■ 1. 경고
1) 임신가능성이 있는 여성은 이 약 복용 시 적절히 피임해야 하며, 이 약 투여 중단 후 1개월 동안은 적절한 피임법을 유지해야한다(6. 임부 및 수유부에 대한 투여 참조).
2) 이 약에는 소르비톨(E420)이 함유되어 있으므로, 드물게 유전성 과당 불내성이 있는 환자는 이 약을 복용해서는 안 된다.
■ 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민증 및 그 병력이 있는 환자
■ 3. 이상반응
트렌스티레틴 아밀로이드성 다발신경병증(ATTR-PN)은 희귀 질환이다.
전체 임상자료는 이 약을 1일 20mg 투여받은 ATTR-PN 환자 127명의 자료를 반영하고 있으며, 이 환자들에서 평균 노출기간은 538일(15일-994일)이었다. 이상반응은 일반적으로 경증 또는 중등증이었다.
ATTR-PN 환자군에서 확인된 이상반응은 MedDRA 기관계 분류 및 아래의 통상적인 빈도 분류 기준에 따라 나열되었다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 - <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 - <1/100).
이중 눈가림, 위약대조, ATTR-PN 제3상 임상시험(Fx-005)에서 보고된 이상반응은 다음과 같다.

기관계	매우 흔하게
감염	요로감염 질감염
위장관계	설사 상복부 통증

■ 4. 일반적 주의
1) 경증-중등증 간장애 환자: 경증-중등증 간장애 환자를 대상으로 실시한 약동학 시험에서 중등증의 간장애 환자(Child-Pugh 7-9)의 경우 건강한 성인에 비하여 전신노출이 약 40% 감소하고 총 청소율은 증가(간장애 환자 및 건강한 성인 각 0.52 L/hr 및 0.31 L/hr)하였는데, 이는 타파미디스의 비결합율이 간장애 환자에서 더 높았기 때문이다. 간장애 환자의 경우 건강한 성인에 비하여 트랜스티레틴 수치가 낮기 때문에, 표적 단백질인 트렌스티레틴에 대한 이 약의 화학량론이 트렌스티레틴 4합체의 안정화에 충분하므로 이 약의 용량조절이 필요하지 않다.
2) 중증 간장애 환자들에서 이 약에 대한 노출은 알려진 바 없다.
3) 신장애 환자를 대상으로 하는 임상시험은 실시되지 않았다.
4) 이 약은 유출 수송체인 BCRP(유방암 저항성 단백질)을 억제할 가능성이 있으므로, 이 약과 BCRP 기질의 병용투여 시에는 BCRP 기질과 관련된 이상반응 위험성에 대해 주의한다.
5) 운전 및 기계조작에 대한 영향: 이 약이 운전 또는 기계사용 능력에 미치는 영향에 대한 시험은 수행되지 않았다.
■ 5. 상호작용
1) 사이토크롬 P450 효소
(1) 건강한 지원자에게 이 약을 14일간 1일 1회, 1회 20mg을 투여한 후 미다졸람(CYP3A4의 기질) 7.5mg을 투여하였을 때, 이 약의 병용투여로 인하여 미다졸람의 혈중농도에 미치는 영향은 관찰되지 않았다.
(2) 시험관(in vitro)내 시험에서도 이 약이 사이토크롬 P450 효소 CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 및 CYP2D6을 유의하게 억제하지 않았다. 또한, 이 약의 시험관(in vitro) 내 시험결과 CYP1A2는 유도하지 않았으나, CYP2B6의 유도가 나타났다.
2) 약물 수송체
(1) 이 약의 시험관 내 연구는 이 약이 임상관련 농도에서 UGT(UDP glucuronosyl transferase) 기질과 약물상호작용의 가능성이 적다는 것을 보여준다. 이 약은 UGT1A1의 장 활성을 억제할 수 있다.
