■ 1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
이 약 및 이 약의 구성성분 또는 햄스터 단백질에 과민반응이 있는 환자
■ 2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 과민반응: 알레르기성 과민반응이 나타날 수 있다. 이 약은 미량의 햄스터 단백질을 함유한다. 과민반응 증상이 일어나면 즉시 이 약의 투여를 중단하고 적절한 치료를 해야 한다. 환자들에게 두드러기, 전신성 두드러기, 가슴 압박, 천명, 저혈압 및 아나필락시스를 포함하는 과민반응을 알려야 한다. 이러한 증상이 나타날 경우, 환자는 이 약 사용을 중지하고 의사와 상담하도록 한다. 제 9인자 초기 투여는 알레르기 반응에 대한 적절한 의료 조치가 제공될 수 있는 의학적 관찰 하에 수행되어야 한다.
2) 중화항체(저해제): 제 9인자에 대한 중화항체(저해제)의 형성은 B형 혈우병 환자의 치료에서 이 약의 제 9인자 대체요법 중 보고되었다. 적절한 생물학적 시험을 통해 베데스다 단위(BU)로 정량화 해야 하는 중화항체(저해제)의 형성을 모니터링 해야 한다.
만약 혈장의 제 9인자 활성 농도가 기대한 수준에 못미치거나 적절한 용량으로 출혈이 조절되지 않으면 제 9인자 저해제의 농도를 확인하여야 한다.
제 9인자 저해제와 알레르기 반응 사이의 상관관계를 보여주는 문헌 보고가 있다. 따라서 알레르기 반응을 경험한 환자에 대해서 제 9인자 저해제 존재 여부를 평가해야 한다. 제 9인자 저해제를 가지고 있는 환자는 제 9인자의 지속적인 투여로 아나필락시스의 위험이 증가할 수 있다.
3) 혈전색전증: 이 약을 간 질환 환자, 수술 후 환자, 신생아, 또는 혈전성 현상이나 파종 혈관내 응고(DIC)의 위험이 있는 환자에게 투여할 경우, 혈전성 합병증의 잠재적 위험을 고려하여 혈전성 및 소모성 응고병의 초기 징후에 대한 임상적 감시와 적절한 생물학적 검사를 시작한다. 위 상황에서 이 약의 치료상 유익성을 합병증의 위험성과 신중히 비교한다.
4) 실험실 검사 모니터링: 적절한 제 9인자 농도가 달성되고 유지되고 있는지 확인하기 위해, 1단계 응고 시간 분석법(one-stage clotting assay)을 수행하여 혈장의 제 9인자 활성을 모니터링 한다. 제 9인자의 결과는 사용된 aPTT 시약에 따라 영향을 받을 수 있다. 카올린 기반(kaolin-based)의 aPTT 시약 또는 Actin FS aPTT 시약을 사용한 1단계 응고 시간 분석법으로 측정 시 활성 농도가 낮게 나올 수 있다.
5) 위에서 언급한 모든 신중투여는 어른과 소아에 모두 적용된다.
6) 환자와 의약품 뱃치의 관련성을 유지하기 위해 이 약을 환자에게 투여할 때마다 제품명과 뱃치 번호를 기록하는 것을 권장한다.
7) 면역관용유도요법 : 이 약에 대한 면역관용유도요법에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다
■ 3. 약물이상반응
[안전성 프로파일 요약]
제 9인자 제품 사용 후 과민반응 또는 알레르기 반응 (혈관부종, 투여 부위 작열감 및 자통, 오한, 홍조, 전신성 두드러기, 두통, 두드러기, 저혈압, 기면, 구역, 불안, 빈맥, 가슴 압박, 저림, 구토, 천명 등)이 관찰되었다. 드문 경우지만, 이러한 반응은 아나필락시스로 진행되었으며 제 9인자 저해제의 형성과 밀접한 관련이 있다. 이 약의 임상시험에서 아나필락시스성 반응은 관찰되지 않았다.
B형 혈우병 환자는 제 9인자 중화항체(저해제)를 형성할 수 있다. 이런 저해제가 발생하면, 그 상태는 그 자체가 불충분한 임상 반응으로 나타난다. 저해제는 치료 경험이 있는 환자들을 대상으로 한 임상시험에서 관찰되지 않았다. 치료 경험이 없는 환자들을 대상으로한 임상시험에서 저해제의 형성이 1건 보고되었다. 이 약의 시판 후 조사에서 저해제의 형성이 관찰되었다.
CHO 세포에서 얻은 제 9인자 제품들을 사용 시, 햄스터 단백질에 대한 항체 형성이 매우 드물게 관찰된다. 이러한 항체는 이 약의 임상시험에서 검출되지 않았다.
혈전증 또한 임상시험에서 보고되지 않았다.
[약물이상반응표]
이 약의 이상반응은 MedDRA 기관계 분류 (기관계 분류 및 우선 용어 기준)에 따라 아래 표1에 제시하였다.
