■ 1. 경고
1) 이 약은 반드시 피하로 주사하며, 정맥이나 근육으로 주사해서는 안된다.
2) 드물게 중증의 간손상(간부전, 황달을 동반한 간염, 간이식을 포함한다)이 보고되었다. 간손상은 이 약의 투여를 시작한 후 수일에서 수년이 경과한 후 발생하였다. 대부분의 중증 간손상은 이 약의 치료를 중단함으로써 해결되었다. 일부 사례에서, 알코올 과다 섭취 시, 간손상 또는 관련 병력이 있는 경우, 기타 잠재적인 간독성 유발 약물의 사용 시 이러한 반응이 나타났다. 간손상의 징후가 있는지 정기적으로 모니터링하고 간손상의 증상이 있는 경우 즉각적인 조치를 취해야 한다. 간손상의 징후 또는 증상이 발생하면, 이 약의 투여 중단을 고려해야 한다.
■ 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
글라티라머 아세테이트 혹은 만니톨에 과민반응을 나타내는 환자.
■ 3. 이상반응
코팍손 제품군의 대부분의 안전성 자료가 코팍손프리필드주20mg/1ml(1일 1회 피하주사)로 부터 축적되었다. 다음의 이상반응들은 코팍손프리필드주20mg/1ml(1일 1회 투여)의 위약 대조군 임상시험 4건과 코팍손프리필드주40mg/1ml(1주 3회 투여)의 위약 대조군 임상시험 1건에서 축적된 안전성 자료에 근거하였다.
① 코팍손프리필드주20mg/1ml (1일 1회 투여) 관련 이상반응
코팍손프리필드주20mg/1ml 관련 모든 임상시험에서 가장 흔한 이상 반응은 주사 부위 반응으로 코팍손프리필드주20mg/1ml를 투여한 대다수의 환자에서 보고되었다. 대조군 시험에서 1회 이상의 반응이 보고된 환자의 비율은 위약군(37%) 보다 코팍손프리필드주20mg/1ml를 투여한 군(70%)에서 더 높았다. 위약 투여군에 비해 코팍손프리필드주20mg/1ml에서 더 흔히 보고된 가장 일반적인 주사 부위 반응으로는 홍반, 통증, 종괴, 소양감, 부종, 감염, 과민 반응이 있었다.
혈관 확장, 흉통, 호흡 곤란, 심계 항진, 빈맥 중 적어도 하나 이상의 증상과 연관된 반응이 주사 후 즉시반응으로 기술되었다. 이런 반응은 코팍손프리필드주20mg/1ml 주사 후 수분 이내에 발생할 수 있다. 위약을 투여한 환자의 13%에 비해 코팍손프리필드주20mg/1ml를 투여한 환자의 31%에서 최소 1종의 이러한 주사 후 즉시반응이 1회 이상 보고되었다.1
임상시험 및 시판 후 확인된 이상 반응을 아래 표에 나타내었다. 임상시험에서 확인된 자료는 36개월 까지 코팍손프리필드주20mg/1ml를 투여한 총 512명의 환자와 위약을 투여한 509명의 환자를 대상으로 한 4건의 중요한 이중 맹검 위약 대조군 임상시험에서 도출되었다. 그 중 3건은 재발 이장성 다발성경화증(RRMS) 환자를 대상으로 35개월 까지 코팍손프리필드주20mg/1ml를 투여한 총 269 명의 환자와 위약을 투여한 271 명의 환자를 포함하였다. 처음 임상 증상을 경험하고 임상적으로 분명한 다발성경화증으로의 진행 위험이 높다고 판단된 환자를 대상으로한 4번째 시험은 36개월까지 코팍손프리필드주20mg/1ml를 투여한 243명의 환자와 위약을 투여한 238명의 환자를 포함하였다.

