■ 1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민증이 있는 환자
■ 2. 이상반응
아래에 기술된 안전성 분석대상은 임상시험(BLC3001 3상, BLC2001, BLC 2002 2상, EDI1001 1상)에서 이 약의 권장량(1일 8 혹은 9mg)을 단독으로 투여받은 479명의 FGFR 변이가 확인된 진행성 요로상피암 환자로, 치료기간의 중앙값은 4.8개월(범위; 0.1~43개월)이다. 실험실적 검사 결과 이상을 포함하여 가장 흔한 이상반응(20% 초과)은 인산염 증가, 손발톱 장애, 구내염, 설사, 크레아티닌 증가, 알칼리 인산 분해 효소 증가, 알라닌 아미노 전이 효소 증가, 헤모글로빈 감소, 나트륨 감소, 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가, 피로, 입 건조, 건성 피부, 인산염 감소, 식욕 감소, 미각 이상, 변비, 칼슘 증가, 눈 건조, 손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군, 칼륨 증가, 탈모, 중심장액성 망막 병증이 있다.
BLC 3001
아래에 기술된 안전성 정보는 이전에 PD-1 또는 PD-L1 억제제 치료를 받은 경험이 있으며 FGFR3 변이가 있는 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 성인 환자를 대상으로 한 임상시험 BLC 3001의 코호트1의 결과를 근거로 한다. 환자는 이 약(8mg 또는 9mg 1일 1회 경구, n=135)을 투약받거나 화학 요법(도세탁셀 75 mg/m2 혹은 빈플루닌(vinflunine) 320 mg/m2 3주에 1회, n=112)을 진행하였다. 이 약을 투여받은 환자의 치료기간의 중앙값은 4.8개월(범위; 0.2~38개월)이다.
중대한 이상반응은 이 약을 투여받은 환자 중 41%에서 발생하였으며 2% 초과의 환자에게서 발생한 중대한 이상반응은 요로 감염(4.4%), 혈뇨(3.7%), 저나트륨 혈증(2.2%), 급성 신 손상(2.2%)이다. 치명적인 이상반응은 이 약을 투여받은 4.4%에서 발생하였으며, 급사(1.5%), 폐렴(1.5%), 신부전(0.7%), 심폐정지(0.7%)가 있다.
이상반응으로 인한 영구적인 투여 중단은 이 약을 투여받은 환자 중 14%에서 발생하였으며, 영구적인 투여 중단이 필요하며 2% 초과의 환자에게서 나타난 이상반응은 손발톱 장애(3%), 눈 장애(2.2%)가 있다.
이상반응으로 인한 투여 중단은 이 약을 투여받은 환자 중 72%에서 발생하였다. 투여 중단이 필요하며 4% 초과의 환자에게서 나타난 이상반응은 손발톱 장애(22%), 구내염(19%), 눈장애(16%), 손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군(15%), 설사(10%), 고인산 혈증(7%), 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가(6%), 알라닌 아미노 전이 효소 증가(5%)가 있다.
용량 감소는 이 약을 투여받은 환자 중 69%에서 발생하였다. 용량 감소가 필요한 4% 초과의 환자에게서 나타난 이상반응은 손발톱 장애(27%), 구내염(19%), 눈 장애(17%), 손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군(12%), 설사(7%), 입 건조(4.4%), 고인산 혈증(4.4%)이 있다.
이 약 1일 1회 8mg 혹은 9mg으로 투여받은 환자와 화학 요법 투여 환자 중 15 % 이상에서 나타난 이상반응은 표 6.에 제시되어 있다.
표 6. 이 약 또는 화학요법을 투여받은 환자의 15% 이상에서 보고된 이상반응
이상 반응
이 약(N=135)
화학 요법(N=112)
모든 등급 (%)
3~4등급 (%)
모든 등급 (%)
3~4등급 (%)
피부 및 피하 조직 장애
손발톱 장애a
70
12
5
0
손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군
30
10
0.9
0
건성 피부a
27
1.5
6
0
탈모
25
0.7
24
0
각종 위장관 장애
설사a
63
3
17
2.7
구내염a
56
10
18
1.8
입 건조
39
0
3.6
0
변비
27
0
28
1.8
신경계 장애
미각 이상a
30
0.7
7
0
전신 장애
피로a
29
1.5
42
7
대사 및 영양 장애
식욕 감소
27
3
21
2.7
각종 눈 장애
눈 건조a
25
0.7
3.6
0
중심장액성 망막 병증a
18
2.2
0
0
임상 검사
체중 감소
22
2
2.7
0
a 다중 용어 포함
이 약과 임상적으로 연관성이 있으며 15% 미만의 환자에게서 나타난 이상반응은 오심(15%), 발열(15%), 비출혈(13%), 구토(10%), 관절통(10%)이 있다.
