■ 1. 경고
1) 피낭성 세균에 의해 유발된 중대한 감염
이 약과 같은 보체 억제제의 사용은 피낭성 세균(Encapsulated bacteria)으로 인한 중대하거나 생명을 위협하거나 치명적인 감염에 취약해지게 할 수 있다. 감염 위험을 줄이기 위해 모든 환자는 수막구균(Neisseria meningitidis) 및 폐렴구균(Streptococcus pneumoniae)을 포함하여 피낭성 세균에 대한 백신접종을 받아야 한다. 가능한 경우, 환자에게 B형 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae type B)에 대한 백신접종을 받을 것을 권장한다. 국내 예방접종 지침 권장 사항을 참조한다.
백신은 이 약 첫 용량을 투여하기 최소 2주 전에 투여되어야 한다. 백신접종 전에 이 약 치료를 반드시 시작해야 하는 경우, 환자는 가능한 한 빨리 백신접종을 받아야 하며 백신접종 후 2주까지 예방적 항생요법으로 치료받아야 한다.
필요 시, 환자는 국내 예방접종 지침에 따라 재접종 받을 수 있다.
백신접종은 중대한 감염의 위험을 줄여주지만 없애주지는 않는다. 중대한 감염은 조기에 인지하여 치료하지 않으면 빠르게 생명을 위협하거나 치명적일 수 있다. 중대한 감염의 초기 징후와 증상에 대해 환자에게 알리고 모니터링해야 한다. 감염이 의심되는 경우 환자를 즉시 평가하고 치료해야 한다. 중대한 감염의 치료 중 이 약의 사용은 위해성과 유익성을 평가한 후에 고려할 수 있다(3. 이상반응 항 참조).
■ 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약의 주성분 또는 첨가제에 과민증이 있는 환자
2) 현재 수막구균 및 폐렴구균에 대한 백신접종을 받지 않은 환자로서 이러한 환자에 대해서 이 약물 치료를 지연하는 위험이 해당 피낭성 세균으로 감염 발생의 위험을 상회하지 않는 경우 (1. 경고 항 참조)
3) 치료 시작 시점에 폐렴구균, 수막구균, 또는 B형 헤모필루스 인플루엔자 등의 피낭성 세균에 의해 유발된 해결되지 않는 중대한 감염이 있는 환자
■ 3. 이상반응
1) 발작성 야간 혈색소뇨증
(1) 안전성 프로파일의 요약
이 약의 안전성 프로파일은 2건의 3상 임상시험(APPLY-PNH 및 APPOINT-PNH)을 기반으로 한다. APPLY-PNH는 항 C5 치료 경험이 있는 성인 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH) 환자를 대상으로 한 다기관, 공개 라벨, 24주 간의 활성 대조군 3상 연구이다. APPOINT-PNH는 보체 억제제 치료를 받은 적이 없는 성인 PNH 환자를 대상으로 한 다기관, 공개 라벨, 24주 간의 단일군 3상 연구이다. 아래 기재된 데이터는 권장 요법에 따라 24주 동안 APPLY-PNH에서 이 약(n = 62) 또는 항 C5 치료(n = 35)를 받은 PNH 성인과 APPOINT-PNH에서 이 약(n = 40)을 투여받은 성인의 노출을 반영한다. APPLY-PNH 연구에서 이 약을 투여받은 PNH 환자 2명(3%)에서 중대한 이상반응이 보고되었다. 중대한 이상반응에는 신우신염, 요로감염, 코로나19가 포함되었다. APPOINT-PNH 연구에서 이 약을 투여받은 PNH 환자 2명(5%)에서 중대한 이상반응이 보고되었다. 중대한 이상반응에는 코로나19와 세균성 폐렴이 포함되었다. 이 약의 가장 흔한 이상반응(≥10%)은 두통, 비인두염, 설사, 복통, 세균 감염, 바이러스 감염, 구역 및 발진이었다.
(2) 이상반응
표 1은 APPLY-PNH 또는 APPOINT-PNH 연구에서 24주 동안 이 약으로 치료받은 환자의 >5%에서 발생한 이상반응을 나타낸다.
