앱토즈마주80밀리그램(토실리주맙)(유전자재조합)_(80mg/4mL)

(주)셀트리온 · tocilizumab 80mg(20mg/mL) · 주사

약효분류 142

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1각 약제별 허가사항 범위 내에서 아래와 같은 기준으로 투여 시 요양급여를 인정하며, 동 인정기준 이외에는 약값 전액을 환자가 부담토록 함.

가성인의 활동성 및 진행성 류마티스 관절염

1)투여대상

다음 가), 나) 조건을 동시에 충족하는 경우

가)ACR/EULAR 진단기준(2010년 제정)에 부합하는 류마티스관절염 환자로서 다음 한 가지에 해당하는 경우

(1)DAS28이 5.1 초과

(2)DAS28이 3.2~5.1이고 영상 검사상 관절 손상의 진행이 있는 경우

※ DAS28(Disease Activity Score in 28 joints)

DAS28(ESR) = 0.56×√(TJC-28) + 0.28×√(SJC-28) + 0.014×VAS + 0.70×ln(ESR)
DAS28(CRP) = 0.56×√(TJC-28) + 0.28×√(SJC-28) + 0.014×VAS + 0.36×ln(CRP+1) + 0.96

TJC압통 관절수

SJC부종 관절수

VAS환자의 전반적인 상태보고

나)두 가지 종류 이상(MTX(Methotrexate) 포함의 DMARDs(Disease Modifying AntiRheumatic Drugs)로 6개월 이상(각 3개월 이상) 치료하였으나 치료효과가 미흡하거나, 상기 약제들의부작용 등으로 치료를 중단한 환자(다만 MTX 사용이 불가능한, 간질환 혹은 신부전 등의 경우에는 MTX를 제외한 두 가지 종류 이상의 DMARDs 사용)

2)평가방법

가)동 약제를 6개월간 사용 후 평가시 DAS28이 1.2 이상 감소한 경우 추가 6개월간의 사용을 인정함.

나)이후에는 6개월마다 평가하여 첫 6개월째의 평가결과가 유지되면 지속적인 투여를 인정함.

나다관절형 소아 특발성 관절염

1)투여대상

다음 가), 나) 조건을 동시에 충족하는 경우

가)ILAR 진단기준(2001년 제정)에 부합하는 다관절형 소아 특발성 관절염 환자(2-17세)로서 5개 이상의 부종 관절을 가지는 경우

나)1개 이상(MTX 등)의 DMARDs(Disease Modifying AntiRheumatic Drugs)로 3개월 이상 치료 후에도 치료효과가 미흡하거나, 상기 약제의 부작용 등으로 치료를 중단한 환자

2)평가방법

가)동 약제를 3개월간 사용 후 평가 시 활성 관절수(부종 관절 등)가 최초 투여시점 보다 30% 이상 감소된 경우 추가 6개월간의 사용을 인정함.

나)이후에는 6개월마다 평가하여 첫 3개월째의 평가결과가 유지되면 지속적인 투여를 인정함.

다전신형 소아 특발성 관절염

1)투여대상(2-17세)

다음 가), 나) 조건을 동시에 충족하는 경우

가)전신형 소아 특발성 관절염 환자로서 아래의 (1), (2) 조건을 동시에 만족하는 경우

(1)연속하여 3일 이상의 발열(38도 이상)

(2)1개 이상의 활성 관절(부종관절 등)

나)비스테로이드성 소염진통제(NSAID) 및 전신성 코르티코스테로이드제로 2주 이상 치료하였으나 치료효과가 미흡하거나, 상기 약제들의 부작용 등으로 치료를 중단한 환자

2)평가방법

가)동 약제를 3개월간 사용 후 평가시 38도 이상의 열을 동반하지 않고, 활성 관절수(부종관절 등)가 최초 투여시점 보다 30% 이상 감소된 경우 추가 6개월간의 사용을 인정함.

나)이후에는 6개월마다 평가하여 첫 3개월째의 평가결과가 유지되면 지속적인 급여를 인정함.

