■ 1. 경고
1) 종양 괴사 인자 (tumor necrosis factor, TNF) 억제제와 이 약의 병용은 이것이 중대한 감염의 위험을 증가시킬 수 있기 때문에 권장되지 않는다.
2) 백신 접종 : 생백신은 이 약과 동시에 투여되어서는 안 된다.
■ 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
- 이 약 주성분 및 다른 첨가제에 과민증인 환자
■ 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 이 약은 중대한 감염의 발생률 증가와 관련이 있다. 의사는 감염이 있는 환자, 감염이 재발한 이력이 있거나 또는 감염에 대해 취약할 수 있는 기저 질환을 가진 환자에게 이 약 투여 시 주의해야 한다.
2) 악성 종양 : 이 약 치료 환자에서 악성 종양 사건이 보고되었다. 항-인터루킨(interleukin, IL)-1 치료에서 악성 종양 발생의 위험은 알려지지 않았다.
3) 과민 반응 : 이 약 치료에서 과민 반응이 보고되었다. 이들 보고된 사례의 대부분은 경증이었다. 2,500명이 넘는 환자를 대상으로 한 이 약의 임상 개발 중, 아나필락시스양 또는 아나필락시스 반응은 보고되지 않았다. 그러나, 주사 가능한 단백질에서 드물지 않은 중증 과민 반응의 위험을 배제할 수 없다.
4) 대식세포 활성화 증후군 (SJIA 환자)
대식세포 활성화 증후군 (Macrophage activation syndrome, MAS)은 류마티스 질환이 있는 특정 SJIA 환자에서 발생할 수 있는 생명을 위협하는 질환으로 알려져 있으며, 적극적으로 치료해야 한다. 감염 증상 또는 SJIA의 악화가 MAS의 유발인자로 알려져 있기 때문에, 의사는 이에 주목해야 한다. 임상 시험 경험에 근거하여, 이 약은 SJIA 환자에서 MAS의 발생률을 증가시키는 것으로 보이지 않지만 확정적인 결론을 내릴 수는 없다.
5) 호중구 감소증 : 이 약을 포함하여 IL -1을 억제하는 의약품에서 호중구감소증이 관찰되었다. 호중구감소증 환자의 경우 이 약 치료를 시작해서는 안 된다. 치료 시작 전 호중구 수 평가가 권장된다.
■ 4. 약물이상반응
CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, SJIA, 통풍성 관절염 또는 기타 IL-1 베타 매개성 질환, 및 건강한 지원자 대상의 중재 시험에서, 약 480명의 어린이 (만 2세 ~ 만 17세)를 포함하여 2,600명이 넘는 시험대상자가 이 약으로 치료받았다.
가장 빈번하게 보고된 약물이상반응은 감염이었으며, 대부분 상기도 감염이었다. 중대한 감염이 관찰되기는 했지만, 보고된 반응 대부분은 경증 내지는 중등증이었다. 장기 치료에서 약물이상반응의 유형 또는 빈도에 대한 영향은 관찰되지 않았다.
이 약으로 치료한 환자에서 과민 반응과 기회 감염이 보고되고 있다.
