, 심실빈맥 등이 나타날 수 있다.]
4) 간장애 환자(혈중농도가 상승될 수 있다.)
5) 현저한 동서맥 환자(보다 강한 서맥 상태로 될 수 있다.)
6) 고령자
7) 기도폐색 환자(천식 등)
■ 4. 이상반응
시판후 조사 또는 임상 실험에서의 이상반응 : 이 약과 관련하여 다음의 이상반응이 보고되고 있다. 그 원인 및 효과와의 관계는 아직 확립되지 않았다.
1) 심혈관계 : 심박수의 현저한 감소(서맥) 또는 전도장애(방실블록 또는 심실블록)가 나타날 수 있다. 심박수의 증가(심계 항진) 또는 심실세동으로 표명되는 전부정맥작용이 또한 나타날 수 있다. 이 효과는 심장작용을 현저하게 손상시킬 수 있고 심정지까지 초래할 수 있다.. 이 전부정맥작용은 서맥이나 전도장애(동방, 방실 또는 심실내 전도장애)로 나타날 수도 있고 심박수의 증가(심실빈맥[torsades de pointes 포함]의 발현)로 나타날 수도 있다 아주 드물게 심실조동‧세동이 일어날 수 있다. 심부전이 있으면 증상이 악화될 수 있다(특히, 손상된 심기능을 가진 고령자). 때때로 기립성 저혈압이 나타날 수 있다. 정기적으로 필요에 따라 심전도검사를 한다. 이상이 관찰되는 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.
2) 혈관 질환 : 체위성 저혈압, 기립성 저혈압을 포함한 저혈압
3) 위장관 질환 ; 구역, 식욕저하, 복부팽만감, 구토, 변비, 구갈, 복통, 쓴맛이나 입의 마비, 설사, 위통
4) 간담도 질환 : 간세포 손상, 담즙울체, 황달 및 간염을 포함한 간기능 이상
5) 신경계 질환 : 어지러움, 두통, 실신, 추체외로증상, 피곤함, 조화운동불능, 감각이상, 초조, 악몽, 수면장애, 드물게 발작이 보고되었다
6) 정신 질환 ; 불안, 착란, 침착하지 못한 증세, 악몽, 수면장애
7) 혈액 및 림프계 질환 : 백혈구감소 및/또는 과립구감소 또는 혈소판감소; 무과립구증
8) 피부 및 피하조직 질환 : 피부 발적, 가려움, 두드러기, 드물게 홍반, 발진
9) 전염 및 감염 : 간염
10) 면역계 질환 : 알레르기 반응. 과빈반응(담즙분비중지, 혈액질환으로 나타남)
11) 대사 및 영양 장애 : 신경성 식욕 부진증
12) 안 질환 : 시야 흐림
13) 골격근 및 결합조직 질환 : 루푸스 증후군
14) 생식계 및 유방 질환 : 발기부전
15) 전신 및 투여 부위 증상 : 피로, 흉통
16) 임상검사치에의 영향 : 간효소(혈청트랜스아미나제, 알칼리인산효소)의 상승
17) 기타 : 때때로 열감, 몸의 화끈거림, 권태감, 근육통, 종창, 중성지방의 상승이 나타날 수 있다. 아주 드물게 과량투여후에 경련이 나타났다는 보고가 있다. 기관지경련이 특이 체질 환자에서 때때로 일어날 수 있다. 이 약을 고용량 투여후에 성교감의 감소나 정자수의 감소가 나타났다는 보고가 있다. 이 현상은 이 약 투여를 중지하면 회복되었다. 그러나 이 약으로의 치료가 매우 중요하기 때문에 이러한 이상반응이 나타난다고 해서 의사의 지시없이 투여를 중지하지 않는다.
18) 브루가다증후군 : 이 약의 투여로 인하여 이전에 브루가다증후군 증상이 없었던 환자들에게도 증상이 나타나거나 브루가다증후군과 비슷한 심전도 결과를 일으킬 수 있다. 프로파페논으로 치료가 시작된 이후에 브루가다증후군을 암시하는 변화를 배제하기 위하여 심전도 검사를 수행해야 한다.