이 약 1일 1회 8mg 혹은 9mg으로 투여받은 환자와 화학 요법 치료 환자 중 15 % 이상에서 나타난 실험실적 검사결과 이상은 표 7. 에 제시되어 있다.
표 7. 이 약 또는 화학요법을 투여받은 환자 중 15% 이상에서 보고된 실험실적 검사결과 이상
실험실적 결과 이상
이 약 (N=1351)
화학 요법 (N=1122)
모든 등급3 (%)
3~4등급 3 (%)
모든 등급3 (%)
3~4등급 3 (%)
임상화학
인산염 증가
76
5
0
0
알칼리 인산 분해 효소 증가
54
4.7
29
1
알라닌 아미노 전이 효소 증가
46
3.8
15
1
아스파르트산 아미노 전이 효소 증가
44
3.1
13
0
나트륨 감소
44
16
25
6
크레아티닌 증가
43
1.5
17
0
인산염 감소
34
8
25
3.6
칼슘 증가
27
8
9
0
칼륨 증가
24
0
21
0
혈액학
헤모글로빈 감소
50
12
57
12
혈소판 수 감소
17
1.5
18
1
중성구 수 감소
16
0.8
40
26
1. 비율을 계산하는 데 사용된 분모는 기준값과 치료 후 값이 하나 이상 있는 환자 수에 따라 52~131로 다양하다 2. 비율을 계산하는 데 사용된 분모는 기준값과 치료 후 값이 하나 이상 있는 환자 수에 따라 11~102로 다양하다 3. 국립암연구소 이상반응 표준 용어 기준(NCI CTCAE)을 사용하여 등급화
BLC2001
아래에 기술된 안전성 정보는 중앙 실험실의 임상시험 분석을 통해 FGFR 유전자 변이가 확인된 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 성인 환자로서, 최소 한 가지 이상 화학요법제 치료 중 또는 이후에 질병이 진행되었거나, 수술 전 보조요법(neoadjuvant) 또는 수술 후 보조요법(adjuvant) 치료 12개월 이내에 질병이 진행된 환자 87명을 대상으로 한 BLC2001 2상 임상시험 결과를 근거로 한다. 환자들은 1일 1회 8mg을 경구로 투여받았으며, 1 주기의 14일째 혈중 인산염 수치가 5.5mg/dL 미만인 환자에서 1일 1회 9mg으로 용량을 증량하였다. 치료기간의 중앙값은 5.3개월(범위: 0~17개월)이다.
중대한 이상반응은 이 약을 투여받은 환자 중 41%에서 발생하였으며 가장 빈번하게(3% 초과) 발생한 중대한 이상반응은 중심장액성 망막 병증(4.6%), 요로 감염(3.4%), 전신 건강 상태 악화(3.4%)가 있다.
치명적인 이상반응은 이 약을 투여받은 환자 중 8%에서 발생하였으며, 급성 심근 경색(1.1%)이 포함되어 있다.
이상반응으로 인한 영구적인 투여 중단은 이 약을 투여받은 환자의 21%에서 발생하였으며, 가장 빈번하게(2% 이상) 발생한 영구적인 투여 중단이 필요한 중대한 이상반응은 중심장액성 망막 병증(4.6%), 전신 건강 상태 악화(3.4%), 손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군 (2.3%), 급성 신손상(2.3%), 피로(2.3%)이었다.
투여 중단은 이 약을 투여받은 환자의 68%에서 발생하였으며, 가장 빈번하게(5% 이상) 발생한 투여 중단이 필요한 이상반응은 고인산혈증(24%), 구내염(17%), 손발톱 장애(16%), 중심장액성 망막 병증(9%), 손바닥-발바닥 홍반성 감각이상 증후군(8%), 피로(8%)이었다.
용량 감소는 이 약을 투여받은 환자의 53%에서 발생하였으며, 가장 빈번하게(5% 이상) 발생한 감량을 필요로 한 이상반응은 손발톱 장애(21%), 구내염(15%), 중심장액성 망막 병증(14%), 고인산 혈증(7%), 손바닥-발바닥 홍반성 감각이상 증후군(7%), 피로(6%), 둔화된 시야(6%)이었다.