기관 분류	매우 흔하게 (≥ 1/10)	흔하게 ( ≥ 1/100 ~ <1/10)	흔하지 않게 (≥ 1/1,000 ~ <1/100)	드물게 (≥ 1/10,000 ~ <1/1,000)	빈도 불명 (추정 불가)
감염	감염, 인플루엔자	기관지염, 위장염, 단순 포진, 중이염, 비염, 치주 농양, 칸디다성 질염*	농양, 봉와직염, 종기, 대상 포진, 신우신염
양성, 악성, 상세 불명 종양 (낭종과 용종 포함)		피부의 양성 종양, 종양	피부암
혈액 및 림프계 장애		임파선염*	백혈구 증가증, 백혈구 감소증, 비장 비대증, 혈소판 감소증, 림프구 형태 이상
면역계 장애		과민 반응	아나필락시스 반응
내분비 장애			갑상선종, 갑상선 기능 항진증
대사와 영양 장애		거식증, 체중 증가*	알코올 불내증, 통풍,고지혈증, 혈중 나트륨 증가, 혈청 페리친 감소
정신 장애	불안증*, 우울증	신경 과민	비정상적인 꿈, 혼돈 상태, 행복감, 환각, 적대감, 조증, 성격 장애, 자살 시도
신경계 장애	두통	미각 장애, 과다 근육 긴장증, 편두통, 언어 장애, 실신, 진전*	수근관 증후군, 인지 장애, 경련, 난서증, 난독증, 근긴장 이상, 운동 기능 장애, 근육간 대경련, 신경염, 신경근 차단, 안구 진탕, 마비, 비골 신경 마비, 혼미, 시야 결손
눈 장애		복시, 눈 장애*	백내장, 각막 손상, 눈 건조, 눈 출혈, 안검 하수, 산동, 시신경 위축
귀 및 미로 장애		귀 장애
심장 장애		심계 항진*, 빈맥*	기외 수축, 동성 서맥, 발작성 빈맥
혈관 장애	혈관 확장*		하지 정맥류
호흡기, 흉부, 종격부 장애	호흡 곤란*	기침, 계절성 비염	수면중 무호흡, 질식감, 비출혈, 과호흡 증후군, 후두 경련, 폐 장애
위장관계 장애	오심*	항문과 직장 장애, 변비, 치아 우식증, 소화 불량, 연하 곤란, 분변의 실금, 구토*	대장염, 결장 용종, 장염, 트림, 식도 궤양, 치주염, 직장 출혈, 침샘 확장
간담도계 장애		간 기능 검사 이상	담석증, 간비대	독성 간염, 간손상	간부전#
피부와 피하 조직 장애	발적*	반상 출혈, 다한증, 소양감, 피부 장애*, 두드러기	혈관 신경 부종, 접촉성 피부염, 결절성 홍반, 피부 결절
근골격과 결합 조직 장애	관절통, 등통*	목 통증	관절염, 점액낭염, 액통, 근위축, 골관절염
신장 및 비뇨기계 장애		절박뇨, 빈뇨, 요폐	혈뇨, 신장 결석증, 요도 장애, 뇨 이상
생식기 및 유방 장애			젖 몸살, 발기 부전, 골반 탈출증, 지속 발기증, 전립선 장애, 스미어 자궁 경부 이상, 고환 장애, 질 출혈, 외음질 장애
일반 장애 및 주사 부위 상태	무력증, 흉통*, 주사 부위 반응*§, 통증*	오한*, 안면 부종*, 주사 부위 위축♣, 국소 반응*, 말초 부종, 부종, 발열	낭종, 후유증, 저체온증, 염증, 주사 부위 괴사, 점막 장애
손상, 중독 및 절차상의 합병증			백신 접종 후 증후군

1 주사 후 즉시반응의 개별 요소는 그들 각각의 빈도와 함께 표에 기재하였다.
* 위약 투여군보다 코팍손프리필드주20mg/1ml 투여군에서의 발생율이 2 % (> 2/100) 이상인 경우. * 표 없는 이상 반응은 차이가 2 % 이하임을 나타낸다.
§ ‘주사 부위 반응’ (다양한 종류) 이라는 용어는 표에 분리되어 제시된 주사 부위 위축과 주사 부위 괴사를 제외한 주사 부위에서 발생하는 모든 이상 반응을 포함한다.
♣ 주사 부위의 국소 지방 위축과 관련된 용어를 포함한다.
# 간이식으로 보고된 사례는 거의 없다.
위에 언급한 4 번째 임상시험에서는 위약 대조기 후 공개 투여하였다. 5 년의 공개 추적 조사 기간 동안 코팍손프리필드주20mg/1ml의 알려진 위험성의 양상 변화는 관찰되지 않았다.
② 코팍손프리필드주40mg/1ml(1주 3회 투여) 관련 이상반응
이중맹검, 위약 대조군 임상시험에서 이 약을 1주 3회로 투여받은 943명의 환자 중, 약 3%의 환자가 이상반응으로 인하여 치료를 중단하였다. 가장 흔하게 나타난 이상반응은 주사 부위 반응으로, 가장 흔한 치료 중단 사유이기도 하였다.