(2) 이 약은 임상적으로 관련된 농도에서 전신 및 위장관(GI) 내 다제내성 단백질(MDR1, P‑당단백질[Pgp] 으로 알려짐), 유기 양이온수송체2(OCT2), 다약제 및 독소유출 수송체1(MATE1), 및 MATE2K, 유기 음이온수송 폴리펩티드1B1(OATP1B1) 및 OATP1B3 등의 억제 가능성이 낮았다.
(3) 그러나 시험관 내 연구에서 이 약은 유출 수송체인 BCRP (breast cancer resistant protein)를 IC50 = 1.16 μM로 억제하였으므로, 이 수송체의 기질인 약물(예: 메토트렉세이트, 로수바스타틴, 아토르바스타틴, 아픽사반, 리바록사반, 이매티닙)과 약물-약물 상호작용을 일으킬 가능성이 있다. 건강한 참가자를 대상으로 한 임상시험에서, 타파미디스 1일 61 mg을 다회투여후 BCRP의 기질인 로수바스타틴의 노출이 약 2배 증가했다.
이 약과 병용투여시 BCRP 기질 관련 이상반응에 대해 환자를 주의깊게 모니터링해야 한다. BCRP 기질 약물의 용량조절은 허가사항에 근거하여 고려되어야 한다.
(4) 이 약은 흡수 수송체인 OAT1 및 OAT3(유기 음이온 수송체)를 각각 IC50 = 2.9 μM 및 IC50 = 2.36 μM로 억제하였으며 따라서, 임상관련 농도에서 이러한 수송체의 기질인 약물(예; 비스테로이드성소염진통제(NSAIDs), 부메타니드, 푸로세미드, 라미부딘, 메토트렉세이트, 오셀타미비르, 테노포비르, 간시클로비르, 아데포비르, 시도포비르, 지도부딘, 잘시타빈)과 약물-약물 상호작용을 일으킬 가능성이 있다. 그러나 모델에 근거한 추가의 위험성평가 실시 결과 이 약의 임상농도에서 OAT1 및 OAT3 수송체 억제의 가능성은 낮다.
3) 기타 다른 약물들이 이 약에 미치는 영향을 평가하기 위한 상호작용 연구는 수행되지 않았다.
■ 6. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부
(1) 임신한 여성에게 이 약을 투여한 자료는 없으나 동물시험에서 발생독성이 나타났으므로, 이 약을 임부나 적절한 피임법을 사용하지 않는 가임여성에게 투여하는 것은 권장되지 않는다.
(2) 가임여성: 이 약의 긴 반감기를 고려하여, 임신 가능성이 있는 여성은 이 약 투여 기간 및 투여중단 후 1개월 동안 피임을 유지하여야 한다.
2) 수유부 : 동물시험에서 이 약이 유즙으로 분비되었다. 신생아/유아에 대한 위험성을 배제할 수 없으므로, 이 약은 수유 중에는 투여하지 않는다.
3) 수태능 : 이 약이 사람의 수태능에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 비임상시험 결과에서는 이 약이 수태능 감소의 위험성 증가와 관련이 있음을 시사하지는 않았다.
■ 7. 소아에 대한 투여
소아 환자에서 이 약의 사용 경험은 없다.
■ 8. 고령자에 대한 투여
집단 약동학 시험 결과, 만 65세 이상의 환자는 만 65세 미만의 환자에 비하여 항정상태에서의 겉보기 경구 청소율이 평균 15% 낮았다. 그러나, 젊은 피험자들과 비교하면 평균 Cmax 및 AUC 증가가 20% 미만으로 청소율의 차이는 임상적으로 유의미하지 않았다.
■ 9. 임상검사치에의 영향
이 약은 유리 티록신(T4) 또는 갑상선자극호르몬(TSH)의 변화없이 혈청 총 티록신 농도를 감소시킬 수 있다. 이와 같이 관찰된 총 티록신 수치는 TTR티록신-수용체에 대한 이 약의 높은 결합친화성으로 TTR에 티록신 결합 감소 또는 TTR 로부터 치환된 결과일 수 있다. 갑상선 기능장애의 임상적 소견은 관찰되지 않았다.
