■ 1. 경고
1) 아나필락시스를 포함한 과민반응
아나필락시스 등의 과민반응이 이 약 투여환자에게 보고된 바 있다. (3. 약물이상반응 2)항 참조)
이 약을 투여하는 동안 특히 심장비대증 환자 및 호흡 기능이 현저히 저하된 환자를 위한 심폐소생술 장비 등의 적절한 의학적 지원 조치를 즉시 이용할 수 있어야 한다.
중증 과민반응이나 아나필락시스가 발생하는 경우, 즉시 이 약 투여를 중지하고 적절한 의학적 처치를 시작해야 한다. 아나필락시스 또는 중증 과민반응 후 이 약의 재투여는 위험 및 이익을 고려해야 한다. 일부 환자에서 권장 용량보다 낮은 용량을 더 느린 주입 속도로 재투여한 바 있다. 중증 과민 반응이 발생한 환자에서는 이 약에 대한 탈감작 절차를 고려할 수 있다. 재투여하기로 결정한 경우, 적절한 소생 조치가 가능한 상태에서 극도의 주의를 기울여야 한다. 환자가 주입에 대한 내약성을 보이면 허가된 용량까지 증량할 수 있다. 경증 또는 중등증 과민 반응이 발생하는 경우, 주입 속도를 늦추거나 주입을 일시적으로 중지할 수 있다.
2) 주입관련반응
임상시험에서 주입관련반응은 이 약 주입 도중 및/또는 주입 후 수 시간 이내에 어느 때든 발생한 것으로 보고되었으며 주입 속도가 빠를수록 발생 가능성이 더 높았다. (3. 약물이상반응 3)항 참조)
이 약 주입 시점에 급성 기저 질환이 있는 환자는 주입관련반응에 대한 위험이 더 높을 수 있다. 진행성 폼페병 환자는 심장 및 호흡 기능 손상이 발생할 수 있으며, 이 경우, 주입관련반응의 중증 합병증이 발생할 위험이 더 높아질 수 있다. 항히스타민제, 해열제 및/또는 코르티코스테로이드를 주입관련반응을 예방하거나 줄이기 위해 쓸 수 있다. 그러나, 주입관련반응은 전처치 후에도 여전히 나타날 수 있다.
중증 주입관련반응이 발생하는 경우, 즉시 이 약 투여를 중지하고 적절한 의학적 처치를 시작해야 한다. 중증 주입관련반응 이후 이 약의 재투여는 위험 및 이익을 고려해야 한다. 일부 환자에서 권장 용량보다 낮은 용량으로 더 느린 주입 속도로 재투여한 바 있다. 환자가 주입에 대한 내약성을 보이면 허가된 용량까지 증량할 수 있다. 전처치와 관계없이 경증에서 중등증의 주입관련 반응이 발생하는 경우, 주입 속도를 줄이거나 주입을 일시적으로 중단하면 증상이 완화될 수 있다.
3) 면역원성
이전 치료 경험이 없는 환자 및 치료 경험이 있는 환자에서 이 약 투여 후 항-약물 항체(Anti-Drug Antibodies, ADA)의 발생이 각각 95%, 62% 보고되었다. (3. 약물이상반응 4)항 참조)
주입관련반응과 과민반응은 ADA와 무관하게 발생할 수 있다. 대부분의 주입관련반응과 과민반응은 경증에서 중등증이었으며 표준 진료지침에 의해 관리되었다.
임상시험에서, 대부분의 환자에서 유효성에 대한 ADA의 임상적으로 유의한 영향은 확인되지 않았다.
치료에 반응하지 않는 환자들은 ADA 검사를 고려할 수 있다. 알글루코시다제 알파에 대한 알러지 반응 위험이 있거나 이전의 아나필락시스 반응을 경험했던 환자들에서 IgG 및 IgE ADA를 포함한 이상사례 기반 면역원성 항체 검사를 고려할 수 있다.
4) 급성 심장호흡부전 위험
체액량 과부하에 대한 감수성이 높은 환자 또는 급성 호흡기계 기저 질환이나 심장 및/또는 호흡 기능의 손상이 있어 체액을 제한해야 하는 환자에게 이 약을 투여할 때 주의해야한다. 이 환자들은 주입하는 동안 심장 또는 호흡 상태의 중대한 악화가 발생할 위험이 있다. 이 약을 주입하는 동안 적절한 의학적 지원과 모니터링 조치를 즉시 이용할 수 있어야 하며, 일부 환자들의 경우 개별 필요에 따라 관찰 기간을 연장해야 할 수 있다.