라거대세포동맥염(Giant Cell Arteritis)('악템라피하주사 162 밀리그램'에 한함)

1)투여대상

처음 진단 시 최신의 ACR 또는 EULAR 진단기준에 부합하고 생검(biopsy) 또는 영상의학적 검사로 거대세포동맥염이 확진된 환자로 다음 중 한 가지에 해당하는 경우

가)고용량의 글루코코르티코이드(40mg/day prednisolone-equivalent 이상) 단독 또는 1종 이상의 면역억제제와 병용요법으로 정해진 스케쥴에 따라 치료하였으나, 임상적으로 효과가 불충분한 경우 또는 중대한 부작용이 발생하여 치료에 필요한 용량을 유지할 수 없는 경우 또는

나)글루코코르티코이드 투여에 절대적 금기인 경우(당뇨병 치료제를 투여 중인 당뇨 환자)

2)평가방법 및 투여기간

동 약제를 6개월간 투여 후 약제의 반응을 평가해야 하며, 평가 시 다음의 조건을 모두 만족하는 경우에 한하여 추가 6개월(총 12개월) 투여를 인정함.

가)임상적 증상의 현저한 호전이 있음.

나)ESR ≤ 30 mm/hr 또는 CRP ≤ 10 mg/L

2허가사항 범위를 초과하여 아래와 같은 기준으로 투여 시 요양급여를 인정함.

가만 17세 이전에 다관절형 소아 특발성 관절염(polyarticular juvenile idiopathic arthritis) 또는 전신형 소아 특발성 관절염(systemic juvenile idiopathic arthritis)으로 진단된 후, 만 17세 이후 동 약제 급여기준에 적합하여 동 약제를 사용한 경우에도 요양급여를 인정함. 다만, 만 2세 이전에 동 약제를 투여하는 경우에는 사례별로 심사함.

나성인 발병성 스틸병

1)투여대상

성인 발병성 스틸병 환자로서, 스테로이드와 1종 이상의 면역억제제로 총 6개월 이상 치료받았으나 치료효과가 미흡하거나, 상기 약제의 부작용 등으로치료를 중단한 환자 또는 상기 약제에 금기인 환자

2)투여방법

성인 류마티스 관절염의 허가사항에 따름.

3)평가방법

동 약제를 3개월 간 사용 후 열, 피부반점, 임파부종, AST/ALT 상승 등 초기증상이 없고, 활성 관절(부종관절 등)이 없거나 50%이상 감소하고, ESR 또는 CRP 또는 ferritin이 정상범위인 경우 추가 3개월을 인정함.
이후에는 3개월마다 평가하여 계속적인 투여가 필요할 경우 소견서 첨부 시 사례별로 인정함.
다만, 호전 시 투여 중단을 고려하여야 하며 재발 시 재 투여 할 수 있음.

다사이토카인 방출 증후군(CRS)을 유발하는 약제의 허가사항에 CRS와 IL-6 수용체 억제제(또는 토실리주맙)가 모두 명시된 경우, 다음과 같은 기준에 따라 투여 시 요양급여를 인정함.

1)투여대상

다음 가), 나) 조건을 동시에 충족하는 경우

가)성인 및 2세 이상 소아

나)CRS Grade 2* 이상인 경우

*ASTCT(American Society for Transplantation and Cellular Therapy) 기준 적용

2)투여용량

가)체중 30kg 이상: 8mg/kg (최대용량 800mg)

나)체중 30kg 미만: 12mg/kg

3)재투여방법

증상 호전이 없는 경우, CRS를 유발한 약제의 허가사항에 기재된 CRS 관리 지침 등에 따라 재투여를 인정함
단, 허가사항에 재투여 관련 내용이 명시되어 있지 않는 경우, 최소 8시간 간격으로 최대 3회까지 추가 투여 가능함(총 4회까지 투여 가능)

3종양괴사인자알파저해제(TNF-a inhibitor: Adalimumab, Etanercept, Golimumab, Infliximab 주사제) 또는 Abatacept 주사제, Baricitinib, Tofacitinib, Upadacitinib, Filgotinib 경구제에 효과가 없거나 부작용으로 투약을 지속할 수 없는 경우 또는 복약순응도 개선의 필요성이 있는 경우(교체한 약제는 최소 6개월 투여를 유지하도록 권고함)에 동 약제로 교체투여(Switch)를 급여로 인정하며, 이 경우에는 교체투여에 대한 투여소견서를 첨부하여야 함.