표 1 APPLY-PNH 또는 APPOINT-PNH 연구에서 이 약으로 치료받은 환자의 >5%에서 보고된 이상반응 (24주 투여기)

이상반응	APPLY-PNH		APPOINT-PNH
	이 약 (N = 62) n (%)	항 C5 (에쿨리주맙 또는 라불리주맙) (N = 35) n (%)	이 약 (N = 40) n (%)
두통1	12 (19)	1 (3)	11 (28)
비인두염2	10 (16)	6 (17)	6 (15)
설사	9 (15)	2 (6)	3 (8)
복통1	9 (15)	1 (3)	3 (8)
세균 감염3	7 (11)	4 (11)	2 (5)
구역	6 (10)	1 (3)	2 (5)
바이러스 감염4	6 (10)	11 (31)	7 (18)
관절통	5 (8)	1 (3)	0
저혈소판증1	4 (6)	0	0
어지러움	4 (6)	0	1 (3)
전신 고혈압1	4 (6)	0	0
지질 장애5	4 (6)	0	3 (8)
발진6	2 (3)	0	4 (10)
1유사한 용어를 포함한다. 2비인두염에는 알레르기성 비염, 상부 호흡기 감염, 인두염, 비염이 포함된다. 3세균 감염에는 신우신염, 요로 감염, 세균성 기관지염, 헤모필루스 기관지염, 담낭염, 모낭염, 봉와직염, 세균성 관절염, 패혈증, 폐렴간균 감염, 포도구균 감염, 녹농균 감염, 다래끼, 세균성 폐렴이 포함된다. 4바이러스 감염에는 코로나19, 대상포진, 구강포진, 비포진, 인플루엔자 A 바이러스 시험 양성, 인플루엔자가 포함된다. 5지질 장애에는 이상지질혈증, 혈중 콜레스테롤 증가, 저밀도지질단백질(LDL) 증가, 고콜레스테롤혈증, 혈중 중성지방 증가, 고지혈증이 포함된다. 6발진에는 알레르기성 피부염, 여드름, 다형성 홍반, 반상-구진 발진, 홍반성 발진이 포함된다.

환자의 5% 이하에서 보고된 임상적으로 관련된 이상반응에는 APPOINT-PNH 환자 1명(3%)에서의 두드러기가 포함된다.
2) C3 사구체병증
이 약의 안전성은 신장 이식 경험이 없는 성인 C3G 환자를 대상으로 한 무작위, 위약 대조, 이중 맹검 APPEAR-C3G연구에서 평가되었다. APPEAR-C3G 의 6개월 위약 대조 기간 동안 38명의 환자가 이 약을, 36명의 환자가 위약을 투여 받았으며, 해당 기간 동안 새로운 이상반응은 확인되지 않았다. 이 약 투여 환자의 10% 이상에서 발생하고 위약보다 5% 이상 더 높은 빈도로 나타난 가장 흔한 이상반응은 비인두염(이 약 11%, 위약 3%)과 바이러스 감염(이 약 29%, 위약 22%)으로, 대체로 호흡기 감염이었다. 이 약 투여 환자 1명(3%) 및 위약 투여 환자 0명이 중대한 이상반응으로 피낭성 세균(폐렴구균)에 의한 이차성 폐렴 및 균혈증을 보였다.
3) 선정된 이상반응에 대한 설명
(1) 감염
3상 PNH 임상 연구에서 이 약으로 치료를 받은 PNH 환자 102명(APPLY-PNH 62명, APPOINT-PNH 40명) 중 APPOINT-PNH의 1명이 이 약으로 치료를 받는 동안 중대한 세균성 폐렴을 보고했다. 그 환자는 수막구균, 폐렴구균 및 B형 헤모필루스 인플루엔자에 대한 백신접종을 받았으며, 이 약으로 계속 치료하는 동안 항생제 치료 후 회복되었다.
(2) PNH 환자에서의 혈소판 수 감소 (NCI CTCAE 버전 4.03에 따름)
APPLY-PNH 연구에서 베이스라인에서 정상적인 혈소판 수치를 보인, 이 약으로 치료받은 환자 37명 중, 무작위 치료 기간 동안 15명(41%)이 1등급, 그리고 1명(3%)이 4등급의 혈소판 감소증을 경험했다. APPLY-PNH에서 이 약으로 치료받은 환자 3명은 베이스라인으로부터 3등급 이상으로 악화된 혈소판 감소를 경험했다(정상 혈소판이 4등급으로 악화된 환자 1명, 베이스라인 1등급에서 4등급으로 악화된 환자 1명, 베이스라인 3등급에서 4등급으로 악화된 환자 1명).
4) 실험실 및 활력징후
(1) PNH 환자에서의 혈중 콜레스테롤 및 혈압 증가
APPLY-PNH 및 APPOINT-PNH 연구에서 6개월 차에 총 콜레스테롤은 기준치 대비 각각 약 37 mg/dL 및 17 mg/dL, LDL-콜레스테롤은 32 mg/dL 및 18 mg/dL의 평균 증가를 보였다. 평균값은 정상 범위 내에 유지되었다. 혈압, 특히 확장기 혈압의 증가가 관찰되었다(6개월에 APPLY-PNH는 평균 4.4 mmHg 증가, APPOINT-PNH는 평균 3.4 mmHg 증가). 평균 확장기 혈압은 80 mmHg를 초과하지 않았다. 총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤 및 확장기 혈압 증가는 PNH 환자의 헤모글로빈 증가(빈혈 개선)와 상관관계가 있었다.