임상시험(BLC2001 2상)에서 1일 1회 8mg 또는 9mg으로 치료받은 환자의 15 % 이상에서 보고된 이상반응은 표 8. 에 제시되어 있다.
표 8. 이 약으로 치료받은 환자의 15% 이상에서 보고된 이상반응
이상반응
이 약 8 mg/day (N=87)
모든 등급 (%)
3~4 등급 (%)
각종 위장관 장애
구내염a
62
11
설사a
48
4.6
입 건조
45
0
변비
28
1.1
오심
21
1.1
피부 및 피하 조직 장애
손발톱 장애a
62
14
건성 피부a
37
0
탈모
26
0
손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군
26
6
전신 장애 및 투여부위 병태
피로a, b
54
8
체중 감소
16
0
대사 및 영양 장애
식욕 감소
38
0.0
신경계 장애
미각 이상a
38
1.1
각종 눈 장애
눈 건조a
29
1.1
중심장액성 망막 병증 a
28
4.6
둔화된 시야
17
0
감염 및 기생충 감염
요로 감염
17
6
a 다중 용어 포함 b 치명적인 이상반응 포함 (n=2)
이 약과 임상적으로 연관성이 있으며 15% 미만의 환자에게서 나타난 이상반응은 발열(14%), 사지통증(13%), 구토(13%), 말초 부종(10%)이 있다.
이 약 1일 1회 8mg 혹은 9mg으로 투여받은 환자와 화학 요법 치료 환자 중 15 % 이상에서 나타난 실험실적 검사결과 이상은 표 9. 에 제시되어 있다.
표 9. 이 약으로 치료받은 환자의 15% 이상에서 보고된 특정 실험실적 검사결과 이상
실험실적 결과 이상
이 약 8 mg/day (N=871)
모든 등급(%)
3~4등급(%)
임상화학
인산염 증가
76
1.2
크레아티닌 증가
52
4.7
알라닌 아미노 전이 효소 증가
41
1.2
알칼리 인산 분해 효소 증가
41
1.2
나트륨 감소
40
16
마그네슘 감소
31
1.2
아스파르트산 아미노 전이 효소 증가
30
0
인산염 감소
24
9
칼슘 증가
22
3.5
혈액학
헤모글로빈 감소
35
3.5
혈소판 감소
19
1.2
백혈구감소
17
0
1 비율을 계산하는 데 사용된 분모는 기준값과 치료 후 값이 하나 이상 있는 환자 수에 따라 83~86으로 다양하다.
■ 3. 일반적 주의
1) FGFR 변이가 있는 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 성인 환자의 치료 시, 환자 선택을 위해 FGFR 유전자 변이의 진단이 필요하다. 임상시험(BLC2001)에서는 FGFR 유전자 변이를 진단하기 위해 중앙 실험실에서 중합효소 연쇄반응 시험법을 사용하였다. 후향적 분석을 통해 동 의약품의 사용에 적합하게 허가된 동반진단의료기기로는 퀴아젠코리아(유)의 'therascreen FGFR RGQ RT-PCR Kit'가 있다.
2) 눈 장애
이 약 투여 시 시야 결손을 초래할 수 있는 중심장액성 망막병증 (CSR) (망막 색소상피 박리(RPED)를 포함한 질병군)을 포함한 눈 장애가 발생할 수 있다.
이 약으로 치료받은 환자 중 103명에게서 중심장액성 망막병증(CSR)이 보고되었으며, 발병 시간의 중앙값은 투여 시작 후 45일(범위: 5~554일)이다. 중증도 3,4등급의 중심장액성 망막병증의 경우 환자의 2.3%에서 보고되었다. 데이터 컷오프 시점에서 103명 중 65명의 환자들은 회복되었고, 103명 중 38명의 환자들은 회복되지 않았다. 중심장액성 망막병증으로 인해 41명은 투여를 일시 중지했으며, 58명은 용량을 감소했다. 14명의 환자가 투여를 중단하였으며 사유는 다음과 같다: 망막색소상피 박리(8명), 맥락 망막 병증(3명), 황반 병증(2명), 망막 박리(1명) 및 망막하액(1명)
눈 건조 증상의 경우 이 약으로 치료받은 환자 중 80명에게서 나타났으며 중증도 3,4등급은 2명이었다. 모든 환자들은 필요에 따라 안구 점활제를 사용하여 눈 건조 증상을 예방해야한다.