[임상시험으로부터 얻은 자료]
114명의 치료 경험이 있는 환자들을 대상으로 한, 완료된 대조군 없는 공개라벨 임상시험에서, 총 16567회의 투여를 받은 114명 중 103 (90.4 %)의 대상자에서 1078건의 이상반응이 보고되었다. 이 중 18건은 이 약과 관련된 것으로 간주되는 것으로서, 11명 (9.6%)의 대상자에서 보고되었다.
치료 경험이 없는 환자들을 대상으로 한 완료된 임상시험에서, 12명의 치료 경험이 없는 환자 중 11명에서 총 137건의 이상반응이 발생하였고 대부분은 경증 또는 중등도였다. 2명의 환자는 이 약과 관련된 것으로 간주되는 5건의 사례가 있었다.
이상반응의 빈도는 이 약의 임상시험과 관련된 사례의 비율에 근거한다. 이는 환자 당 및 투여 당 기준으로 추정되며, 다음과 같이 분류되었다: 매우 흔하게(≥ 1/10); 흔하게(≥ 1/100 ∼ < 1/10), 흔하지 않게(≥ 1/1,000 ∼ < 1/100); 드물게(≥ 1/10,000 ∼ < 1/1,000); 매우 드물게(< 1/10,000); 알려지지 않음(평가 불가능)
표1 . 약물이상반응
MedDRA 기관계 분류
MedDRA 우선 용어
환자 당 빈도
투여 당 빈도
혈액 및 림프계 장애
제IX인자 억제 / 억제제 발달
알려지지 않음
알려지지 않음
각종 신경계 장애
두통
흔하게
드물게
어지러움
흔하게
드물게
각종 면역계 장애
과민성
흔하게
드물게
피부 및 피하 조직 장애
발진
흔하게
드물게
습진
흔하지 않게
매우 드물게
임상 검사
항 IX인자 항체 양성
흔하지 않게
매우 드물게
전신 장애 및 투여 부위 병태
열감
흔하지 않게
매우 드물게
주사 부위 반응
흔하게
드물게
각종 위장관 장애
변비
흔하지 않게
매우 드물게
소아에서 이 약의 이상반응 빈도, 유형, 민감도는 성인과 유사하다.
[의심되는 약물이상반응의 보고]
이 약의 시판 허가 후, 의심되는 약물이상반응의 보고는 중요하다. 이는 의약품의 유익성/위험성 균형의 지속적인 모니터링을 가능하게 한다. 의료인들은 의심되는 약물이상반응을 보고하여야 한다.
■ 4. 일반적 주의
1) 아나필락시스를 포함한 알레르기성 과민반응은 이 약에서 나타날 수 있다. 과민반응이 발생하면 즉시 투여를 중단하고 적절한 치료를 한다. 과민반응의 증상은 두드러기, 전신성 두드러기, 가슴 압박, 천명, 저혈압 및 가려움을 포함하는 아나필락시스를 포함한다.
2) 혈장의 제 9인자 농도가 예상 수준으로 증가하지 않거나, 이 약의 투여 후 출혈이 멈추지 않으면 억제인자의 존재여부를 검사해야 한다 (‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 2) 중화항체(저해제)’ 참고)
3) 환자와 의약품 뱃치의 관련성을 유지하기 위해 이 약을 환자에게 투여할 때마다 제품명과 뱃치 번호를 기록하는 것을 권장한다.
4) 운전 및 기계 조작 능력에 대한 영향은 없다.
■ 5. 상호작용
이 약과 다른 의약품과의 약물 상호작용은 알려진 바 없다.
■ 6. 임부 및 수유부에 대한 투여
이 약을 이용한 동물에 대한 생식 시험은 수행되지 않았다. 여성에서 B형 혈우병은 드물게 나타나므로, 임신 및 수유기간 동안 이 약의 사용 경험은 이용 가능하지 않다. 그러므로 이 약은 명백히 필요한 경우에만 임부 및 수유부에 투여해야 한다.
■ 7. 소아에 대한 투여
18세 미만의 시험대상자 34명을 포함하는 임상시험에서, 치료를 요하는 자발적 출혈은 이 약의 7일 간격 일상적 예방요법에 의해 성공적으로 예방되었다. 18세 미만의 시험대상자의 안전성 프로파일은 성인과 분명한 차이를 보이지 않았다.
성인과 비교했을 때, 소아에게서 이 약에 의한 회복증가분(incremental recovery)은 약간 낮게, 체중 보정 청소율은 높게 나타났다. 소아에서 높은 체중 보정 청소율, 짧은 반감기, 낮은 회복증가분이 나타날 수 있다. 따라서 체중에 따라 더 빈번하고 높은 용량의 투여가 필요할 수 있다.
■ 8. 고령자에 대한 투여
이 약의 임상시험에 고령자(65세 이상)는 시험대상자가 포함되지 않았다.