본 임상시험에서 이 약을 투여 받은 환자에게 치료시 나타난 이상반응 중 2% 이상인 것을 아래 표에 나타내었다. 이러한 이상반응은 위약을 투여받은 환자보다 이 약을 투여받은 환자에서 더 흔하게 나타났으며, 대부분 경증이었다.

		시험군 (n=943)	대조군 (n=461)
일반장애 및 주사 부위 상태	주사 부위 홍반	22%	2%
	주사 부위 통증	10%	2%
	주사 부위 덩어리	6%	0%
	주사 부위 가려움	6%	0%
	주사 부위 부종	6%	0%
	발열	3%	2%
	인플루엔자 유사증상	3%	2%
	주사부위 염증	2%	0%
	오한	2%	0%
	흉통	2%	1%
감염	코인두염	11%	9%
	바이러스성 기도감염	3%	2%
호흡기, 흉부, 종격부 장애	호흡 곤란	3%	0%
혈관 장애	혈관 확장	3%	0%
위장관계 장애	오심	2%	1%
피부와 피하 조직 장애	홍반	2%	0%
	발진	2%	1%

이 약을 1주 3회 투여한 임상시험에서, 코팍손프리필드주20mg/mL의 임상시험 및 시판 후 경험에서 나타난 이상반응 이외에 새로운 이상반응은 보고되지 않았다. 통제된 임상시험에서 발생한 이상반응에 대해 성별에 따른 영향을 분석하였으나 유의한 차이는 나타나지 않았다. 본 임상시험의 시험대상자 중 98%가 백인이었으며 대부분 18~50세로, 연령에 따른 이상반응 발생률과의 관계는 분석되지 않았다.
ㆍ 아나필락시스 반응은 이 약 투여 즉시, 때로는 치료 개시 후 수개월에서 수년 후에도 나타날 수 있다.
ㆍ 이 약을 투여받은 환자에서 간손상과 독성 간염이 각각 한 명(0.1%)씩 보고되었으며, 이러한 이상반응은 시판 후 조사시 코팍손프리필드주20mg/1ml을 투여 받은 다발성경화증 환자에서도 보고되었다.
■ 4. 일반적 주의
1) 혈관 확장(홍조), 흉통, 호흡곤란, 심계항진 혹은 빈맥이 이 약물의 투여 수분내에 나타날 수 있다. 이 반응들은 대부분 지속시간 또는 발현이 짧고 후유증 없이 자연적으로 소실된다. 만약 심한 이상반응이 관찰되면, 이 증상에 대한 대증요법을 시행하여야 한다.
이 이상반응에 의해 특별한 위험이 나타난 환자그룹은 없다. 그럼에도 불구하고, 심장이상이 존재하는 환자에 이 약 투여시 주의가 필요하다. 이런 환자들은 이 약을 투여하는 동안 정기적으로 살펴보아야 한다.
2) 아나필락시스 반응은 이 약 투여 즉시, 때로는 치료 개시 후 수개월에서 수년 후에도 나타날 수 있다. 치명적인 결과를 초래한 사례가 보고된 바 있다. 아나필락시스 반응의 일부 징후 및 증상은 주사 후 반응과 겹칠 수 있다. 이 약을 투여 받는 모든 환자 및 보호자는 아나필락시스 반응의 특징적인 징후와 증상에 대해 알아야하고 이러한 증상이 있는 경우 즉시 응급처치를 받도록 한다. 아나필락시스 반응이 나타나는 경우 이 약의 투여를 중단한다.
3) 다른 약들과 마찬가지로, 심각한 과민반응(기관지 연축, 아나필락시스 혹은 담마진)이 드물게 나타날 수 있다. 만약 반응이 심각하다면, 적절한 처치가 행해져야 하며 이 약의 투여는 중단되어야 한다.
4) 주사부위에서 국소적 지방위축증과 피부괴사가 드물게 일어날 수 있다. 지방위축증은 치료를 시작한 후 다양한 시점(가끔은 몇 개월 후)에서 나타날 수 있으며 영구적 손상을 가져올 수도 있다(현재까지 알려진 치료법이 없다). 이러한 이상반응을 최소화하기 위해 환자에게 투여방법을 설명하고, 주사부위를 변경하도록 한다.
5) 이 약을 매일 만성적으로 투여 받는 동안의 환자 혈청에서 이 약물 반응성의 항체가 검출되었다. 이는 3 ~ 4 개월의 평균 투여기간 후에 최대치에 도달하였으며, 그 후에 감소하여 최저치보다 약간 높은 수치로 안정되었다.