C3G 임상 연구에서 이 약 200mg 1일 2회 요법으로 치료받은 환자에서 위약과 비교하여 임상적으로 유의미한 총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, 또는 혈압의 차이가 관찰되지 않았다.
(2) PNH 환자에서의 심박수 감소
PNH 임상시험에서 이 약 200mg을 1일 2회 투여받은 환자에서, 투여 6개월 시점에 심박수가 평균 약 5 bpm 감소하였다(평균 68 bpm).
■ 4. 일반적 주의
1) 복용 일정 준수
전문 의료인은 모든 환자에게 복용 일정 준수의 중요성에 대해 알려야 한다.
PNH 환자는 용혈 위험을 최소화하기 위해 복용 일정을 준수하는 것이 중요하다.
2) 이 약 치료 중단 후 PNH 증상의 모니터링
이 약의 치료를 중단해야 하는 경우, 마지막 용량 투여 후 최소 2주 동안 환자에게 용혈의 징후 및 증상이 나타나는지 면밀히 모니터링해야 한다. 이러한 징후로는 헤모글로빈 또는 PNH 클론 크기의 급격한 감소와 함께 나타나는 젖산 탈수소효소 (LDH) 수치의 상승, 피로, 혈색소뇨증, 복통, 호흡곤란, 혈전증을 포함한 주요 혈관계 이상반응, 연하 곤란 또는 발기 부전을 포함한다. 이 약 치료 중단이 필요한 경우, 대체 치료법을 고려해본다.
이 약 치료 중단 후 용혈이 발생하면, 적절한 경우 이 약으로 치료를 재개하거나 또는 다른 PNH 치료를 시작하는 것을 고려한다.
3) 혈중 콜레스테롤 및 혈압 증가
이 약은 PNH 환자에서 총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤 및 중성지방을 증가시킨다. 이 약으로 치료받은 일부 환자에서 콜레스테롤 저하제가 필요했다. 이 약의 치료 시 혈압(특히 확장기 혈압)의 상승도 관찰됨에 따라, 환자들을 지질과 혈압의 변화에 대해 주기적으로 모니터링하고, 환자 개개인의 특성을 토대로 임상적 관련성을 평가하며, 이에 따라 환자를 관리해야 한다.
■ 5. 상호작용
이 약은 CYP2C8 효소 및 OATP1B1/1B3 수송체에 대한 기질이다.
1) 이 약에 대한 다른 약물의 영향
(1) 강력한 CYP2C8 억제제
강력한 CYP2C8 억제제(예: 겜피브로질)와의 병용투여는 이 약에 대한 노출을 증가시킬 수 있으며, 이로 인해 이 약의 이상반응 위험이 증가할 수 있다. 강력한 CYP2C8 억제제와의 병용투여는 피해야 한다.
임상시험에서 중등도 CYP2C8 억제제인 클로피도그렐은 이 약의 AUC와 Cmax를 각각 36% 및 5% 증가시켰다.
(2) CYP2C8 유도제
강력한 CYP2C8 유도제(예: 리팜피신)와의 병용투여는 이 약에 대한 노출을 감소시킬 수 있으며, 이로 인해 이 약의 효능이 손실되거나 저하될 수 있다. 임상적 반응을 모니터링해야 하며, 이 약의 효능 손실이 분명해지는 경우 CYP2C8 유도제의 사용을 중단해야 한다.
(3) OATP1B1/1B3 억제제
임상시험에서 강력한 OATP1B1/1B3 억제제인 사이클로스포린은 이 약의 AUC와 Cmax를 각각 50% 및 41% 증가시켰다.
2) 다른 약물에 대한 이 약의 영향
임상시험에서, 이 약은 디곡신(P-gp 기질) 또는 로수바스타틴(OATP 기질)의 노출에 영향을 미치지 않았다.
시험관 내 연구 결과, 이 약은 임상적으로 유의한 농도에서 일반적인 사이토크롬 P450 효소 (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 또는 3A4/5)를 억제하거나 CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9 또는 2C19를 유도하지 않는다. 이 약은 수송체인 MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2를 억제하지 않는다.
■ 6. 임부, 수유부에 대한 투여
1) 임부
임부에서 이 약의 사용에 관한 자료는 불충분하다.