■ 9. 과량투여 시의 처치
이 약의 과량투여 시 보고된 증상은 없다.
■ 10. 적용상의 주의
- 이 약은 정맥주사용으로만 사용한다.
- 이 용액은 투명 또는 약간 유백색의 노란색 내지 무색이어야 한다. 여과/회수(아래 참조) 후 조제된 제품은 투여 전 미립자 및 변색 여부를 육안으로 검사하여야 한다.
- 혼탁하거나 침전물이 있는 용액은 사용하지 않는다.
- 조제 및 회수는 무균 상태에서 수행하여야 한다.
환자 또는 보호자가 가정에서 자가투여하는 경우에는 투여 방법에 대해 충분한 교육을 받은 후에 자가투여를 실시한다.
주사액 조제
첨부용제를 실온에 둔다. 의약품 및 첨부용제 바이알 뚜껑을 제거하고 알콜솜으로 마개를 닦은 후, 수동식의약품혼합용기구 포장을 열기 전에 건조시킨다.
① 뚜껑을 제거하여 수동식의약품혼합용기구 포장을 연다. 이때, 수동식의약품혼합용기구는 포장에서 꺼내지 않는다.
② 첨부용제 바이알을 평평하고 깨끗한 작업대에 놓고 바이알을 단단히 잡는다. 포장에 들어 있는 수동식의약품혼합용기구의 파란색 어댑터 끝의 스파이크를 첨부용제 바이알 마개 위에 두고 곧게 누른다.
③ 결합된 후 수동식의약품혼합용기구의 포장재 가장자리를 잡고 수직으로 위로 잡아 당겨 수동식의약품혼합용기구 세트에서 블리스터 포장지를 조심스럽게 제거한다. 이때, 수동식의약품혼합용기구가 아닌 블리스터 포장지만 제거해야 한다.
④ 의약품 바이알을 평평하고 단단한 작업대에 둔다. 수동식의약품혼합용기구가 부착된 첨부용제 바이알을 뒤집고 투명한 어댑터 끝의 스파이크를 제품 바이알 마개로 곧게 누른다. 제대로 결합이 되었다면, 첨부용제는 자동으로 제품 바이알로 흐른다.
⑤ 한쪽 손으로 수동식의약품혼합용기구의 의약품 바이알을 잡고 다른 한 손으로 첨부용제 바이알을 잡고 세트를 조심스럽게 반시계 방향으로 돌려 2개의 바이알을 분리한다. 이때, 파란색 수동식의약품혼합용기구 어댑터가 부착된 용제 바이알을 폐기한다.
⑥ 의약품이 완전히 용해될 까지 투명 어댑터가 부착된 제품 바이알을 부드럽게 돌린다.
⑦ 빈 멸균 주사기에 공기를 넣는다. 제품 바이알을 똑바로 세운 상태에서 시계 방향으로 돌려 수동식의약품혼합용기구의 루어락 (Luer Lock)에 연결한다. 제품 바이알에 공기를 주입한다.
회수 및 적용
⑧ 주사기 밀대를 계속 누르면서 거꾸로 뒤집은 다음 주사기 밀대를 천천히 당겨서 용액을 주사기로 옮긴다.
⑨ 용액이 주사기로 옮긴 후 주사기의 외통(barrel)을 단단히 잡고(주사기 밀대를 아래로 향하게 유지) 투명한 수동식의약품혼합용기구어댑터를 반시계 방향으로 돌려서 분리한다.
- 이 약의 구성성분 이외의 다른 약제와 섞거나, 희석하거나, 용해해서는 안 된다.
- 이 약을 투여할 경우, 일부 주입 장치의 내부 표면에 제 9인자가 흡착되어 치료가 실패할 수 있으므로 첨부된 주입 세트를 사용하는 것을 권장한다.
- 혈액이 시린지에서 응고되고, 피브린 응괴 (fibrin clots)가 환자에게 투여될 수 있는 위험이 있으므로 제품으로 채워진 시린지에 혈액이 들어가지 않도록 한다.
- 이 약의 용액은 희석하면 안 된다.
- 조제된 용액은 환자에게 편안한 속도로 천천히 정맥 주사로 별도의 주사/주입 라인을 통해 투여하여야 한다. 환자는 이 약 투여 후 초기반응을 관찰하여야 한다. 이 약 투여와 관련 가능성이 있는 반응이 관찰된 경우, 환자의 임상 상태에 따라 주입 속도를 줄이거나 투여를 중단하여야 한다.
- 사용하지 않은 의약품 또는 폐기물은 적절히 폐기한다.
■ 11. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 조제 후 즉시 사용하거나, 4시간 이내에 사용한다. 조제된 주사액은 실온에서 보관하고 얼리지 않는다.
2) 2 ~ 25 ℃ 에서 보관한다.
3) 얼리지 않는다. 차광을 위하여 제품상자에 넣어 보관한다.