■ 1. 다음 환자에게는 투여하지 말 것
1) 이 약의 주성분 또는 첨가제에 과민증이 있는 환자
2) 표준 치료로 조절되지 않는 갑상선질환 환자
3) 중증 우울장애, 자살충동 또는 자살시도와 같은 중증 정신과 질환 또는 그 병력이 있는 환자
4) 중증 심혈관 질환 환자 (예: 조절되지 않는 고혈압, 울혈성심부전 (NYHA class 2 이상), 심각한 부정맥, 중대한 관상동맥협착, 불안정협심증) 또는 최근 뇌졸중이나 심근경색을 경험한 환자
5) 자가면역질환 또는 그 병력이 있는 환자
6) 면역억제제를 투여받는 장기이식 환자
7) 텔비부딘(Telbivudine)을 투여받는 환자
8) 비대상성 간경변(Child-Pugh B 또는 C) 환자
9) 말기 신장질환(GFR <15 mL/min) 환자
■ 2. 약물이상반응
1) 안전성 자료의 요약
가장 흔한 약물이상반응으로 백혈구감소증(19.1%), 혈소판감소증(18.5%), 관절통(12.9%), 피로(12.4%), 감마글루타밀전이효소(GGT) 증가(11.2%), 유사독감(10.7%), 근육통(10.7%), 발열(8.4%), 소양증(8.4%), 알라닌아미노전이효소(ALT) 증가(8.4%), 빈혈(7.9%), 사지통증(6.7%), 탈모(6.7%), 호중구감소증(6.7%), 아스파르트산아미노전이효소(AST) 증가(6.2%), 두통(6.2%), 설사(5.6%), 오한(5.1%), 어지럼증(5.1%), 주사부위반응(5.1%)이 보고되었다.
중대한 약물이상반응은 우울(1.1%), 심방세동(1.1%), 급성스트레스성장애(0.6%)가 보고되었다.
2) 이상반응 요약
성인 진성적혈구증가증 환자 178명을 대상으로 진행한 임상시험에서 이 약을 투여한 후 발생한 약물이상반응은 다음의 빈도를 근거로 분류되었으며 표 1에 나타내었다.발생빈도는 매우 흔하게 (≥ 1/10), 흔하게 (≥ 1/100 에서 <1/10), 흔하지 않게 (≥ 1/1,000 에서 <1/100), 드물게 (≥ 1/10,000 에서 <1/1,000), 매우 드물게 (< 1/10,000) 또는 알려지지 않음(이용 가능한 자료로부터 추정 불가능함)으로 정의하였다.
표 1. 이 약을 투여받은 환자에서 발생한 약물이상반응
| 신체기관 | 빈도 | 약물이상반응 |
| 감염 및 체내침습 | 흔하게 | 호흡기 감염, 비염, 피부 진균 감염 |
| 흔하지 않게 | 구강 헤르페스, 대상포진, 구강 칸디다증, 축농증, 식도 칸디다증, 외음질 진균감염, 다래끼, 손발톱진균증 |
| 혈액 및 림프계 이상 | 매우 흔하게 | 백혈구감소증, 혈소판감소증 |
| 흔하게 | 범혈구감소증, 호중구감소증, 빈혈 |
| 면역계 이상 | 흔하지 않게 | 바제도병, 유육종증 |
| 내분비계 이상 | 흔하게 | 갑상선기능저하증, 갑상선기능항진증, 갑상선염 |
| 대사 및 영양 이상 | 흔하게 | 고중성지방혈증, 식욕감퇴 |
| 정신 이상 | 흔하게 | 우울, 불면, 불안, 기분변화, 기분동요, 무기력증 |
| 흔하지 않게 | 급성스트레스성장애, 환각, 정신적 피해, 신경과민, 무감각, 악몽, 과민성 |
| 신경계 이상 | 흔하게 | 두통, 어지럼증, 감각저하, 졸음, 지각이상 |
| 흔하지 않게 | 다발성신경병증, 말초운동신경병증, 신경근병증, 편두통, 지적장애, 떨림, 전조 |
| 안과 이상 | 흔하게 | 안구건조증 |
| 흔하지 않게 | 시각장애, 시력감퇴, 시야흐림, 안구불편감, 눈꺼풀 습진 |
| 청각 및 균형 이상 | 흔하지 않게 | 청각소실, 이명, 어지럼증 |
| 심장 이상 | 흔하게 | 심방세동 |
| 흔하지 않게 | 방실차단, 심장내 혈전, 대동맥 판막 기능부전, 심혈관계질환 |