4‘악템라피하주사162밀리그램, 앱토즈마피하주사162밀리그램’이 자가 주사제제인 점을 고려하여, 동 약제의 투여기간 등의 확인을 위한 ‘환자용 투약일지’를 환자가 작성하고 이를 요양기관이 관리하여야 함.

5‘악템라피하주사162밀리그램, 앱토즈마피하주사162밀리그램’은 장기 처방 시 1회 처방기간은 퇴원할 경우에는 최대 2주분, 외래의 경우에는 최대 4주분 까지로 하며, 원내 처방함을 원칙으로 함. 다만, 최초 투약일로부터 24주 이후에 안정된 질병활동도를 보이고 부작용이 없는 환자의 경우 최대 8∼12주분 까지 인정함.

6동 약제를 사용하는 경우에는「TNF-α inhibitor 사용시 잠복결핵 치료지침」을 따라야 함.

변경 이력 (3건)

고시 제2026-69호2026-04-01

국내·외 허가사항, 교과서, 가이드라인, 임상논문, 학회 (전문가) 의견 등을 참조하여, 등재 예정인 Epcoritamab(품명: 엡킨리주4mg/0.8mL, 48mg/0.8mL)을 포함해 허가사항에 CRS와 IL-6 수용체 억제제(또는 Tocilizumab)이 명시된 약제 투여 후 발생한 CRS 관리 목적의 Tocilizumab을 투여하는 경우에 대해 급여기준 확대

고시 제2025-143호2025-09-01

교과서, 가이드라인, 전문가 의견 등을 참조하여 TNF-α inhibitor와 동일하게 잠복결핵 치료지침을 따르도록 해당 문구를 추가함.

고시 제2025-88호2025-06-01

허가사항 범위를 초과하여 메르스(MERS) 및 코로나바이러스감염증-19(COVID-19)에 아래와 같은 기준으로 투여 시 요양급여를 인정함.

가메르스 코로나바이러스(MERS-CoV)

1)투여대상 : 메르스 관련 증상이 있는 메르스 코로나바이러스(MERS-CoV) 감염인 또는 감염이 의심되는 경우

2)투여방법 : 대상약제의 병용 또는 단독투여

3)투여기간 : 10~14일(단, 진료의가 필요하다고 판단한 경우 조정 가능)

대상약제

· interferon 제제peg interferon 제제 포함

· ribavirin 제제단독투여는 권고되지 않음

· lopinavir+ritonavir 제제

나코로나바이러스감염증-19(COVID-19)

1)투여대상 : 코로나바이러스감염증-19가 확진된 환자

2)투여방법: 대상약제의 병용 또는 단독투여

3)투여기간: 7~14일 (단, 진료의가 필요하다고 판단한 경우 조정 가능)

대상약제

· human immunoglobulin G (IVIG) 제제패혈증 또는 급성 호흡곤란 증후군일 경우

· 항생제세균성 감염이 동반되어 있거나 의심되는 경우

· 코르티코스테로이드 제제대상 성분: dexamethasone, prednisolone, methylprednisolone, hydrocortisone (중증 이상의 경우)

· 저분자량 헤파린대상 성분: bemiparin, dalteparin, enoxaparin, nadroparin, fondaparinux (코로나바이러스감염증-19로 인해 입원한 환자에 투여한 경우)

· 신항응고제대상 성분: apixaban, edoxaban, rivaroxaban, dabigatran (코로나바이러스감염증-19로 인해 입원한 환자 중 저분자량 헤파린을 투여할 수 없는 경우)

· baricitinib 제제 및 tocilizumab 제제(피하주사제 제외)다음과 같은 기준으로 투여 시 급여 인정함.