5) 중심 정맥 카테터 삽입을 위한 전신마취 중 심장 부정맥 및 돌연사
심장 비대가 있는 영아발병형 폼페병 환자에 중심정맥 카테터 삽입 또는 기타 수술을 위해 전신마취를 시행할 때 주의해야한다.
심정지 또는 사망을 초래하거나, 심장 소생 또는 제세동이 필요한 심실세동, 심실빈맥, 서맥을 포함한 심부정맥은 심장 비대가 있는 영아발병형 폼페병 환자의 전신 마취와 관련이 있다.
■ 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
재투여에 실패하였을 때, 이 약의 주성분이나 첨가제에 대한 생명을 위협하는 과민반응을 경험한 환자
■ 3. 약물이상반응
1) 임상시험에서 보고된 이상사례
4건의 임상 시험(EFC14028/COMET, ACT14132/mini-COMET, TDR12857/NEO, LTS13769/NEO-EXT)의 통합 안전성 분석에는 이 약 투여 환자 총 142명 (성인 118명, 소아 24명)이 포함되었다.
이 약 투여 환자에서 보고된 중대한 약물이상반응은 오한, 두통, 호흡 곤란, 호흡 고통, 저산소증, 혀 부종, 구역, 소양증, 두드러기, 피부 변색, 흉부 불편감, 발열, 혈압 증가 또는 감소, 체온 증가, 심박수 증가, 그리고 산소 포화도 감소였다.
임상시험에서 이 약을 투여 받은 환자 4.9%가 이 약을 영구적으로 중단하였다. 그 중 4명은 약물이상반응으로 인해 투여를 영구적으로 중단하였으며, 여기에는 중대한 약물이상반응으로 인해 투여를 영구적으로 중단한 3명의 환자가 포함된다.
이 약과 관련해서 치료 중단으로 이어진 약물이상반응은 호흡 고통, 흉부 불편감, 어지러움, 기침, 구역, 홍조, 안 충혈, 두드러기, 홍반이었다.
가장 빈번하게 보고된 약물이상반응 (>5%)은 소양증, 구역, 두통, 발진, 두드러기, 오한, 피로, 그리고 홍반이었다.
통합 안전성 분석에서 이 약을 투여한 2명 이상의 환자 (≥1%)에서 보고된 약물이상반응은 아래 표와 같다.
표1: 임상시험들의 통합 안전성 분석에서 2명의 이상의 환자(≥1%)에서 보고된 약물이상반응

기관계	빈도	이 약 투여 환자 (N = 142)
		약물이상반응	환자 수(%)
신경계 장애	매우 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게	두통 어지러움 졸림 진전 작열감	15 (10.6) 5 (3.5) 4 (2.8) 3 (2.1) 2 (1.4)
눈 장애	흔하게 흔하게 흔하게 흔하게	안 충혈 결막 충혈 눈 소양증 눈꺼풀 부종	2 (1.4) 2 (1.4) 2 (1.4) 2 (1.4)
심장 장애	흔하게	빈맥	4 (2.8)
혈관 장애	흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게	홍조 고혈압 청색증 열감 홍조 저혈압 창백	5 (3.5) 4 (2.8) 2 (1.4) 2 (1.4) 2 (1.4) 2 (1.4)
호흡기, 흉곽, 종격 장애	흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게	기침 호흡곤란 호흡 고통 인후 자극 구인두 통증	5 (3.5) 5 (3.5) 3 (2.1) 3 (2.1) 2 (1.4)
위장관계 장애	매우 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게	구역 구토 설사 입술 종창 혀 종창 복통 상복부 통증 소화 불량	17 (12.0) 4 (2.8) 3 (2.1) 2 (1.4) 2 (1.4) 2 (1.4) 2 (1.4) 2 (1.4)