| 혈관이상 | 흔하게 | 미세혈관병증 |
| 흔하지 않게 | 레이노증후군(Raynaud's phenomenon), 고혈압, 혈종, 홍조 |
| 호흡, 흉부, 종격계 이상 | 흔하게 | 호흡곤란 |
| 흔하지 않게 | 간질성폐렴, 기침, 비출혈, 인후자극 |
| 위장관계 이상 | 흔하게 | 설사, 오심, 복통, 변비, 복부팽만, 구갈 |
| 흔하지 않게 | 위염, 복벽이상, 고창, 잦은배변, 연하통, 잇몸출혈 |
| 간담도계 이상 | 매우 흔하게 | GGT 증가 |
| 흔하게 | 간 질환, ALT 증가, AST 증가, ALP 증가 |
| 흔하지 않게 | 간독성, 독성간염, 간비대 |
| 피부 및 피하조직 이상 | 흔하게 | 소양증, 탈모, 발진, 홍반, 건선, 건피증, 여드름성피부염, 과다각화증, 다한증, 피부건조 |
| 흔하지 않게 | 광과민성반응, 피부벗겨짐, 조갑이영양증 |
| 근골격계 및 결합조직 이상 | 매우 흔하게 | 관절통, 근육통 |
| 흔하게 | 쇼그렌증후군, 관절염, 사지통, 근골격계 통증, 뼈통증, 근육경련 |
| 흔하지 않게 | 근력약화, 목통증, 서혜부통증 |
| 신장 및 비뇨기계 이상 | 흔하지 않게 | 출혈성방광염, 배뇨장애, 절박뇨, 요저류 |
| 생식기계 및 유방 이상 | 흔하지 않게 | 발기부전, 혈정액증 |
| 전신 및 투여부위 이상 | 매우 흔하게 | 유사독감, 피로 |
| 흔하게 | 발열, 주사부위반응, 무력증, 오한, 전반적 신체 건강 악화, 주사부위 홍반 |
| 흔하지 않게 | 주사부위 통증, 주사부위 소양증, 날씨변화에 민감 |
| 임상검사치 이상 | 흔하게 | 항갑상선항체 양성, 혈중 갑상선자극호르몬 증가, 체온 증가, 항핵항체 양성, LDH 증가 |
| 흔하지 않게 | 혈소판 수 증가, 혈중 요산 증가, 쿰스 시험 양성, 체중감소 |
3) 주요 이상반응
이 약의 임상시험 동안 보고된 가장 흔한 약물이상반응은 표 2에 나타내었다.
표 2. 이 약을 투여받은 환자 178명에서 발생한 가장 흔한 약물이상반응
| 10 % 이상 발생한 약물이상반응 | 환자수 (%) | 발생률 | CTCAE 3등급 이상 N(%) | 용량 감량 N(%) | 투여 일시 중지 N(%) | 투여 중단 N(%) | 회복 N(%) |
| 백혈구감소증 | 34(19.1) | 27.2 | 3(8.8)* | 23(67.6) | 7(20.6) | - | 33(97.1) |
| 혈소판감소증 | 33(18.5) | 15.0 | 4(12.1)* | 13(39.4) | 3(9.1) | 1(3.0) | 31(94.0) |
| 관절통 | 23(12.9) | 8.5 | 1(4.3)* | 4(17.4) | 4(17.4) | 2(8.7) | 22(95.7) |
| 피로 | 22(12.4) | 10.1 | - | 3(13.6) | 1(4.5) | 1(4.5) | 21(95.5) |
| 유사독감 | 19(10.7) | 6.3 | - | 3(15.8) | 3(15.8) | - | 18(94.7) |
| 근육통 | 19(10.7) | 6.0 | - | 6(31.6) | 1(5.3) | - | 18(94.7) |
*CTCAE 4등급 (생명을 위협하거나 장애를 초래) 또는 5등급 (사망)에 해당하는 이상반응은 보고되지 않음.
발생률은 연간 환자 100명당 평균 이상반응 발생률로 산출함, N: 환자수
위장관계 이상
이 약을 투여받은 환자 중 15.2 %에서 보고되었다. 임상시험에서 가장 흔하게 보고된 위장관계 이상은 설사(5.1 %; 발생률: 100명당 2.8 건/년)와 오심(4.5 %; 발생률: 100명 당1.6 건/년)이었다.