1) CAPS
총 211명의 성인 및 소아 CAPS 환자 (FCAS/FCU, MWS, 및 NOMID/CINCA 포함)가 임상 시험에서 이 약을 투여 받았다. 위약과 비교한 이 약의 안전성이 주요 3상 임상시험에서 연구되었으며, 이 시험은 8주 공개 라벨 기간 (파트 I), 이후 24주 무작위 배정, 이중-눈가림 및 위약-조절 중단 기간 (파트 II), 및 이 약 치료의 16주 공개 라벨 기간 (파트 III)으로 이루어졌다. 모든 환자는 이 약 150 mg 피하 또는 체중이 ≥15 kg이고 ≤40 kg인 경우 2 mg/kg으로 치료받았다
표 1. 주요 CAPS 임상 시험에서 보고된 약물이상반응 요약표

제 3상 시험
	파트I	파트II		파트III
	이 약 N=35 n(%)	이 약 N=15 n(%)	이 약 N=16 n(%)	이 약 N=31 n(%)
감염 및 기생충 감염 (Infections and infestations)
비인두염	4 (11.4%)	5 (33.3%)	3 (18.8%)	4 (12.9%)
요로 감염	0	2 (13.3%)	0	1 (3.2%)
상기도 감염	1 (2.9%)	1 (6.7%)	1 (6.3%)	1 (3.2%)
바이러스 감염	3 (8.6%)	2 (13.3%)	3 (18.7%)	1 (3.2%)
일반적인 장애 및 투여 부위 병태
주사 부위 반응	3 (8.6%)	2 (13.4%)	1 (6.3%)	1 (3.2%)
신경계 장애
어지러움/현훈	3 (8.6%)	0	0	3(9.7%)

용량을 증가하는 장기, 공개 시험에서 감염 (위장염, 기도 감염, 및 상기도 감염), 구토 및 어지러움은 다른 용량군보다 600 mg 또는 8 mg/kg 용량군에서 더욱 빈번하게 보고되었다.
- 소아 환자
만 2세 ~ 만 17세 연령 범위의 소아 CAPS 환자 80명이 있었으며, 전체 CAPS 환자 (성인 및 소아 환자로 구성, N=211)와 비교하여 소아 환자에서 감염성 에피소드의 전반적인 빈도와 중증도를 포함한 이 약의 안전성과 내약성 프로파일과 관련하여 임상적으로 의미 있는 차이는 없었다. 가장 빈번하게 보고된 감염 사례는 상기도 감염이었다.
추가적으로, 만 2세 미만 소아 환자 6명이 소규모 공개 임상 시험에서 평가되었다. 이 약의 안전성 프로파일은 만 2세 이상 환자와 유사한 것으로 나타났다.
2) TRAPS, HIDS/MKD, FMF
총 169명의 성인 및 소아 TRAPS, HIDS/MKD, FMF 환자가 12주 스크리닝 기간 (Part I), 16주, 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조 치료 기간 (Part II)으로 구성된 1 건의 주요3상 임상 연구에서 이 약을 투여 받았다. 이 약 투여 환자는 이 약 150 mg 또는 체중이 ≤40 kg인 경우 2 mg/kg으로 피하 투여 받았다.
표 2에 16주 치료기간 (Part II)의 위약투여환자와 비교한 이약의 안전성이 제시되어 있다. 빈도 범주는 다음과 같이 정의된다: 매우 흔하게 (≥1/10); 흔하게 (≥1/100 ~ <1/10); 흔하지 않게 (≥1/1,000 ~ <1/100); 드물게 (≥1/10,000 ~ <1/1,000); 매우 드물게 (<1/10,000).
표 2. 주기적 발열 증후군 (TRAPS, HIDS/MKD, FMF) 임상 연구에서 보고된 약물이상반응 요약표

약물이상반응 (기관계 분류)	TRAPS, HIDS/MKD, FMF 통합		빈도 범주
	이 약 N=169 n(%)	위약 N=91 n(%)
감염 및 기생충 감염 (Infections and infestations)
감염 (예: 비인두염, 부비동염, 상기도 감염, 편도염, 비염, 기관지염, 요로 감염, 귀 감염, 위장염, 인두염, 폐렴, 칸디다성 외음부 질염 등)	72 (42.6%)	14 (15.4%)	매우 흔하게
일반적인 장애 및 투여 부위 병태
주사 부위 반응1	17 (10.1%)	2 (2.2%)	매우 흔하게
검사
호중구 수 감소 (≥ 2등급)2	11 (6.5%)	3 (3.8%)	흔하게
혈소판 수 감소 (≥ 2등급)3	1 (0.6%)	0 (0.0%)	흔하지 않게
1 연구 중단을 초래한 주사 부위 반응은 없었다 2 168 명의 이 약 환자 및 79 명의 위약 환자 기반. 1 명의 환자는 관련된 경증 상기도 감염을 경험하였다. 3 169 명의 이 약 환자 및 80 명의 위약 환자 기반. 관련된 출혈은 없었다

- 감염 및 기생충 감염 (Infections and infestations)
상기도 감염이 (24.9 %) 보고된 반응의 반 이상을 차지하였고, 그 다음을 귀 감염, 하기도 감염과 폐 감염이 차지하였다 (각각 4.1 %).