피부 및 피하조직 장애	매우 흔하게 매우 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게	소양증 발진 두드러기 홍반 홍반성 발진 다한증 손바닥 홍반 소양성 발진 피부 반점	19 (13.4) 15 (10.6) 12 (8.5) 8 (5.6) 4 (2.8) 3 (2.1) 2 (1.4) 2 (1.4) 2 (1.4)
근골격계 및 결합조직 장애	흔하게 흔하게 흔하게 흔하게	근육 연축 근육통 사지통증 옆구리 통증	4 (2.8) 4 (2.8) 3 (2.1) 2 (1.4)
전신 및 투여부위 반응	흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게 흔하게	피로 오한 발열 흉부 불편감 통증 인플루엔자 유사 질환 주사부위 통증 무력증 안면 부종 한랭감 열감 나태	11 (7.7) 11 (7.7) 5 (3.5) 4 (2.8) 3 (2.1) 2 (1.4) 2 (1.4) 2 (1.4) 2 (1.4) 2 (1.4) 2 (1.4) 2 (1.4)
검사	흔하게 흔하게 흔하게	혈압 증가 산소 포화도 감소 체온 증가	3 (2.1) 2 (1.4) 2 (1.4)

후기 발병형 폼페병 임상시험에서 약물이상반응
16~78세의 효소 대체 요법을 받은 적 없는 후기발병형 폼페병 환자 100명을 대상으로 한 비교임상시험 (EFC14028/COMET)에서, 이 약 20 mg/kg (51명) 또는 알글루코시다제 알파 20 mg/kg (49명) 이 투여되었다. 49주의 이중 눈가림 활성대조기간동안, 중대한 약물이상반응은 이 약 투여 환자의 2%, 그리고 알글루코시다제 알파 투여 환자의 6.1%에서 보고되었다. 이 시험에서 알글루코시다제 알파를 투여받은 환자 총 4 명 (8.2%)이 이상 반응으로 투여를 영구적으로 중단하였으며, 이 약 투여 군에서는 영구적으로 투여를 중단한 환자가 없었다.
표 2: 비교임상시험 (EFC14028/COMET)에서 이 약을 투여받은 환자 2명(≥2%) 이상에서 보고된 약물이상반응

기관계	약물이상반응	이 약 (51명) 환자 수 (%)	알글루코시다제 알파 (49명) 환자 수 (%)
신경계 장애	두통	3 (5.9)	6 (12.2)
위장관계 장애	구역	3 (5.9)	5 (10.2)
	설사	2 (3.9)	0 (0)
	구토	2 (3.9)	0 (0)
피부 및 피하 조직 장애	소양증	4 (7.8)	4 (8.2)
	두드러기	3 (5.9)	1 (2.0)
	발진	2 (3.9)	3 (6.1)
전신 및 투여 부위 반응	피로	3 (5.9)	3 (6.1)

영아발병형 폼페병 임상시험에서 약물이상반응
ACT14132/mini-COMET 임상시험에서, 영아발병형 폼페병 환자에서의 약물이상반응은 1~12세의 환자 19명에 대한 노출을 기준으로 한다. 약물이상반응은 4명의 환자에서 발생하였으며, 이 약 투여군 환자 2명에서 발진 및 1명에서 두드러기, 그리고 알글루코시다제 알파 투여군 환자 1명에서 발진과 소양증이 나타났다. 해당 임상에서 중대한 약물이상반응은 없었다. 약물이상반응으로 인한 사망 또는 투여중단은 없었다.
2) 아나필락시스를 포함한 과민반응
통합 안전성 분석에서 86명 (60.6%)의 환자가 과민반응을 경험했으며, 이 중 7명에서는 중증 과민반응이 보고되었고, 4명에서는 아나필락시스가 관찰되었다. 일부 과민반응은 IgE 매개 반응이었다. 아나필락시스의 징후 및 증상으로는 혀 부종, 저혈압, 저산소증, 호흡 고통, 흉부 불편감, 기침, 호흡음 이상, 산소 포화도 감소, 인후 긴장, 연하 곤란, 구역, 입술 종창(swelling), 혀 종창, 조음 장애, 어지러움, 전신 부종, 홍조, 열감, 홍반, 손바닥 홍반, 그리고 소양증이 있었다.
중증 과민 반응의 증상으로는 혀 부종, 호흡 부전, 호흡 고통, 전신 부종, 홍반, 두드러기, 그리고 발진이 있었다.