중추신경계
이 약에 대한 임상시험에서 2건의 중증의 우울증(1.1%; 발생률: 100명당 0.4 건/년)이 보고되었으며, 영구적으로 이 약을 중단한 후 완전히 회복되었다. 이 약을 투여한 환자 1명에서 발생한 중등도의 심각한 급성스트레스장애(0.6%; 발생률: 100명 당 0.2 건/년)는 이 약의 용량을 감량한 후 완전히 회복되었다.
심혈관계
이 약을 투여 받은 환자 중 1~3등급의 심방세동(1.1%; 발생률: 100명 당0.5 건/년) 3건이 보고되었다. 이 환자들은 이 약을 계속 받았으며 이상반응에 대한 적절한 약물을 투여 받았다. 2건은 회복되었고 1건은 자료 수집 당시 진행 중이었다.
4) 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 2년 동안 13명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 53.85%(7/13명, 총 29건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 예상하지 못한 약물이상반응은 없었다.
■ 3. 일반적 주의
1) 용량조절
이 약은 개인별 최적 용량에 도달하는데 히드록시우레아에 비해 긴 시간이 걸리는 것으로 나타났다. 진성적혈구증가증 환자를 대상으로 진행한 임상시험에서 치료 시작 후 혈액학적 반응을 나타낸 평균용량이 도달된 시점은 이 약의 경우 약 3.7개월, 히드록시우레아의 경우 약 2.6개월이었다. 따라서, 혈전 및 출혈 예방을 위해 증가한 혈구수를 빠르게 감소해야하는 환자의 경우 다른 치료제(히드록시우레아)가 선호될 수 있다.용량 조절 동안에는 기저질환으로 인한 심혈관계 및 혈전색전증 위험 감소 효과에 도달하지 않을 수 있다. 따라서 특히 용량 조절기 동안에 환자를 주의 깊게 관찰해야 하며, 적혈구용적률, 백혈구 및 혈소판 수를 포함한 전체 혈구수 측정이 최적 용량에 도달한 이후에도 정기적으로 관찰되어야 한다. 혈액의 점도를 정상화하기 위한 사혈법이 구제요법으로 필요할 수 있다.
2) 내분비계
이 약의 치료 전 갑상선 질환은 표준 치료법으로 치료 및 관리되어야 한다. 이 약의 치료 중 갑상선 기능이상의 증상을 나타내는 환자의 경우, 갑상선자극호르몬(TSH)의 수치를 측정해야 한다. TSH 수치가 정상 범위 내에서 조절 가능하다면, 치료를 지속할 수 있다.인터페론알파 제제를 투여받은 환자에서 당뇨가 보고되었다. 약물로 당뇨가 적절히 조절되지 않는 환자는 이 약을 투여 받지 않아야 한다. 이 약의 치료 중 당뇨가 확인되었고 약물로 적절히 조절되지 않는 환자의 경우, 이 약을 중단해야 한다.
3) 중추신경계
임상시험 중 이 약을 투여받은 몇몇 환자에서 중추신경계에 대한 영향, 특히 우울증이 관찰되었다. 자살충동, 자살시도, 공격성, 양극성장애, 조증 및 혼동과 같은 중추신경계에 대한 영향이 인터페론알파 제제에서도 관찰되었다. 따라서, 이 약을 투여 받는 환자에서 정신과 질환의 증상이 나타나는지 주의깊게 관찰되어야 하며, 증상이 나타날 경우 치료를 고려하여야 한다. 정신과 증상이 악화되는 경우, 이 약의 치료를 중단할 것을 권고하며 중증 정신과 질환, 특히 중증 우울장애, 자살충동 또는 자살시도와 같은 질환 또는 그 병력이 있는 환자에게 이 약을 투여해서는 안 된다.
4) 심혈관계
인터페론알파는 심근병증, 심근경색, 심방세동 및 허혈성 관상동맥 질환을 포함한 심장 질환에 영향이 있다. 심혈관계 질환 또는 병력이 있는 환자는 이 약의 치료 중 주의 깊게 관찰되어야 한다. 중증 심혈관계 질환 환자 또는 최근 뇌졸중이나 심근경색을 경험한 환자에게 이 약을 투여해서는 안된다.