임신한 랫드 및 토끼를 대상으로 한 동물 생식·발생 독성시험에서 기관형성기 동안 이 약을 경구투여한 결과, AUC 기준 사람에서의 최대 권장 투여량(MRHD)인 200mg 1일 2회 투여시의 노출 대비 5배(랫드) 및 8배(토끼)까지 유해한 배태자 독성은 나타나지 않았다.
임신 중 PNH의 발병은 혈구 감소증 악화, 혈전성 사건, 감염, 출혈, 유산 및 산모 사망률 증가와 같은 산모에 대한 유해한 결과뿐만 아니라 태아 사망 및 조산과 같은 태아에 대한 유해한 결과와도 연관되어 있다. 임신 중 C3G의 발병은 산모에 대한 유해한 결과, 특히 자간전증 및 유산뿐만 아니라 미숙아 및 저출생 체중을 포함한 태아에 대한 유해한 결과와도 연관되어 있다. 따라서 임부 또는 임신을 계획 중인 여성에게 이 약을 사용하는 것은 위해성 및 유익성을 면밀히 평가한 후 고려해 볼 수 있다.
2) 수유부
이 약이 모유로 전달되는지 여부는 알려지지 않았다. 모유 수유아 또는 모유 생성에 이 약이 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 많은 의약품이 사람 모유로 분비되며, 모유수유한 어린이에게 심각한 이상반응이 발생할 잠재성이 있으므로, 치료 중 및 최종 투여 후 5일 동안 모유수유를 중단해야 한다.
3) 수태능
이 약이 사람의 수태능에 미치는 영향에 대한 자료는 없다.
수컷 랫드를 대상으로 한 생식·발생 독성시험에서 이 약은 AUC 기준 MRHD의 6배에 해당하는 750 mg/kg/day 용량까지 수태능에 영향을 미치지 않았다.
랫드와 개를 대상으로 한 반복투여 독성시험에서 AUC 기준 MRHD의 >3배 용량에서 수컷 생식계에 대한 가역적 영향(고환 세뇨관 변성 및 정자 형성 저하증)이 관찰되었으며, 정자 수, 형태 또는 운동성, 또는 수태능에 대한 명확한 영향은 나타나지 않았다.
암컷 랫드를 대상으로 한 수태능 및 초기 배자 발생시험에서 AUC 기준 MRHD의 ∼5배에 해당하는 1,000 mg/kg/day 용량에서만 착상 전후 소실이 증가하였으며, 그 결과 살아 있는 배자 수가 감소한 것으로 나타났다.
300 mg/kg/day 용량은 AUC 기준 MRHD의 ∼2배에 해당하는 최대 무독성 용량(NOAEL)이다.
■ 7. 소아에 대한 투여
18세 미만 소아 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
■ 8. 고령자에 대한 투여
65세 이상 환자에서 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다.
■ 9. 간장애 환자에 대한 투여
중증(Child-Pugh C) 간장애 환자에게 이 약의 사용은 권고되지 않는다. 경증(Child-Pugh A) 또는 중등도(Child-Pugh B) 간장애 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다.
경증(Child-Pugh A, n = 8), 중등도(Child-Pugh B, n = 8) 또는 중증(Child-Pugh C, n = 6) 간장애가 있는 대상자를 대상으로 한 연구에서 이 약의 총 전신 노출에 대한 영향은 정상 간기능 대상자와 비교할 때 아주 미미했다. 경증, 중등도 및 중증 간장애가 있는 대상자에서 비결합 Cmax는 각각 1.4배, 1.7배, 2.1배 증가했고 비결합 AUCinf는 각각 1.5배, 1.6배, 3.7배 증가했다.
■ 10. 신장애 환자에 대한 투여
투석 여부와 상관없이 중증(eGFR <30 mL/분/1.73 m2) 신장애 환자에게 이 약의 사용은 권고되지 않는다. 경증(eGFR 60- <90 mL/분/1.73 m2) 또는 중등도(eGFR 30- <60 mL/분/1.73 m2) 신장애 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다.
이 약의 청소율에 대한 신장애의 영향은 집단 약동학 분석을 사용하여 평가되었다. 정상 신기능 환자와 경증(eGFR 60- <90 mL/분/1.73 m2) 또는 중등도(eGFR 30- <60 mL/분/1.73 m2) 신장애 환자 사이에는 이 약의 청소율에 대해 임상적으로 상관성 있는 차이가 없었다. 중증 신장애 환자나 투석 중인 환자에 대해서는 연구되지 않았다.
■ 11. 보관 및 취급상의 주의사항
어린이의 손에 닿지 않는 곳에 보관해야 한다.