1)대상 환자

가)중환자실 혹은 중환자실에 해당하는 병실(예: 중증 치료 병상 등)에 입실한 지 48시간 이내인 환자이면서 고유량산소 비캐뉼라(high-flow oxygen nasal cannula, 이하 HFNC) 이상의 호흡기 치료가 필요한 경우 또는

나)스테로이드요법과 저유량 산소요법으로 치료 받았음에도 HFNC 이상의 호흡기 치료가 필요한 상태로 급격히 악화되는 환자이면서, HFNC 이상의 호흡기 치료를 적용한지 7일이 경과되지 않은 경우

2)용법 및 용량

baricitinib 제제 (성인)

스테로이드 제제와 병용 투여하되, tocilizumab 제제와는 병용투여하지 않고, 신기능에 따라 다음의 용량으로 하루 1회, 최대 14일 투여를 원칙으로 함 (다만, 14일이내 퇴원 시에는 퇴원할 때까지 투여하도록 함).

표

eGFR ≥60 mL/min/1.73m2	4mg
30 ≤eGFR <60 mL/min/1.73m2	2mg
15 ≤eGFR <30 mL/min/1.73m2	1mg

tocilizumab 제제 (만 2세 이상)

스테로이드 제제와 병용 투여하되, baricitinib 제제와는 병용투여하지 않고, 다음의 용량으로(1회 투여 당 최대 800mg 까지) 60분 이상 동안 정맥 투여하며, 1회 투여를 원칙으로 함.

표

몸무게가 30kg 미만인 환자	12mg/kg
몸무게가 30kg 이상인 환자	8mg/kg

1. 류마티스 관절염(성인)
- 메토트렉세이트(MTX)를 포함한 이전에 한 가지 이상의 DMARDs(Disease-Modifying anti Rheumatic Drug)에 대한 반응이 적절하지 않거나 불내성인 성인의 중등도 내지 중증의 활동성 류마티스 관절염의 치료
- 메토트렉세이트와의 병용투여 시 관절손상 진행속도의 감소(X-선 측정결과)와 신체 기능의 향상
2. 전신형 소아 특발성 관절염
- 비스테로이드성 소염진통제(NSAID) 및 전신성 코르티코스테로이드(Corticosteroid)에 대한 반응이 적절하지 않은 2세 이상의 전신형 소아 특발성 관절염 환자의 치료
3. 다관절형 소아 특발성 관절염
- 메토트렉세이트(MTX)에 대한 반응이 적절하지 않은 2세 이상의 다관절형 소아 특발성 관절염 환자의 치료

AI 요약AI

성인은 류마티스 관절염에 8mg/kg을 4주 1회 정맥 투여하며, 소아는 체중에 따라 8~12mg/kg을 2~4주 1회 정맥 투여한다.

성인 류마티스 관절염

8 mg/kg · 4주 1회 · 정맥

100 kg 초과 시 800 mg 초과 금지, 1시간 이상 점적정주

소아 전신형 특발성 관절염 (30kg 미만)

12 mg/kg · 2주 1회 · 정맥

100 kg 초과 시 800 mg 초과 금지, 30kg 미만은 50mL 희석, 1시간 이상 점적정주

소아 전신형 특발성 관절염 (30kg 이상)

8 mg/kg · 2주 1회 · 정맥

100 kg 초과 시 800 mg 초과 금지, 1시간 이상 점적정주

소아 다관절형 특발성 관절염 (30kg 미만)

10 mg/kg · 4주 1회 · 정맥

100 kg 초과 시 800 mg 초과 금지, 30kg 미만은 50mL 희석, 1시간 이상 점적정주

소아 다관절형 특발성 관절염 (30kg 이상)