3) 주입 관련 반응
통합 안전성 분석에서 주입관련반응은 이 약을 투여받은 환자 중 약 39.4%에서 보고되었다. 대부분의 주입관련반응은 경증 – 중등증으로 평가되었고 1명을 초과하는 환자에서 보고된 증상은 호흡 고통, 흉부 불편감, 호흡 곤란, 기침, 산소 포화도 감소, 인후 자극, 소화 불량, 구역, 구토, 설사, 입술 종창, 혀 종창, 홍반, 손바닥 홍반, 발진, 홍반성 발진, 소양증, 두드러기, 다한증, 피부 반점, 안 충혈, 눈꺼풀 부종, 안면 부종, 혈압 상승 또는 저하, 빈맥, 두통, 어지러움, 진전, 작열감, 통증 (사지 통증, 상복부 통증, 구인두 통증, 옆구리 통증 포함), 졸림, 나태, 피로, 발열, 인플루엔자 유사 질병, 오한, 홍조, 열감 또는 한랭감, 청색증, 그리고 창백이었다.
6명 (4.2%)의 환자에서 호흡 고통, 저산소증, 흉부 불편감, 전신 부종, 혀 부종, 연하 곤란, 구역, 홍반, 두드러기, 그리고 혈압 상승 또는 저하의 증상을 포함하는 중증 주입관련반응이 보고되었다.
비교임상시험(EFC14028/COMET)에서 주입관련반응은 이 약 투여 환자에서 25.5%, 알글루코시다제 알파 투여 환자에서 32.7% 로 보고되었다. 이 약 투여 후 가장 빈번하게 발생한 주입관련반응은 소양증, 두드러기였고 알글루코시다제 알파군에서는 구역, 소양증, 그리고 홍조였다. 중대한 주입관련반응은 알글루코시다제 알파를 투여한 2명의 환자에서 보고되었으며, 이 약 투여 환자에서는 보고되지 않았다.
4) 면역원성
아발글루코시다제 알파 투여 후 항-약물항체 (ADA)의 발현 빈도는 표3에 나타났다. 혈청전환까지의 시간(중간값)은 8.3주였다.
이전에 치료 경험이 없는 성인 환자들에서, 주입관련반응은 ADA-양성 및 ADA-음성 환자 모두에서 관찰되었다. IgG ADA 역가가 더 높은 환자에서 주입관련반응과 과민 반응의 발생률이 더 높았다. 이전에 치료 경험이 없는 환자에서, ADA 역가가 증가됨에 따라 주입관련반응 발생률이 증가하는 경향이 있었다. 주입관련반응의 발생률은 ADA 최고 역가 ≥12,800범위에서 가장 높게 보고되었고 (69.2%), 중간 ADA 역가 1,600-6,400인 환자에서는 33.3%, 낮은 ADA 역가 100-800인 환자에서는 14.3% 였으며, ADA 음성 환자에서는 33.3% 였다. 효소 대체 요법을 경험한 적 있는 성인 환자 중 주입관련반응 및 과민반응의 발생률은 치료 후 ADA가 발생한 환자가 ADA 음성인 환자에 비해 더 높았다. 이전 치료 경험이 없는 환자 1 명 및 치료 경험이 있는 환자 2명에서 아나필락시스가 발생하였다. 소아환자에서 주입관련반응의 발생률은 ADA 양성 및 음성 환자 간에 유사했다. 치료 경험이 있는 소아 환자 1명에서 아나필락시스가 발생하였다.
비교임상시험 (EFC14028/COMET)에서, 96명 중 81명(84.4%)의 환자에서 투여 후 ADA가 발생했다. 대다수의 환자에서 낮은 범위 내지 중간 범위에서 ADA 역가가 발생했으며, 7명의 환자에서 이 약에 대해 지속적으로 높은 역가의 항체가 보고되었다.
제49주 시점 ADA 교차 반응성 평가 결과, 알글루코시다제 알파에 대해 교차 반응성이 있는 항체 이외에도 이 약에 특이적인 항체가 3명(5.9%)의 환자에서 관찰되었다.
역가가 높은 환자들에서 약력학, 약동학 및 유효성에 대한 다양한 영향이 관찰되었으나, 대부분의 환자들에서 유효성에 대한 ADA의 임상적으로 유의한 영향은 없었다.