- 소아 환자
만 2세 ~ 만 17세 연령 범위의 환자 102명이 있었다. 전체 환자군과 비교하여 소아 환자에서 안전성과 내약성 프로파일과 관련하여 임상적으로 의미 있는 차이는 없었다.
3) SJIA
만 2세 ~ 만 20세 미만의 SJIA 환자, 만 2세 ~ 만 16세 미만 293명, 만 16세 ~ 만 18세 미만 21명, 만 18세 ~ 만 20세 미만 10명 포함, 총 324명이 임상 시험에서 이 약을 투여 받았다. 2개의 주요 3상 시험에서, 위약과 비교한 이 약의 안전성이 연구되었다.
MedDRA 버전 15.0 기관계 분류에 따라 이상반응이 나열된다. 각 기관계 분류 내에서 약물이상반응은 빈도 범주에 따라 가장 흔한 것이 먼저 제시된다. 빈도 범주는 다음과 같이 정의된다: 매우 흔하게 (≥1/10); 흔하게 (≥1/100 ~ <1/10); 흔하지 않게 (≥1/1,000 ~ <1/100); 드물게 (≥1/10,000 ~ <1/1,000); 매우 드물게 (<1/10,000); 알 수 없는 빈도(이용 가능한 자료로 추정할 수 없음). 각 빈도 그룹 내에서, 중대성이 낮아지는 순서로 약물이상반응이 제시된다.
표 3. 주요 SJIA 임상 시험에서 보고된 약물이상반응 요약표

	G2301			G2305		빈도 범주
	파트I	파트II
	이 약 N=177 n(%)	이 약 N=50 n(%)	위약 N=50 n(%)	이 약 N=43 n(%)	위약 N=41 n(%)
감염 및 기생충 감염 (Infections and infestations)
감염 (예, 비인두염 (바이러스성) 상기도감염, 폐렴, 비염, 인두염, 편도선염, 부비강염, 요로감염, 위장염, 바이러스 감염)	97 (54.8%)	27 (54%)	19 (38%)	13 (30.2%)	5 (12.2%)	매우 흔하게
위장 장애
복통 (상부)	25 (14.1%)	8 (16%)	6 (12%)	3 (7%)	1 (2.4%)	매우 흔하게
일반적인 장애 및 투여 부위 병태
주사 부위 반응*
경증	19 (10.7%)	6 (12.0%)	2 (4.0%)	0	3 (7.3%)	매우 흔하게
중등증	2 (1.1%)	1 (2.0%)	0	0	0	흔하게
*주사 부위 반응은 시험 중단을 초래하지 않았음.

4) 고령자 환자
만 65세 이상 환자에서 유의한 안전성 프로파일 차이는 관찰되지 않는다.
■ 5. 일반적 주의
감염
이 약의 치료는 의학적 중재가 필요한 활동성 감염 환자를 대상으로 시작되거나 지속되어서는 안 된다.
이 약의 치료 중, 비정상적 또는 기회 감염의 드문 사례 (아스페르길루스증, 비정형 마이코박테리아 감염, 대상 포진 포함)가 보고되었다. 이들 보고된 사례는 이 약과의 인과 관계를 배제할 수 없다.
종양괴사인자 (TNF) 억제제와 함께 이 약을 병용하는 것은 심각한 감염 위험을 증가시킬 수 있으므로 권장되지 않는다.