■ 5. 일반적 주의
1) 이 약은 다른 부정맥용제를 사용할 수 없거나 무효한 경우에만 투여한다.
2) 이 약을 투여할 경우에는 다음 사항에 주의하고 자주 환자의 상태를 관찰하며 심전도, 빈맥, 혈압, 심흉비를 정기적으로 조사한다. PQ연장, QRS폭 증대, QT연장, 서맥, 혈압강하 등의 이상이 인정되는 경우에는 즉시 감량하거나 투여를 중지한다. 특히 다음 환자의 경우에는 저용량에서 시작하는 등 투여량에 특히 주의하며 자주 심전도 검사를 실시한다.
① 기초 심질환(심근경색, 판막증, 심근증 등)이 있으며 심부전을 일으킬 위험이 있는 환자(심실빈맥, 심실세동을 일으킬 위험이 높으므로 투여시작후 1-2주간은 입원시킨다.)
② 고령자(입원시켜 투여를 시작하는 것이 바람직하다.)
③ 이 약은 간에서 대사되어 체내로부터 소실되는 약으로 혈중농도가 높아지기 쉬우므로 간장애, 심기능저하가 있는 환자에는 신중히 투여한다. 심한 경우에는 엄격한 ECG검사하에 투여량이 조절되어야 한다.
④ 다른 Class I c 부정맥용제와 병용투여시 심각한 구조적 심장 질환 환자에서는 중증의 부작용이 나타날 수 있다.
3) 이 약은 인공심박조율기의 역치속도 및 감도에 영향을 미칠 수 있으므로 심박조율기의 기능을 확인하고 필요하면 재프로그래밍 되어야 한다.
4) 이 약은 중증 근무력증을 악화시킬 수 있다.
5) 시야 흐림, 어지러움, 피로감 및 체위성 저혈압은 환자의 반응 속도에 영향을 미쳐 기계 조작 및 자동차 운전 능력을 저하시킬 수 있다.
6) 처방대로 투여하여도 이 약은 환자의 반응속도에 영향을 미칠 수 있다.
7) 이 약 투여 시 항핵항체검사(ANA titer)에서 양성이 보고되었다. 치료 중단시에 가역적으로 해결 되었으며, 지속한 경우에도 해결되었다. 이러한 실험실적 검사는 일반적으로 임상 증상과 관련성은 없으나, 1건의 약물에 의한 홍반성 낭창이 보고되었다. 치료 중단 시 완전히 해결되었다. ANA 검사 비정상인 환자에서는 주의 깊게 관찰하도록 하고, ANA 검사에서 영구적 또는 보다 악화되었을 경우에 치료 중단을 고려하도록 한다.
8) 이 약을 투여중인 환자는 자동차운전 등의 위험이 수반되는 기계조작능력이 저하될 수 있다. 특히 알코올 섭취시에 이러한 작용이 증강된다.
■ 6. 상호작용
1) 다른 항부정맥제(인산디소피라미드)와 테르페나딘의 병용투여시 QT 연장, 심실성 부정맥을 일으켰다는 보고가 있으므로 이 약과 테르페나딘을 병용투여 하지 않는다. 또한, 이 약과 아스테미졸의 병용투여시 QT 연장, 심실성 부정맥을 일으킬 수 있으므로 병용투여 하지 않는다.
2) 병용투여한 국소마취제에 의해(예 : 심박조율기 내이식, 수술, 치과치료시) 또는 심박수 및/또는 심근 수축력을 억제하는 다른 약물(β-차단제, 삼환계 항우울제)에 의해 이 약 부작용의 상승작용이 나타날 수 있다.
3) CYP2D6에 의해 대사되는 약물 (벤라팍신 등)과의 병용투여는 이 약의 혈중농도를 상승시킬 수 있다. 프로프라놀롤, 메토프롤롤, 데시프라민, 시클로스포린, 테오필린 및 디곡신의 혈중농도가 상승되었다는 보고가 있다.