표3: 후기발병형 및 영아발병형 폼페병 환자에서의 항-약물항체 (ADA) 발생률

	이 약
	치료 경험이 없는 환자a 중 이 약에 대한 ADA	치료 경험이 있는 환자b 중 이 약에 대한 ADA
	성인 20 mg/kg 격주 (62명) 환자 수 (%)	성인 20 mg/kg 격주 (58명) 환자 수 (%)	소아 20 mg/kg 격주 (6명) 환자 수 (%)	소아 40 mg/kg 격주 (16명) 환자 수 (%)
베이스라인 ADA	2 (3.3)	43 (74.1)	1 (16.7)	2 (12.5)
이 약 투여 후 ADA	59 (95.2)	36 (62.1)	1 (16.6)	9 (56.3)
중화 항체
두가지중화항체 타입 (효소 활성/흡수 모두 저해)	14 (22.6)	5 (8.6)	0	0
효소 활성만 저해	5 (8.1)	6 (10.3)	0	0
효소 흡수만 저해	12 (19.4)	15 (25.9)	0	2 (12.5)

a 소아 환자 2명 포함
b 치료 경험이 있는 환자는 성인 환자의 경우 0.9~9.9년, 소아 환자의 경우 0.6~11.8년 범위에서 임상시험 이전 또는 도중에 알글루코시다제 알파 치료를 받음
■ 4. 상호작용
약물상호작용에 대하여 시험된 바 없다.
■ 5. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부
임부에서 이 약의 사용에 관한 자료는 없다. 동물시험에서는 생식 독성과 관련하여 직접적인 유해 효과가 나타나지 않았다. 마우스에서 간접적인 태아 영향은 이 약에 대한 아나필락시스 반응과 관련있는 것으로 간주되었다 (12. 전문가를 위한 정보 4)항 참조). 인간에 대한 잠재적 위험은 알려져 있지 않다. 이 약이 임신 중에 사용하기에 안전한지 여부에 대해 도출된 결론은 없다.
이 약은 산모에 대한 잠재적 유익성이 산모 및 태아에 대한 잠재적 위험보다 클 경우에만 임신 중에 사용해야 한다.
2) 수유부
이 약이 모유에 존재하는지 또는 모유 생성에 영향을 미치는지 여부 또는 수유 중인 유아에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 이 약이 수유 중에 사용하기에 안전한지 여부에 대해 도출된 결론은 없다.
이 약은 수유부에 대한 잠재적 유익성이 수유부 및 유아에 대한 잠재적 위험보다 클 경우에만 수유 중에 사용해야 한다.
3) 수태능
사람의 수태능에 대해 이 약의 영향에 대한 임상시험 자료는 없다. 마우스에 대한 동물시험에서 암컷이나 수컷의 수태능 기능장애는 보이지 않았다.
■ 6. 소아에 대한 투여
6개월 이하의 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 2건의 임상시험에서 1~12 세의 영아발병형 폼페병 소아 환자 22명과 9세 및 16세의 후기발병형 폼페병 소아 환자 2명을 대상으로 아발글루코시다제 알파의 안전성과 유효성이 평가되었다.
■ 7. 고령자에 대한 투여
이 약의 임상시험에서 65~74세 환자 14명과 75세 이상 환자 3명이 포함되었다. 65세를 넘는 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다.
■ 8. 신장애 환자에 대한 투여
경증의 신장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 중등증 및 중증의 신장애 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 연구된 바 없다.
■ 9. 간장애 환자에 대한 투여
간장애 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성이 연구된 바 없다.
■ 10. 과량투여시의 처치
이 약의 과도한 주입 속도는 안면 홍조를 유발할 수 있다. 임상시험에서 소아 환자들은 2주에 1회 최대 40 mg/kg까지 투여받았으며, 더 많은 용량을 투여한 후에도 특정 징후와 증상은 확인되지 않았다
■ 11. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 2℃~8℃에서 냉장 보관한다.
2) 바이알에 표시된 사용기간을 지난 제품은 사용하지 않는다.
3) 이 약은 용해(재구성) 및 희석 후 지체없이 사용되어야 한다. 재구성(용해)된 용액은 2℃~8℃에서 24시간까지 냉장보관 가능하다. 이후, 희석된 용액은 2℃~8℃에서 24시간까지 냉장보관 가능하고, 희석된 용액은 실온(25°C까지)에서 주입시간 포함하여 9시간까지 보관가능하다.