임상 시험에서 PPD 피부 반응 검사를 받은 CAPS 환자의 약 12%에 대하여 이 약의 치료 중 추적 관찰 검사 결과는 양성이었으며, 잠복 또는 활동성 결핵 감염의 임상 증거는 없었다.
이 약과 같은 IL-1 억제제의 사용이 결핵의 재발 위험을 증가시키는지 여부는 알려지지 않았다. 치료 시작 전, 모든 환자는 활동성 또는 잠복 결핵 감염에 대해 평가되어야 한다. 특히 성인 환자의 경우, 이 평가가 세부 병력을 포함해야 한다. 예를 들어, 결핵 피부 반응 검사, 인터페론-감마-분비-검사 (Interferon-Gamma-Release- Assay, IGRA) 또는 흉부 X-선과 같은 적절한 스크리닝 검사가 모든 환자에서 시행되어야 한다 (국내의 권장 사항이 적용될 수 있다). 환자는 이 약의 치료 중 및 치료 후에 결핵의 징후와 증상에 대해 면밀하게 모니터링 되어야만 한다. 모든 환자는 이 약 치료 중 결핵을 시사하는 징후 또는 증상 (예, 지속적인 기침, 체중 감소, 미열)이 나타나는 경우 의학적 조언을 구하도록 교육받아야 한다. 특히 고위험 환자에서 PPD 검사가 음성에서 양성으로 전환 될 경우, 결핵 감염을 스크리닝 하기 위하여 다른 방법이 고려되어야 한다.
호산구 증가와 전신 증상을 동반한 약물반응 (DRESS)
호산구 증가와 전신 증상을 동반한 약물반응 (DRESS)가 이 약으로 치료받은 환자(대부분 SJIA 환자)에서 드물게 보고되었다. DRESS 환자는, 상태가 치명적일 수 있으므로 입원이 필요할 수 있다. 만약 DRESS의 증후와 증상이 나타나고 대체 병인을 확인할 수 없는 경우, 이 약을 재투여하면 안되고 다른 치료법이 고려되어야 한다.
■ 6. 상호작용
이 약과 다른 의약품과의 상호작용은 공식적으로 연구된 바 없다. 간 CYP450 효소의 발현은 IL-1 베타와 같이 만성 염증을 자극하는 사이토카인에 의해 억제될 수 있다. 따라서, CYP450의 발현은 이 약(canakinumab)과 같은 강력한 사이토카인 억제 요법을 도입하는 경우 정상화될 수 있다. 이것은 용량이 개별적으로 조절되는 좁은 치료역 (therapeutic index)의 CYP450 기질에서 임상적으로 적절하다. 이러한 종류의 의약품으로 치료 중인 환자에서 이 약으로 치료시작 시, 효과 또는 활성 물질 농도에 대한 치료적 모니터링이 시행되어야 하며 필요에 따라 의약품의 개별 용량이 조절되어야 한다.
임상 시험에서, 이 약은 요산염 저하 치료 (urate lowering therapy, ULT)와 함께 안전하게 투여되었다.
중대한 감염의 발생률 증가는 다른 IL-1 차단제와 TNF 억제제의 병용 투여와 관련이 있었다. 이 약을 TNF 억제제와 함께 사용하는 것은 이것이 중대한 감염의 위험을 증가시킬 수 있기 때문에 권장되지 않는다.
이 약을 투여 받는 환자에 대한 생백신 접종의 효과 또는 생백신에 의한 이차적인 감염 전파에 대한 자료는 없다. 따라서, 생백신은 이 약과 병용 투여되지 않아야 한다. 가능하다면 소아와 성인 환자는 이 약 치료 시작 전 현행 예방접종 지침에 따라 모든 예방접종을 완료할 것이 권고된다.