치료 첫 4개월 동안 매달, 그 후 3개월 마다 안과학적 검사를 실시해야 하며, 시각증상이 있을 경우 언제든 안과학적 검사를 실시한다. 안과 검사에는 시력, 세극-등 검사, 안저 검안경 검사, 광 간섭 단층 촬영 등이 포함되어야 한다.
중심장액성 망막병증이 발생하는 경우 이 약의 투여를 보류하고, 4주이내 회복되지 않거나 중증도 4등급일 경우 영구적으로 중단한다. 눈 관련 이상반응의 경우 ‘용법·용량’의 표 3. 의 관리 지침을 따른다.
3) 고인산혈증
이 약 투여는 고인산혈증을 유발할 수 있다. 장기간의 고인산혈증은 연조직 무기질화, 피부 석회화, 비요독성 칼시필락시스, 저칼슘 혈증, 빈혈, 이차 부갑상선 항진증, 근육 경련, 발작 활성, QT 간격 연장 및 부정맥으로 이어질 수 있다. 이 약을 투여받은 초기에 고인산혈증이 보고되었으며, 대부분은 투여 시작 후 3-4개월 내에 발생하였고, 3등급의 고인산혈증은 한 달 이내로 발생하였다.
치료 전반에 걸쳐 고인산혈증을 모니터링해야 한다. 혈청 인산염 농도가 5.50 mg/dL 이상인 환자는 1일 600 ∼ 800mg의 인산염을 섭취하도록 식이를 제한해야 하고, 혈청 인산염 농도를 증가시킬 수 있는 약물의 병용을 피해야 한다. 얼다피티닙을 복용하는 환자에게 비타민D 보충은 혈청 인산염 및 칼슘 농도를 증가시킬 수 있으므로 권장되지 않는다. 혈청 인산염 농도가 7.0mg/dL 이상인 경우에는 7.0mg/dL 미만으로 돌아올 때까지 칼슘이 포함되어 있지 않은 인산염 결합제(예, 세벨라머탄산염) 추가를 고려할 수 있다. 표 2를 참조하여 고인산혈증의 지속기간과 중증도에 따라 이 약을 일시 중단하거나, 감량하거나, 영구 중단한다. (용법·용량 참조)
4) 생식발생 독성
동물 생식 연구 결과에 따르면 얼다피티닙은 임신 여성에게 투여 시 태아에게 유해할 수 있다. 랫드를 대상으로 한 배태자 독성 연구에서, 얼다피티닙은 연구된 모든 용량에서 인간 노출보다 적은 노출에서 배아독성 및 기형 유발을 나타냈다. 임신 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험에 대해 조언하여야 한다. 가임 여성 환자에게 치료 전과 치료 중 그리고 마지막 투약 후 1개월 동안 매우 효과적인 피임법을 사용하도록 조언하여야 한다. 이 약이 남성 또는 여성의 생식 능력에 미칠 수 있는 잠재적 영향을 확인할 수 있는 데이터는 없다.
5) CYP2C9 대사 저하자
CYP2C9*3/*3 유전자형이 있는 환자에서 얼다피티닙 혈중 농도가 더 높을 것으로 예측되었다. CYP2C9*3/*3 유전자형이 있다고 알려졌거나 의심되는 환자의 경우 이상반응 증가 여부를 관찰하여야 한다.
■ 4. 상호작용
이 약에 대한 다른 약물의 영향
1) 중등도 CYP2C9 또는 강력한 CYP3A4 억제제
중등도 CYP2C9 또는 강력한 CYP3A4 억제제와의 병용투여는 얼다피티닙 노출을 증가시키고 약물 관련 독성을 증가시킬 수 있다. 효소 억제 가능성이 없거나 최소인 대체 약제를 고려해야 한다. 이 약을 중등도 CYP2C9 또는 강력한 CYP3A4 억제제와 병용투여 하는 경우, 내약성을 기준으로 이 약의 용량을 줄인다. 중등도 CYP2C9 또는 강력한 CYP3A4 억제제를 중단하는 경우, 이 약의 용량을 내약성에 따라 조절할 수 있다.
2) 강력한 또는 중등도의 CYP3A4 유도제
강력한 CYP3A4 및 약한 CYP2C9 유도제인 카바마제핀과 병용투여 시 얼다피티닙 노출을 감소시킨다. 강력한 CYP3A4 유도제와 이 약의 병용을 피해야 한다. 만약 이 약을 시작할 때 중등도의 CYP3A4 유도제를 반드시 병용해야 한다면, 이 약을 1일 9mg으로 투여한다. 이후 중등도의 CYP3A4 유도제를 중단할 경우, 약물 관련 독성이 없었다면 동일 용량으로 이 약을 계속 투여한다.