8 mg/kg · 4주 1회 · 정맥

100 kg 초과 시 800 mg 초과 금지, 1시간 이상 점적정주

특수집단

실험실적 검사치 이상 — 간 효소 상승, 호중구감소증, 혈소판감소증 발생 시 용량 조절 권장

1. 류마티스 관절염(성인)
• 이 약은 단독 투여 또는 메토트렉세이트나 다른 DMARD와 병용 투여할 수 있다. 메토트렉세이트에 내약성이 없거나 지속적인 병용 투여가 부적절한 경우에는 단독 투여할 수 있다.
• 성인의 활동성 류마티스 관절염에 대해, kg(몸무게)당 8 mg을 4주 1회 정맥 투여하며, 100 kg 이상의 환자에 대해서는 정맥 투여 시 800 mg을 초과해서는 안 된다.
• 간 효소의 상승, 호중구감소증 및 혈소판감소증 등의 실험실적 검사치 이상이 발생한 경우 용량 조절이 권장된다.
• 투여 시 생리식염 주사액으로서 최종 100 mL가 되도록 희석하고, 1시간 이상 점적정주 한다.
2. 전신형 소아 특발성 관절염(2세 이상)
• 이 약은 메토트렉세이트와 병용 투여한다. 메토트렉세이트에 내약성이 없거나 지속적인 병용 투여가 부적절한 경우에는 단독 투여할 수 있다.
• 몸무게 30kg미만 : 전신형 소아 특발성 관절염에 대해, kg(몸무게)당 12mg을 2주 1회 정맥 투여한다.
• 몸무게 30kg이상 : 전신형 소아 특발성 관절염에 대해, kg(몸무게)당 8mg을 2주 1회 정맥 투여한다.
• 100 kg 이상의 환자에 대해서는 정맥 투여 시 800 mg을 초과해서는 안 된다.
• 간 효소의 상승, 호중구감소증 및 혈소판감소증 등의 실험실적 검사치 이상이 발생한 경우 용량 조절이 권장된다.
• 투여 시 생리식염 주사액으로서 최종 100 mL(몸무게가 30kg 미만인 경우 50mL)가 되도록 희석하고, 1시간 이상 점적정주 한다.
3. 다관절형 소아 특발성 관절염(2세 이상)
• 이 약은 메토트렉세이트와 병용 투여한다. 메토트렉세이트에 내약성이 없거나 지속적인 병용 투여가 부적절한 경우에는 단독 투여할 수 있다.
• 몸무게 30kg미만 : 다관절형 소아 특발성 관절염에 대해, kg(몸무게)당 10mg을 4주 1회 정맥 투여한다.
• 몸무게 30kg이상 : 다관절형 소아 특발성 관절염에 대해, kg(몸무게)당 8mg을 4주 1회 정맥 투여한다.
• 100 kg 이상의 환자에 대해서는 정맥 투여 시 800 mg을 초과해서는 안 된다.
• 간 효소의 상승, 호중구감소증 및 혈소판감소증 등의 실험실적 검사치 이상이 발생한 경우 용량 조절이 권장된다.
• 투여 시 생리식염 주사액으로서 최종 100 mL가 되도록 희석하고(몸무게가 30kg 미만인 경우 50mL), 1시간 이상 점적정주 한다.