건강한 성인 시험대상자를 대상으로 하는 시험의 결과에서 이 약 300 mg 단회 투여는 독감 및 당화 단백질 기반 수막구균 백신 예방 접종 후 항체 반응의 유도와 지속에 영향을 미치지 않았음이 입증되었다.
만 4세 이하 CAPS 환자 대상의 56주, 공개 시험의 결과에서, 생백신이 아닌, 표준 치료 어린이 예방접종을 시행한 모든 환자에서 보호 수준의 항체가 발생하였음을 보여주었다.
■ 7. 임부, 가임여성 및 수유부에 대한 투여
1) 임부
문헌이나 시판후 보고서에서 임부의 이 약 사용에 대한 자료는 제한적이다. 동물 시험은 생식 독성과 관련하여 직ㆍ간접적으로 유해한 영향을 보여주지 않는다. 태아/모체에 대한 위험은 알려지지 않았다. 동물 생식 시험이 인간에 대한 반응을 항상 예측하는 것은 아니기 때문에, 이 약은 명확하게 필요한 경우에만 임부에게 투여되어야 한다.
이 약과 같은 단일클론 항체는 주로 임신 제2분기 및 제3분기에 태반을 능동적으로 통과하여 태아에게서 검출될 수 있다. 제한된 인간 대상 자료에 따르면 탯줄 및 신생아의 혈액에서 이 약의 농도가 검출되었으며, 그 임상적인 영향은 알려지지 않았다. 그러나 자궁에서 이 약에 노출되었던 신생아에게는 모체가 출산 전 이 약을 마지막으로 투여 받은 후부터 16주 간 생백신 투여를 권장하지 않는다.
마모셋원숭이의 배아-태아 발달 연구에서 기관형성기에 이 약을 투여하였을 때 모계 독성이나 배아독성, 최기형성은 나타나지 않았으며, 임신 후기에 투여하였을 때도 태아나 신생아에서 이상사례는 나타나지 않았다.
마우스의 생식 연구에서 마우스 항-마우스 IL-1 베타 항체의 바람직하지 않은 효과는 관찰되지 않았으며, 출산 및 분만에 대한 효과도 나타나지 않았다.
2) 수유부
이 약이 사람의 모유로 이행하는지 여부는 알려지지 않았다. 수유를 받은 아동이나 모유 생산에 미치는 이 약의 영향에 대한 시험자료는 없다. 동물 시험에 따르면, 마우스의 항-마우스 IL-1 베타 항체는 젖을 먹는 마우스 새끼의 발생에 바람직하지 않은 효과를 나타내지 않았다.
이 약의 치료 중 수유는 권장되지 않는다.
3) 가임 여성 및 남성
생식 잠재력이 있는 여성에게 이 약의 사용에 대한 자료는 매우 제한적이다.
이 약이 인간 생식력에 미치는 잠재적 효과에 대한 연구는 아직 수행되지 않았다. 이 약은 마모셋원숭이(C. jacchus) 연구에서 수컷의 수정 매개 변수에 영향을 미치지 않았으며, 마우스의 항-마우스 IL-1 베타 항체는 수컷이나 암컷 마우스에 바람직하지 않은 영향은 없었다.
■ 8. 소아 및 고령자에 대한 투여
1) 소아
크리오피린 관련 주기적 증후군 (CAPS), 종양괴사인자 수용체 관련 주기적 증후군(TRAPS), 고면역글로불린D증후군/메발론산 키나아제 결핍증(HIDS/MKD), 가족성 지중해열(FMF) :
만 2세 미만의 CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF 환자에서 이 약의 안전성ㆍ유효성은 입증되지 않았다. 만 2세 미만의 CAPS, HIDS/MKD 환자에 대한 자료는 제한적이다.
전신성 소아 특발성 관절염 (SJIA) : 만 2세 미만의 SJIA 환자에서 이 약의 안전성ㆍ유효성은 입증되지 않았다.
2) 고령자 (만 65세 이상): 고령자 환자에서 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다.