4) 이 약과 병용투여시 테오필린의 혈중농도가 증가되었다는 보고가 있다. 과량투여의 증상이 나타날 경우에는 가능하면 혈중농도를 측정하고 용량을 감소한다.
5) 시메티딘 또는 퀴니딘과 병용투여시 이 약의 혈중농도가 상승되었다는 보고가 있다.
6) 이 약과 페노바르비탈, 리팜피신의 병용투여는 이 약의 혈중농도를 치료농도범위아래(subtherapeutic level)까지 낮출 수 있다.
7) 이 약은 경구용 항응고제(예, 펜프로쿠몬, 와파린)의 효과를 상승시킬 수 있으므로 이 약과 경구용 항응고제를 병용투여하는 환자에서는 응고형성 변수를 주의깊게 관찰할 것을 권고한다.
8) 동물실험에서 베라파밀과 병용투여시 이 약의 심장에 대한 작용이 증강되었다는 보고가 있다.
9) CYP2D6, CYP1A2 및 CYP 3A4를 억제하는 약물(예, 케토코나졸, 시메티딘 및 퀴니딘)은 이 약의 혈중농도를 상승시킬 수 있다. 이 약을 상기 효소의 억제제와 병용투여시 주의깊게 환자를 관찰하고 적절히 용량을 조절한다.
10) 이 약과 리팜핀의 병용투여는 이 약의 혈중농도를 저하시켜 이 약의 항부정맥 효과를 감소시킬 수 있다.
11) 이 약과 리토나비어의 병용투여는 이 약의 혈중농도를 상승시킬 수 있으므로 병용투여하지 않는다.
12) 아미오다론과의 병용투여는 전도 및 재분극에 영향을 줄 수 있고 전부정맥 작용을 일으킬 수 있는 이상을 초래할 수 있다.
13) 선택적 세로토닌재흡수억제제(플루옥세틴, 파록세틴 등)와 병용투여시 이 약의 혈중농도가 증가 할 수 있다.
■ 7. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 이 약에 대해 임부를 대상으로 실시한 임상시험은 없다. 임부의 이 약 사용과 관련하여 발표된 증례 보고 및 수십 년 동안의 시판 후 경험으로부터 이용 가능한 자료에서 유산, 출생결함, 모체 또는 태아에 대한 부정적 결과와 같은 약물 관련 위험은 확인되지 않았다. 임신 중 부정맥을 치료하지 않으면 임부와 태아에게 위험을 초래할 수 있다. 임부에게는 치료상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 이 약을 투여한다.
2) 이 약과 그 대사체인 5-OH-propafenone은 인간의 태반장벽을 통과한다고 알려져 있다. 제대정맥혈에서 이 약의 농도는 모계 혈액에서의 30%라고 보고되었다. 임부의 항부정맥제 사용은 태아/신생아의 부정맥과 같은 이상반응과 관련이 있다. 따라서 임부를 이 약으로 치료하는 동안 그리고 치료한 후에 태아/신생아의 부정맥 징후 및 증상을 모니터링 해야 한다.
3) 산통 및 분만 중에 부정맥 발생 위험이 증가할 수 있다. 이 약으로 치료받은 환자에 대해 산통 및 분만 중에 지속적으로 부정맥을 모니터링해야 한다.
