■ 1. 다음 환자에는 투여하지 말 것.
1) 이 약 및 이 약의 성분에 과민증이 있는 환자
2) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 부인
■ 2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.
1) 뇌부종 또는 두개내압이 상승된 환자.
2) 저혈압 환자(수축기 혈압 100 mmHg이하)
3) 간ㆍ신기능장애 환자
■ 3. 이상반응
1) 소화기계 : 때때로 발생하는 구역을 포함한 비특정 위장관계 및 복부 증상, 위장장애, 드물게 장폐색증이 나타날 수 있다.
2) 중추신경계 : 때때로 발생하는 두통을 포함하는 비특정 뇌혈관 증상 및 어지러움이 나타날 수 있다.
3) 순환기계 : 때때로 발생하는 저혈압 및 혈관확장을 포함하는 비특정 심혈관계 증상, 혈압강하, 안면홍조, 열감, 서맥, 빈맥, 발한이 나타날 수 있다.
4) 혈액 : 드물게 혈전정맥염(원액을 말초 정맥내에 주사하는 경우)을 포함하는 주사부위 반응, 때때로 혈소판 감소가 나타날 수 있다.
5) 비뇨기계 : 혈청요소, 크레아티닌, 주기외수축의 증가를 동반한 신기능이 악화가 나타날 수 있다.
6) 기타 : ALP, r-GTP, 트랜스아미나제와 같은 간 효소치의 일시적인 상승이 발생할 수 있다. 이 약에는 알코올 및 폴리에칠렌글리콜 400이 함유되어 있으므로 투여시 이로 인한 부작용을 감안해야 한다.(해당제제에 한함)
7) 면역기계: 때때로 경증～중등도의 과민반응을 유발하는 급성 과민반응, 피부와 관련된 임상적 증상(때때로 발진)
■ 4. 일반적 주의
1) 어지러움이 나타날 수 있으므로 자동차운전 등 위험이 수반되는 기계조작에 주의한다.
2) 이 약의 투여와 두개내 압력 증가는 관련이 없는 것으로 알려져 있으나, 두개내 압력이 증가된 경우 또는 뇌조직의 수분함량이 상승(전신성 뇌부종)되었을 때에는 면밀한 관찰을 실시할 것을 권장한다.
3) 이 약은 23.7 vol%의 에탄올(알코올)을 함유하고 있다(예를 들면 이 약 1일 투여량 250 mL는 알코올로서 1일 약 50 g). 이는 알코올 중독자 또는 알코올 대사 장애 환자에 대해 유해할 수 있으며 임부 또는 수유부, 소아 및 간질환 또는 간질이 있는 환자와 같은 고위험군에 투여할 때는 주의하여야 한다. 이 약에 함유되어 있는 알코올량으로 인해 다른 약물의 효과를 변화시킬 수 있다.
■ 5. 상호작용
1) 이 약에 영향을 주는 약물
(1) 항우울제 플루옥세틴과 이 약을 일정하게 병용투여하면 이 약의 주성분 니모디핀의 혈장 농도가 50%이상 상승하며 플루옥세틴의 농도는 현저히 감소한다(단, 그 활성대사체인 노르플루옥세틴은 영향을 받지 않는다).
(2) 항우울제 노르트리프틸린과 이 약을 일정하게 병용투여시 이 약의 노출이 약간 감소했으나 노르트리프틸린의 혈장 농도에는 영향이 없었다.
(3) H2 길항제인 시메티딘 또는 항경련제인 발프로인산과 이 약을 병용투여시 이 약의 혈중농도가 증가될 수 있으므로 신중히 투여한다.
2) 이 약이 다른 약물에 미치는 영향:
(1) 혈압 저하 약물: 다른 혈압강하제와 병용할 경우 작용을 증강시킬 수 있으므로 주의한다. 다른 칼슘길항제(니페디핀, 딜티아젬, 베라파밀 등), 이뇨제, 베타차단제, ACE 억제제, A1 길항제, 알파 차단제, PDE5 억제제, 알파-메칠도파와 병용투여는 피한다. 부득이하게 병용하는 경우에는 혈압을 관찰하면서 신중히 투여한다.
(2) β- 차단제와 동시에 이 약을 정맥투여할 경우 혈압강하작용을 증강시킬 수 있으며 수축작용을 더욱 억제시킴으로 비대상성 심부전까지 초래할 수도 있다.
(3) 신독성이 있는 약물 (아미노글리코사이드계 약물, 세팔로스포린계 약물, 프로세미드 등)과 이 약을 병용투여할 경우 그리고 이미 신기능이 저하된 환자에 이 약을 투여할 경우 신기능을 악화시킬 수 있다. 따라서 이러한 경우 신기능을 주의 깊게 관찰해야 하고 만약 신기능 저하의 징후가 발견되면 투여 중지를 고려해야 한다.
(4) 원숭이를 이용한 시험에서 항HIV약물 지도부딘주와 니모디핀주를 정맥으로 병용투여했을 때 지도부딘의 AUC는 유의하게 높은 반면에 분포용적과 청소율은 유의하게 감소하였다.
3) 기타 다른 약물 상호작용: 용해제로 사용되는 알코올(23.7% vol-%)에 의해 알코올과 배합금기인 약물과의 상호작용이 일어날 수 있으므로 알코올 주의한다.