이 약이 다른 의약품에 미치는 영향
1) P-당단백질 (P-glycoprotein) 기질
이 약과 P-당단백질 기질을 병용투여 시 전신 노출이 증가할 수 있다. 디곡신과 같은 치료영역이 좁은 P-당단백질 기질 경구제는 상호작용 가능성을 최소화하기 위해 얼다피티닙 투여 최소 6시간 전 또는 후에 복용해야 한다.
2) CYP3A4 기질 / OCT2 기질
이 약과 CYP3A4 기질 또는 OCT2 기질의 병용투여는 기질 약물의 혈중 농도를 변화시킬 수 있으므로 이 약과 치료영역이 좁은 민감한 CYP3A4 기질 또는 OCT2 기질의 병용투여는 피해야 한다.
다만 미다졸람(CYP3A4 기질)과 메트포르민(OCT2 기질)을 이 약과 병용투여한 연구에서 각 기질 약물의 노출에 임상적으로 유의한 영향은 관찰되지 않았다.
■ 5. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부
동물 생식 연구결과에 따르면 얼다피티닙은 임신 여성에게 투여 시 태아에게 유해할 수 있다. 랫드를 대상으로 한 배태자 독성 연구에서, 얼다피티닙은 연구된 모든 용량에서 인간 노출보다 적은 노출에서 배아독성 및 기형 유발을 나타냈다 (용법용량 참조). 태아독성은 손/발 결손 및 대동맥과 같은 일부 주요 혈관의 기형을 특징으로 한다. 임신 중에 이 약을 사용하거나 이 약을 복용하는 동안 환자가 임신한 경우, 환자에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알리고 환자의 임상 및 치료 옵션에 대해 상담한다. 이 약으로 치료하는 동안 및 그 후 1개월 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우 의료 전문가에게 연락하도록 환자에게 조언하여야 한다.
2) 수유부
모유 중 얼다피티닙의 존재 여부 또는 모유 수유 중인 영아 또는 모유 생산에 미치는 이 약의 영향에 대한 자료는 없다. 모유 수유 중인 영아에게 이 약의 중대한 이상 반응이 발생할 가능성이 있으므로, 이 약으로 치료하는 동안 및 이 약의 마지막 투여 후 1개월 동안 모유 수유하지 않도록 조언하여야 한다.
3) 임신 테스트
가임 여성의 경우 이 약의 투여를 시작하기 전에 매우 민감한 검사를 통한 임신 테스트를 권장한다.
4) 피임
이 약은 임신 여성에게 투여 시 태아에게 유해할 수 있다. 여성 환자에게 치료 전과 치료 중 그리고 이 약의 마지막 투여 후 1개월 동안 매우 효과적인 피임법을 사용하도록 조언하여야 한다. 남성 환자도 효과적인 피임법(예, 콘돔)을 사용하여야 하며 치료 중 및 이 약의 마지막 투여 후 1개월 동안 정액을 기증하거나 보관해서는 안 된다.
■ 6. 소아에 대한 투여
소아에 대한 얼다피티닙의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.
랫드와 개를 대상으로 수행한 4주 및 13주 반복투여독성시험에서, 사람에서 최대 권장 용량 투여 시 체내노출(AUC)보다 적은 노출에서 뼈와 치아에 독성이 관찰되었다. 두 종 모두 여러 뼈에서 연골형성이상/화생이 보고되었고, 치아 이상으로는 쥐와 개에서 치아 이상/불량, 쥐에서 변색 및 치아 모세포 변성이 있었다.
■ 7. 고령자에 대한 투여
고령자와 젊은 성인 환자 사이에 안전성과 유효성의 전반적인 차이는 관찰되지 않았다. 고령자에서 별도의 용량 조절은 필요하지 않다.
■ 8. 과량투여시의 처치
이 약의 과량 투여에 대한 정보는 없다.
과량투여 시, 이 약의 투여를 중단하고 임상독성이 감소하거나 회복될 때까지 일반적인 보조적 치료를 실시하여야 한다.
■ 9. 운전 및 기계 사용 능력에 대한 영향
FGFR 억제제 및 이 약으로 치료 시 중심장액성 망막 병증 또는 각막염과 같은 눈 장애가 관찰되었다. 시야에 영향을 미치는 치료 관련 증상을 환자가 경험한 경우, 증상이 사라질 때까지 운전을 하거나 기계를 사용하지 않을 것을 권장한다.
■ 10. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 보관한다.