5) 호흡기계
인터페론알파를 투여받은 환자 중 특히, 폐동맥고혈압 위험인자(문맥 고혈압, HIV감염, 간경변)가 있는 환자에서 폐침윤, 간질성폐렴, 폐렴 또는 폐동맥고혈압과 같은 호흡기계 이상이 드물게 관찰되었으며 일반적으로 인터페론알파 치료 시작 수개월 후에 보고되었다. 따라서, 호흡기계 증상이 있는 환자는 이 약을 투여하는 동안 주의 깊게 관찰되어야 하며, 필요한 경우 이 약을 중단해야 한다.
6) 시각계
인터페론알파를 투여 받은 환자에서 실명의 원인인 망막병증, 망막출혈, 망막 삼출물, 망막박리, 망막동맥 또는 정맥폐쇄와 같은 중증의 안과계 이상이 드물게 보고되었다. 따라서 당뇨 또는 고혈압과 같은 망막병증 환자는 이 약의 투여 전 안과 검사를 받아야 한다. 시력저하, 시력 손실 또는 다른 안과 증상을 호소하는 환자의 경우 즉시 안과 검사를 받아야 한다. 안과 질환이 새로 발병하거나 악화된 환자는 이 약의 중단을 고려해야 한다.
7) 급성 과민증
인터페론알파 제제 투여 후 심각한 급성 과민증(예: 두드러기, 혈관부종, 기관지수축 또는 아나필락시스)이 드물게 관찰되었다. 이 증상이 나타나는 경우 이 약의 투여는 중단되어야 하며 즉시 적절한 치료를 실시한다. 일시적인 발진으로 이 약을 중단할 필요는 없다.
8) 간 기능
이 약을 투여받은 환자에서 간효소수치가 증가되었다. 간효소수치 증가가 확인되었고 지속적으로 나타날 경우 용량을 감량한다. 용량 감량에도 불구하고 간효소수치가 증가하고 임상적으로 유의미하거나, 간부전이 발생한 경우 치료를 중단한다.인터페론알파 치료는 잠재적으로 간독성(유의미한 간 효소 증가)과 연관이 있다. 인터페론알파 제제 투여 후 C형 간염 바이러스 감염 환자에서 간부전이 보고되었다.이 약을 투여받은 환자에서 ALT(정상 상한치의 3배 이상), AST(정상 상한치의 3배 이상), GGT(정상 상한치의 3배 이상), 및 빌리루빈(정상 상한치의 2배 초과)의 수치 증가가 확인되었다. 대부분 일시적이었으며 이 약의 투여 첫 해에 발생하였다.대상성 간경변(예: Child-Pugh A) 환자에서 사용된 페길화된 인터페론알파 제제는 안전하였다. 비대상성 간경변(예: Child-Pugh B 또는 C) 환자에서 인터페론알파 제제의 사용여부는 평가되지 않았다.
9) 신 기능
신장애 환자는 초회 투여 용량 또는 신장 장애의 정도와 무관하게 모니터링 해야 한다. 치료 중 신장 기능이 저하되는 경우, 이 약을 중단한다.
10) 치아 및 치주질환
인터페론알파 제제를 투여한 후 치아 손실을 야기하는 치아 및 치주질환이 보고되었다. 또한, 장기간 이 약의 투여 시 구강 건조증으로 치아 및 구강 점막에 손상을 줄 수 있다. 따라서 이 약을 투여받는 환자는 치아를 깨끗이 닦아야 하며 정기적인 치과 검진을 받아야 한다.
11) 피부 이상
이 약의 투여는 피부 이상(소양증, 탈모, 발진, 홍반, 건선, 피부건조증, 여드름성피부염, 과다각화증, 다한증)과 관련이 있다. 이러한 피부 이상이 나타나거나 악화된 경우 이 약의 중단을 고려해야 한다.
12) 첨가제
이 약은 벤질알콜을 포함한다. 따라서, 다량의 투여 시, 특히 축적과 독성(대사성 산증)의 위험이 있으므로 간 또는 신장장애가 있는 환자에게 주의하여 투여해야 하며, 필요한 경우에만 이 약을 투여해야 한다.이 약은 mL당 1 mmol (23mg)의 나트륨을 함유하므로 ‘무나트륨’ 제제로 간주된다.