■ 10. 과량투여시의 처치
과량 투여의 임상 경험은 매우 적다. 건강한 지원자를 대상으로 한 임상시험에서 투여된 이 약의 최고용량은 480 mg 단회투여였다. 이 용량에서 투여 관련 이상반응은 경증 맥립종 1건이 보고되었다.
■ 11. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 보관한다.
■ 12. 기타
1) 비임상시험 중 안전성약리, 수태능 및 초기배 발생, 유전독성, 발암성 시험에서 특별한 위험성은 보고되지 않았다. 2년간의 랫드 발암성 시험에서, 이 약 임상용량 20 mg의 사람 AUC기준 최대 61배 노출에서 신생물 발생증가의 증거는 없었다. 이 약 임상용량 20 mg의 사람 AUC기준 최대 33배 노출에서 26주간 매일투여된 형질전환(Tg)-rasH2 마우스의 경우, 신생물 발생증가의 증거는 없었다. 이 시험에서, 형질전환(Tg)-rasH2 마우스의 경우 이 약 임상용량 20 mg의 14배 이상에 해당하는 용량 수준에서, 신장(신장증) 및 간(중심소엽 비대 및 단세포 괴사)에서 유의미한 비-신생물성 병변이 관찰되었다.
2) 서로 다른 종을 이용한 반복투여 독성 및 발암성 시험에서 독성 표적장기는 간 및/또는 신장으로 나타났다. 간에 대한 영향은 이 약 20 mg용량 사람노출의 약 2.5배 이상에서 나타났으며, 일반적으로 가역적이었다. 신장증은 90 mg/kg/day의 수컷 형질전환(Tg)-rasH2 마우스에서만 더 높은 발생율 및 중증도를 보였으며, 30 mg/kg/day이하에서는 관찰되지 않았다(이 약 임상용량 20 mg의 사람 항정상태 AUC24의 9.6배이하에 해당하는 AUC24).
3) 생식발생독성
(1) 랫드의 모든 투여용량에서 수태능, 생식력 또는 교배 행동에 대한 이 약의 이상반응 증거는 없었다. 시험된 최고용량에서 생식에 대한 영향이 없었으므로, 이 약 생식독성에 대한 부계 및 모계 무해용량(NOEL)은 30 mg/kg/day이상이며 (사람에서 4.8 mg/kg/day 이상용량), 이 약 임상용량 20 mg의 27배 이상이다.
(2) 토끼의 배태자 발생독성 시험에서, 골격 기형 및 변형, 일부 암컷에서 유산의 근소한 증가와 태자 체중 감소가 이 약 임상용량 20 mg의 항정상태 사람 AUC를 기준으로 7.2배 이상의 AUC0-24에서 관찰되었다. 랫드의 배태자 발생독성 시험에서, 임신 제 7-17일 동안 이 약을 경구투여(15, 30, 45 mg/kg/day)한 결과, 30 mg/kg/day이상(이 약 20 mg 임상용량에서 사람 AUC를 기준으로 약 32배 이상)에서 태자 체중감소가 나타났다. 태아 형태에 영향은 없었다.
(3) 랫드의 출생 전후 발생시험에서, 임신한 랫드에게 임신 제 7일부터 수유 제 20일까지, 이 약 5, 15, 30mg/kg/day이 경구투여되었다. 이 약 15 mg/kg/day 및 30 mg/kg/day에서 새끼의 생존 감소 및 체중 감소가 나타났다. 15 mg/kg/day에서 수컷 새끼의 체중 감소는 성적 발달 지연(음경 포피 분리)과 연관되었다. 15 mg/kg/day에서 학습과 기억평가를 위한 수중미로시험(water-maze test)에서 수행장애가 관찰되었다. 이 약을 임신 및 수유 중인 모체에 투여 후, F1 세대 새끼에서 생존력과 성장에 대한 무독성량(NOAEL)은 5mg/kg/day(사람에서의 용량=0.8 mg/kg/day에 해당)으로, 이는 이 약 임상용량 20 mg의 약 4.6 배에 해당하는 용량이다.