이 약은 악템라주(토실리주맙)를 대조약으로 한 동등생물의약품이다.
■ 1. 경고
1) 감염
토실리주맙을 포함한 면역억제제를 투여 받은 환자들에서 심각하고 때로는 치명적일 수 있는 감염이 보고되고 있다. 활동성 감염이 있는 환자들에서는 토실리주맙 투여를 시작하지 않도록 한다.
환자에게 심각한 감염이 나타난 경우에는 감염이 통제될 때까지 이 약의 투여를 중단하도록 한다. 의료 전문가는 재발성 또는 만성 감염 병력이 있거나 쉽게 감염될 수 있는 기저 상태(예. 게실염, 당뇨병) 환자들에서 토실리주맙의 사용을 고려할 때에는 주의하도록 한다. 토실리주맙은 급성기 반응을 유발하는 사이토카인인 IL-6의 작용을 억제하여 급성 염증의 징후 및 증상이 억제되며 이로 인하여 감염의 발견이 늦어져 악화될 수도 있으므로 중등도에서 중증의 류마티스 관절염 환자 중 토실리주맙을 포함한 생물의약품 투여 시 심각한 감염을 적절한 시점에 발견하기 위하여 환자의 상태를 충분히 관찰하고 문진할 것을 권장한다. 환자의 감염 가능성에 대해 평가할 때에는 C-반응 단백질(CRP), 호중구, 감염의 징후 및 증상에 대한 토실리주맙의 영향이 고려되어야 하며 증상이 경미하여 급성기 반응으로 인정되지 않을 경우에도 백혈구 수, 호중구 수의 변동에 주의하고 감염이 의심될 경우 흉부 X선, CT 등의 검사를 통하여 적절한 처치를 하도록 한다. 신속한 평가와 적절한 치료가 이루어지기 위하여 감염을 암시하는 특정 증상이 나타날 때에는 즉시 의료 전문가에게 연락하도록 환자들을 지도한다.
2) 결핵
류마티스 관절염에 대한 다른 생물학적 치료에서 권장되는 것과 마찬가지로 토실리주맙 투여를 시작하기 전 잠복 결핵 감염에 대하여 검진해야 한다. 잠복 결핵이 있는 환자들은 토실리주맙 투여를 시작하기 전 표준 항결핵 요법으로 치료한다. 환자 개인에 적절한 결핵 치료 시작 여부를 결정하는데 있어 결핵 치료에 전문지식을 가진 의사와의 상담이 권고된다. 토실리주맙 투여를 시작하기 전 잠복 결핵 감염 검사 결과 음성인 환자를 포함하여 투약 중 결핵의 징후 및 증상에 대한 면밀한 모니터링을 해야 한다.
3) 바이러스 재활성화
류마티스 관절염에 생물학적 치료를 실시할 경우 바이러스 재활성화(예. B형 간염 바이러스)가 보고된 바 있다.
4) 게실염의 합병증
토실리주맙에 대해 게실염의 합병증으로서의 게실 천공이 드물게 보고되었다. 위장 궤양이나 게실염의 이전 병력이 있는 환자들에서는 주의해서 토실리주맙을 사용하도록 한다. 위장 천공과 연관될 수 있는 게실염의 초기 식별을 위하여 열을 동반한 복통, 출혈 및/또는 원인불명의 배변 습관 변화와 같이 게실염의 합병증을 잠재적으로 보여주는 증상이 나타난 환자들은 즉시 검진해야 한다.
5) 아나필락시스를 포함한 과민반응
아나필락시스를 포함한 심각한 과민반응이 토실리주맙과 관계가 있음이 보고되었다. 해외의 시판 후 조사에서, 아나필락시스를 포함한 과민반응 및 사망사례가 토실리주맙을 단독 혹은 병용요법으로 투여하여 관절염 치료를 받은 환자에서 보고되었다. 아나필락시스를 포함한 과민반응은 이전에 과민반응이 나타난 경우와 아닌 경우 모두에서 발생하였으며 토실리주맙의 첫 점적주사 시 일찍이 발생한 바 있다. 이러한 반응은 환자가 스테로이드나 항히스타민제로 사전 치료를 했더라도 과민반응을 경험했다면 더 심각하거나 잠재적으로 치명적일 수 있다. 토실리주맙의 점적주사 시 아나필락시스를 적절히 관리하고 의학적 대처가 가능한 전문가에 의해 투여되도록 한다. 토실리주맙 피하 투여를 하는 동안 아나필락시스 반응이 나타나는 경우 즉시 적절한 치료를 할 수 있도록 한다. 만일 아나필락시스 반응이나 다른 심각한 과민반응/심각한 주사 부위 반응이 발생한다면 토실리주맙의 투여를 즉시 멈추고 투여를 영구적으로 중단해야 한다. 토실리주맙에 대해 과민반응이 나타나는 것으로 알려진 환자에게는 토실리주맙을 투여해서는 안 된다.
6) 활동성 간 질환과 간 장애
활동성 간 질환자 또는 간 장애 환자에게 토실리주맙의 투여는 권장하지 않는다.
7) 간 효소 상승