■ 9. 신장애 및 간장애 환자에 대한 투여
1) 신장애 환자 : 신장애 환자에서 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다.
2) 간장애 환자 : 이 약은 간장애 환자를 대상으로 특별히 연구된 바 없다. 이 약은 인간 IgG 면역글로불린 항체이므로, 간장애가 이 약의 약동학에 영향을 끼치지 않을 것으로 예상된다.
■ 10. 임상 검사치에의 영향
1) CAPS
- 혈액학
CAPS 환자를 대상으로 한 이 약의 임상 시험 중 헤모글로빈 평균값이 증가했고 백혈구, 호중구, 혈소판 평균값이 감소했다.
- 간 아미노전이효소
CAPS 환자에서 아미노전이효소의 상승이 드물게 관찰되었다.
- 빌리루빈
이 약으로 치료 받은 CAPS 환자에서 아미노전이효소의 동반 상승이 없는 무증상성 및 경증 혈청 빌리루빈 상승이 관찰되었다.
2) SJIA
- 혈액학
위약 군 환자 2명 (4.0%)과 비교하여 이 약군 환자 5명 (10.4%)에서 ≤0.8× 정상하한 (lower limit of normal, LLN)의 백혈구 수 (white blood cell count, WBC) 감소가 보고되었다.
1x109/L미만으로의 일시적인 절대 호중구 수 (absolute neutrophils count, ANC)의 감소가 위약 군 환자 1명 (2.0%)과 비교하여 이 약군 환자 3명 (6.0%)에서 보고되었다. ANC <0.5x109/L인 1건의 증례가 이 약 군에서 관찰되었고, 위약 군에서는 관찰되지 않았다.
경증 (75x109/L) 및 일시적인 혈소판 수 감소가 이 약 치료 환자 3명(6.3%) vs 위약 치료 환자 1명 (2.0%)에서 관찰되었다.
- ALT/AST
>3× 정상 상한 (upper limit of normal, ULN)의 높은 ALT 및/또는 AST 가 이 약 치료 환자 2명 (4.1%) 및 위약 치료 환자 1명 (2.0%)에서 보고되었다. 다음 방문 시, 모든 환자는 수치가 정상이었다.
■ 11. 과량 투여 시의 처치
이 약의 과량 투여 경험은 제한적이다. 초기 임상 시험에서, 환자 및 건강한 지원자는 급성 독성의 증거 없이 10 mg/kg의 고용량을 정맥 내 또는 피하로 투여 받았다. 과량 투여의 경우, 어떠한 약물이상반응의 징후, 증상 또는 효과에 대해 환자를 모니터링하고 필요 시, 적절한 대증 요법을 시작할 것을 권고한다.
■ 12. 적용상의 주의
1) 의사가 적절하다고 판단한 경우, 주사방법을 적절하게 교육한 후 환자 또는 보호자가 이 약을 주사할 수 있으며, 필요 시 의학적 조치를 취할 수 있다.
2) 이 약은 개별 사용을 위하여 일회용 바이알로 공급된다. 사용 전 실온에 세워 둔다. 용액은 입자가 없어야하고 유백색으로 투명하다. 또한 용액은 무색이거나 혹은 밝은 갈색-황색조를 띨 수 있다.
3) 투약을 위한 용량에 맞추어 필요한 양을 조심스럽게 취하고, 27G X 0.5"주사 바늘과 1mL 주사기를 사용하여 피하 주사한다. 바이알이 개봉되면 주사액을 즉시 사용한다. 흉터 조직에 주사하는 경우 이 약에의 노출이 불충분할 수 있으므로, 흉터 조직으로의 주사는 피한다.
■ 13. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 개봉하지 않은 바이알은 2℃ ~ 8℃에서 보관해야 한다.
2) 이 약은 냉동보관하지 않는다.
3) 이 약은 빛을 피하기 위하여 원래의 포장용기에서 보관한다.
4) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.