6) 이 약물 반응성 항체가 중화되거나 이 항체의 생성이 이 약물의 임상적 유효성에 영향을 준다는 가설에 대한 증거는 없다.
■ 5. 상호작용
1) 다른 약물과의 상호작용에 대해 공식적으로 평가된 자료는 없다.
2) In vitro의 시험에서 이 약은 혈액에서 혈장단백과 강하게 결합하여 스스로 치환되지 않고 또한 페니토인이나 카르바마제핀에 의해 치환되지 않는다는 것이 나타났다. 그럼에도 불구하고, 이 약물은 이론적으로 단백결합 약물의 분포에 영향을 줄 수 있으므로 이런 약물들과의 병용투여는 조심스럽게 모니터링 되어야 한다.
■ 6. 임부, 수유부, 소아, 고령자, 신장애 환자에 대한 투여
1) 임부에 대한 투여: 동물시험에서 생식독성이 나타나지 않았다. 현재까지 임부에 대한 자료에서 코팍손의 기형 또는 태아/신생아에 대한 독성은 나타나지 않았으나, 임부에 대한 투여는 치료상의 유익성이 위해성을 상회하는 경우에 사용하는 것을 권장한다.
2) 수유부에 대한 투여: 이 약 및 이 약의 대사체가 사람에서 유즙으로 분비되는지에 관한 자료는 없으나, 이 약의 물리화학적 특성 및 낮은 경구 흡수율은 모유를 통한 신생아 및 유아에 대한 이 약의 노출이 무시할 만한 수준임을 보여준다. 이 약에 노출된 산모로부터 수유를 받은 60명의 유아와 질환조절치료제에 노출되지 않은 산모로부터 수유를 받은 60명의 유아를 비교한 비중재 후향적 연구에서 이 약의 부정적인 영향은 관찰되지 않았다. 수유부에 대한 투여시 모체에 대한 치료상의 유익성과 유아에 대한 위험성이 상대적으로 고려되어야 한다.
3) 소아와 청소년: 소아나 청소년 대상의 전향적 무작위 대조군 임상시험이나 약동학적 시험은 없다. 그러나 12세~18세 청소년에게 이 약 20밀리그램을 1일 1회 피하주사로 투여할 경우 성인과 안전성 프로파일이 유사하다는 자료가 있다. 12세 미만의 소아에 대한 사용을 권장하기에 충분한 자료가 없으므로, 이 약은 12세 미만의 소아에게 사용되어서는 안된다.
4) 고령자에 대한 투여: 이 약은 특별히 고령자를 대상으로 한 자료는 없다.
5) 신장애 환자에 대한 투여: 이 약은 특별히 신장애자를 대상으로 한 자료는 없다.
■ 7. 과량투여시의 처치
이 약물의 과량투여에 대한 몇 가지 사례가 보고되었다. 대부분의 사례에서 이 약을 80mg이상으로 투여하지는 않았으나, 두 건의 의도적인 과량투여 사례로서 이 약을 각각 280mg 또는 300mg 투여한 사례가 있다.
1일 30mg까지의 용량으로 24개월동안 투여한 임상시험에서, 이상반응 항에서 언급된 것 이외에 다른 어떤 이상반응도 나타나지 않았다.
과량 투여한 경우 환자는 모니터링 되어야 하며, 적당한 대증요법 및 과량투여에 대한 보조요법이 시행되어야 한다.
■ 8. 운전 및 기계조작시의 영향
이 약이 운전능력이나 기계조작시에 영향을 준다는 것에 대해서는 밝혀진 바 없다.
■ 9. 적용상의 주의사항
1) 이 약은 1회 사용 후 폐기한다.
2) 적합성 시험 자료가 없으므로, 이 약은 다른 약물과 혼합해서는 안된다.
■ 10. 저장상의 주의사항
1) 이 약은 차광을 위해 외부포장 안에 보관해야 한다.
2) 이약은 2 - 8 ℃ 냉장 보관시 3년간 유효하다. 얼리지 말아야 한다.
만약 냉장 보관할 수 없는 경우 한번에 한하여 최대 1개월 동안 실온(15-25℃)에서 보관할 수 있다. 해당 1개월 이후에 원래의 포장 상태로 미사용한 경우 다시 냉장 보관(2-8℃) 해야 한다.
3) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.