4) 상호작용이 없는 약물 :
(1) 신경이완제 할로페리돌을 장기투여하는 환자에게 이 약을 일정하게 병용 투여했을 경우 상호작용의 가능성을 보이지 않았다.
(2) 이 약의 경구제제와 디아제팜, 디곡신, 글리벤클라미드, 인도메타신, 라니티딘, 와파린은 상호작용이 없는 것으로 밝혀졌다.
■ 6. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부에서 이 약에 대해 실시된 적절한 임상시험은 없다.
2) 이 약 및 이 약의 대사산물은 모체 혈장 농도와 일치하는 정도의 농도로 모유에서 발견된다. 따라서 수유부의 경우 이 약을 복용하는 중에는 수유를 중단하도록 권고한다.
■ 7. 과량투여시의 처치
이 약의 급성 과량투여로 예상되는 증상은 현저한 혈압강하, 빈맥 또는 서맥과 (경구투여후) 위장관불쾌감과 구역이다.
이 약의 급성과량투여시 즉시 투여를 중단하여야 한다. 응급처치는 증상에 따라 행해야 한다. 약물을 경구로 섭취하였다면 응급처치방법으로 약용탄을 투여하여 위세척을 하는 것을 고려해야 한다. 혈압이 현저하게 떨어졌다면 도파민 또는 노르아드레날린을 정맥투여할 수 있다. 특정 해독제가 알려져 있지 않으므로 다른 이상반응의 치료는 가장 현저한 증상에 따라 하여야 한다.
■ 8. 적용상의 주의사항
1) 5%포도당, 0.9%NaCl, 유산화링거액, 마그네슘을 함유하는 유산화링거액, 덱스트란40액 또는 6% poly(O-2-hydroxyethyl) 전분을 약 1:4(이 약 : 병용투여액)의 비율로 쓰리웨이 콕마개(three-way stopcock)를 이용하여 함께 투여가 가능하다. 만니톨, 사람알부민 5% 또는 혈액과도 병용투여가 가능하다.
2) 이 약은 다른 주사용플라스틱용기나 병에 혼합해서는 안되며 다른 약물과 혼합해서도 안된다.
■ 9. 저장상의 주의사항
이 약의 활성성분은 빛에 민감하므로 직사광선을 피하여 저장하고 투여한다. 정맥주사시 빛을 차단할 수 있게 펌프 및 튜브를 불투명한 랩으로 감싸주거나 갈색의 주사기와 튜브를 사용하는 것이 좋다.
빛에 노출된 후 이 약은 10시간까지 안정하다.(해당제제에 한함)
■ 10. 기타
1) 약물역학적특성:
(1) 이 약은 우선적으로 뇌의 항혈관수축 및 항 허혈 활성을 갖는다. 여러 가지 혈관작용물질(예, 세로토닌, 프로스타글란딘, 히스타민) 및 혈액 및 혈액 분해물에 의해 in vitro에서 자극된 혈관수축은 이 약에 의해 예방되거나 또는 제거된다. 이 약은 또한 신경약리학적 그리고 정신약리학적 특징을 가지고 있다.
(2) 급성 뇌혈류 장애 환자에 대한 연구결과 이 약은 뇌혈관을 확장시키고 뇌혈류를 원활하게 하는 것으로 나타났다. 관류는 건강한 부위에 비해 이전에 손상되었거나 또는 관류가 저하된 부위에서 일반적으로 더 증가했다.
(3) 이 약을 투여하면 지주막하 출혈 환자에서 허혈성 신경학적 손상 및 사망률이 유의하게 감소했다.
2) 약물동태학적특성:
(1) 경구 복용 시 이 약의 주성분 니모디핀은 실질적으로 완전히 흡수된다. 최고 혈중 농도 및 곡선하 면적은 시험한 최고 용량(90 mg)까지 용량 증가에 따라 비례적으로 증가했다. 정맥 투여 시 분포 용적(Vss, 2-compartment model)은 0.9 - 1.6 L/kg였다. 총 (전신적) 청소율은 0.6 -1.9 L/h/kg였다.
(2) 이 약은 혈장 단백에 97-99% 정도 결합한다.
(3) 이 약은 시토크롬 P450 3A4 시스템을 통해 대사적으로 제거된다.
(4) 생체이용률: 광범위한 초회 통과 대사(약 85 - 95%)로 절대적 생체 이용률는 5 - 15%이다.
3) 전임상 결과
(1) 동물에서의 단회 및 반복투여독성 시험, 유전독성, 발암성 및 암수 수정능 시험을 통한 전임상시험결과 사람에 대해 특별한 위해성이 없는 것으로 확인되었다.
(2) 임신한 랫드에 30 mg/kg/day 및 그 이상의 용량으로 투여했을 때 태아의 성장이 저해되어 태아 체중감소를 초래했고 100 mg/kg/day 용량에서는 배아치사가 발생했다. 기형발생 징후는 관찰되지 않았다.
(3) 토끼에서 10 mg/kg/day용량까지 투여했을 때 배아독성 및 기형은 발생하지 않았다.
(4) 랫드에서 실시한 1개의 출생전후 연구에서 10 mg/kg/day 용량 및 그 이상의 용량에서 사망 및 발달지연이 관찰되었다. 이러한 관찰결과는 후속시험에서 확인되지 않았다.