■ 4. 상호작용
사람을 대상으로 이 약의 임상적 약물-약물 상호작용 전문 연구가 수행된 바 없다.In vitro 약물상호작용 연구를 통해 이 약이 인간 간내 사이토크롬 P450에 직접적인 억제나 유도 가능성이 없었으나, CYP2A6에 의한 시간 의존적 억제 가능성은 있을 것으로 예상된다. 따라서, CYP2A6에 의해 대사되는 약물들은 이 약과 병용 투여할 때 주의해야 하며, 해당 약물의 혈중 농도 모니터링을 기반으로 적절하게 이 약의 투여 용량을 조절하여야 한다.
■ 5. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 피임
가임기 여성 및 가임 여성 파트너를 둔 남성 환자는 이 약의 투여중과 이 약의 투여 후 여성 3개월, 남성 5개월 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다.
2) 임부
이 약의 임부에 대한 연구는 수행되지 않았다. 이 약의 생식 발생 독성험이 수행되지 않았다. 다만, 인터페론알파의 독성시험결과 생식독성이 확인되었다. 인터페론알파를 투여받은 영장류에서 유산이 보고되었으므로 임신 중 이 약의 투여는 권장하지 않는다.
3) 수유부
이 약이 모유로 이행되는지는 알려져 있지 않다. 수유아에 대한 위험성을 배제할 수 없으므로 치료의 유익성 및 모유 수유의 유익성을 고려하여 수유중단 또는 치료 중단 여부를 결정해야 한다.
4) 수태능
이 약이 남성 또는 여성의 수태능에 영향을 미치는지는 알려진 바 없다
■ 6. 소아에 대한 투여
소아 및 청소년에 대한 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다.
■ 7. 고령자에 대한 투여
고령 환자에서 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다.
■ 8. 간장애 및 신장애 환자
간장애 및 신장애 환자에서 이 약의 약동학적 연구가 되지 않았다.
(사용상의 주의사항 중 13. 전문가를 위한 정보 항 참고)
■ 9. 운전 및 기계조작능력에 대한 영향
이 약은 운전 및 기계조작 능력에 영향을 줄 수 있다. 이 약의 투여 중 어지럼증, 졸음 또는 환각을 경험한 환자는 운전이나 기계조작을 피한다.
■ 10. 과량투여 시의 처치
임상시험 중 이 약을 우발적으로 과량 투여한 사례가 보고되었다. 권장 초회 용량의 10배를 투여 받았으며 3일 간 심각하지 않은 유사독감 증상을 보였다. 이 약의 투여 중단과 아세트아미노펜을 투여 후 완전히 회복하였다.이 약에 대한 해독제는 없다. 과량 투여 시 환자를 주의 깊게 모니터링하고, 필요할 경우 적절한 치료를 권장한다.
■ 11. 적용상의 주의
1) 이 약의 초회용량은 2주 1회 100 μg이다. 이 후 환자의 상태에 따라 의사가 투여량을 단계적으로 증량할 것이며 치료 중 용량을 조절할 수 있다.
혈액학적 지표가 안정된 환자의 유지 용량이 1 프리필드시린지(250ug 또는 500ug)에 해당하는 경우에 필요시 자가투여할 수 있다.
이 약의 자가 투여는 전문가의 교육을 받은 환자 또는 보호자가 피하투여를 할 수 있다.
2) 의사는 중증의 신장 장애가 있는 경우 초회 용량을 50 μg으로 감량하여 투여한다.
3) 이 약은 피하주사용이므로 자극감, 발적, 멍, 감염 또는 상처가 있는 부위에는 주사하지 않는다.
4) 감염성 질환의 전파를 막기 위해, 주사침을 교체한 경우에도 타인과 이 약을 공유해서는 안 된다.
■ 12. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손에 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 사용기한은 외부 포장 용기 및 라벨에 “EXP”이후로 표시 되어있으며 사용기한이 지난 제품은 사용하지 않는다.
3) 2 ~ 8 ℃에서 냉장 보관하며, 얼려서는 안 된다.
4) 이 약을 냉장고에서 꺼내어 주사 준비 전 (약 30분 전) 실온으로 옮긴다.
5) 차광을 위해 원래의 외부 포장에 보관하도록 한다.
6) 제품이 손상된 경우, 용액이 탁하거나 입자 또는 조각이 있는 경우, 무색 또는 약간 노란색이 아닌 다른 색상을 띄는 경우 사용하지 않는다.
7) 시린지는 재사용 하지 않으며, 사용한 주사기는 주사바늘로 인한 상처를 방지하기 위해, 바늘 보호구를 주사바늘에 씌워서 바로 폐기한다.