4) 비임상 시험에서 이 약은 최기형성을 보이지 않았다. 임신한 토끼 및 랫드에게 기관형성기 동안 또는 임신한 랫드에게 임신기간 중간부터 이유기 동안 투여했을 때 모체독성용량(사람의 최대 권장용량의 2～6배 범위)에서 발달상의 부정적인 결과가 나타났다. 토끼 및 랫드에게 기관형성기 동안 경구로 모체독성용량인 150mg/kg/일(토끼: mg/m2을 기준으로 사람의 최대 권장용량의 약 3배 용량에서 모체 사망, 체중 증가 감소, 음식 섭취 감소) 및 600mg/kg/일(랫드: mg/m2을 기준으로 사람의 최대 권장용량의 약 6배 용량에서 모체의 체중 증가 감소, 음식 섭취 감소)을 투여했을 때 배태자 사망이 나타났다. 또한 랫드의 모체독성용량인 600mg/kg/일(mg/m2을 기준으로 사람의 최대 권장용량의 약 6배 용량)에서 태자 체중이 감소하였다. 토끼는 30mg/kg/일(mg/m2을 기준으로 사람의 최대 권장용량 보다 저용량)에서 모체 독성은 나타나지 않았고 태반 무게 증가 및 골화지연이 나타났다. 기관형성기에 토끼에게 15mg/kg/일을, 또는 랫드에게 최대 270mg/kg/일을 경구 투여했을 때(mg/m2을 기준으로 사람의 최대 권장용량의 각각 0.3배 또는 약 3배 용량) 모체 독성 및 발달상의 부정적인 결과는 나타나지 않았다. 암컷 랫드에게 임신기간 중간부터 이유기 동안 최대 500mg/kg/일을 경구로 투여했을 때 90mg/kg/일(mg/m2을 기준으로 사람의 최대 권장용량과 동등)에서 모체 독성 및 발달상의 부정적인 결과는 나타나지 않았다. 그러나 180mg/kg/일 이상의 용량(mg/m2을 기준으로 사람의 최대 권장용량의 2배 이상)에서 모체 사망이 증가하였고 출생자 생존 및 체중 증가가 감소하였으며 모체 독성과 함께 발달지연이 나타났다.
5) 이 약과 그 대사체인 5-OH-propafenone은 사람 모유 중으로 이행되나 그 수치는 적을 가능성이 높다. 이 약이 수유아 또는 모유 생성에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 발달 및 건강에 대한 수유의 유익성은 이 약에 대한 모체의 임상적 필요 및 이 약 또는 모체의 기저상태가 수유아에 미치는 잠재적 유해효과와 함께 고려되어야 한다. 수유중에는 투여를 피하고 부득이한 경우에는 수유를 중단한다.
■ 8. 소아에 대한 투여
소아에 대한 안전성은 확립되어 있지 않다.
■ 9. 고령자에 대한 투여
고령자는 간ㆍ신기능이 저하되어 있는 경우가 많고 체중이 감소하는 경향이 있는 등 부작용이 나타나기 쉬우므로 투여할 때에는 저용량에서 시작하는 등 투여량에 특히 주의하며 자주 심전도 검사를 하고 환자의 상태를 잘 관찰한다. 또한 입원시켜서 투여를 시작하는 것이 바람직하다. 정상상태 혈중농도에 도달될 때까지 (대게 5-8일 후) 필요한 용량증가를 늦추는 것이 바람직하다.
■ 10. 과량투여시의 처치
1) 심근 증상 : 이 약을 과량투여시 심근에서 PQ연장, QRS폭 증대, 동결절 자동능의 억제, 방실블록, 심실빈맥, 심실조동 및 심실세동과 같은 자극 발생 및 전도 장애가 나타날 수 있다. 또한 저혈압이 나타날 수 있다. 세동제거제나 염산도파민, 염산이소프로테레놀의 주입에 의하여 심박동과 혈압을 효과적으로 조절할 수 있다.
2) 심장 외 증상 : 경련, 기면 및 사망이 나타날 수 있다. 경련은 디아제팜의 정맥내 투여에 의해 억제될 수 있다.
3) 분포용적이 커서 혈액투석이나 혈액관류는 효과적이지 않을 수 있다. 인공호흡이나 외부적인 심근맛사지와 같은 기초적인 방법이 요구될 수도 있다.
■ 11. 기타
1) 랫트에 고용량(임상용량의 40배-70배)을 장기간 투여한 경우 요세관에 결정석출이 나타났다는 보고가 있다.
2) 심근경색의 병력이 있는 환자를 대상으로 한 비교시험에서 이 약과 유사한 나트륨채널 저해작용을 가진 약을 투여한 군에서 위약 투여군과 비교할 때 사망율이 유의하게 증가했다는 보고가 있다.
3) 전임상 자료는 안정성 약물학, 반복독성, 유전독성, 발암 가능성 또는 생식독성에 대한 전통적 연구에 기초하여 인간에게 특별한 위험이 없음을 보여준다.