임상시험에서 토실리주맙의 투여와 관련하여 간 손상은 진행되지 않는 일시적 또는 간헐적인 간 효소의 경미한 또는 중간 정도의 상승이 흔히 보고되었다. 잠재적 간독성 약물(예. MTX)과 토실리주맙을 병용투여 할 때 간 효소 상승의 빈도가 증가하는 것이 관찰되었다. 임상적으로 검사할 때, 빌리루빈을 포함한 다른 간 기능 검사들도 고려되어야 한다. ALT 또는 AST가 1.5 x ULN(정상 상한치)을 초과하여 상승한 환자들에서 토실리주맙의 투여를 고려할 때에는 주의해야 한다. ALT 또는 AST 기저치가 5 x ULN을 초과하는 환자들에 대해서는 치료가 권장되지 않는다. 류마티스관절염의 경우, 치료의 처음 6개월 동안은 매 4~8주마다 그 이후에는 매 12주마다 ALT 및 AST 수치를 검사하도록 한다. 간 효소에 근거한 변경 권장사항에 대해서는 ‘5. 일반적 주의’ 항을 참고한다. 반복 검사로 확인한 ALT 또는 AST의 상승이 3~5 x ULN을 초과하는 경우에는 토실리주맙의 투여를 중단한다. 전신형 소아 특발성 관절염 및 다관절형 소아 특발성 관절염 치료의 경우, 2번째 투여시 ALT 및 AST 수치를 검사하도록 하고, 그 이후에는 ‘5. 일반적 주의’ 항을 참고한다.
8) 혈액검사 이상
토실리주맙은 호중구감소증 발생을 높이며 혈소판 수 감소와 관련이 있다. 장기간 확장 연구 및 시판 후 임상경험에서 토실리주맙과 연관된 호중구감소증 관련 감염이 흔하지 않게 보고되었다. 토실리주맙으로 인한 혈소판의 감소는 임상시험에서 발생한 심각한 출혈과는 관련이 없다. 이전에 토실리주맙으로 치료 받지 않은 환자 중 절대 호중구 수(ANC)가 2 x 109/L 미만인 환자들에 대해서는 투여를 시작하는 것이 추천되지 않는다. 낮은 혈소판 수(즉 혈소판 수가 100 x 103/μL 미만)의 환자들에서 토실리주맙 투여의 시작을 고려할 때에는 주의하여야 한다. 절대 호중구 수 0.5 x 109/L 미만 또는 혈소판 수 50 x 103/μL 미만인 환자들에 대해서는 치료가 권장되지 않는다. 현재까지 토실리주맙을 가지고 진행한 임상시험에서 호중구감소와 심각한 감염증의 발생 간에 분명한 관련성은 없으나 심각한 호중구감소증은 중증의 감염 위험 증가와 관련이 있을 수 있다. 류마티스관절염의 경우, 치료 시작 4~8주 후에 그리고 그 이후에는 3개월마다 호중구와 혈소판을 측정한다. 절대 호중구 수 및 혈소판 수에 근거한 용량 조절 권장사항에 대해서는 ‘5. 일반적 주의’ 항을 참고한다. 전신형 소아 특발성 관절염 및 다관절형 소아 특발성 관절염 치료의 경우, 2번째 투여시 호중구와 혈소판을 측정하고 그 이후에는 ‘5. 일반적 주의’ 항을 참고한다.
9) 지질 매개변수의 상승
토실리주맙을 투여 받은 환자들에서 총 콜레스테롤, LDL, HDL, 중성지방(트리글리세리드)을 비롯한 지질 매개변수들의 상승이 관찰되었다. 대부분의 환자에서 죽종형성 지수는 증가하지 않았고 총 콜레스테롤 상승은 지질강하제에 의한 치료에 반응하였다. 토실리주맙 투여 시작 4~8주 후에 지질 매개변수들에 대한 평가를 수행하도록 한다. 환자들은 고지혈증 관리에 대한 가이드라인에 따라 관리되어야 한다.
10) 신경계 장애
토실리주맙이 탈수초질환에 끼치는 영향은 알려져 있지 않으나 다발성경화증 및 만성 염증성 탈수초 다발신경병증이 류마티스 관절염 임상시험에서 드물게 보고되었다. 탈수초 질환이 강력히 의심되는 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링한다. 처방의는 기 질환자 혹은 최근 탈수초질환이 발병한 환자에서의 토실리주맙 사용을 주의하여야 한다.
11) 암
류마티스 관절염 환자들에서는 암 발생의 위험이 증가한다. 면역조절제는 암의 위험을 증가시킬 수 있다.
12) 예방접종
생백신 및 약독화 생백신과 토실리주맙의 동시 투여에 대한 임상적 안전성이 확립되지 않았으므로, 생백신 및 약독화 생백신을 토실리주맙과 동시 투여하지 않도록 한다. 무작위 공개 라벨 연구에서 류마티스 관절염 환자에게 23가 폐렴구균백신 및 파상풍 백신을 투여했을 때 토실리주맙과 MTX를 병용 투여한 군과 MTX를 단독 투여한 군에서 유사한 반응을 나타냈다.
생백신을 투여 받은 사람으로부터 토실리주맙을 투여 받은 환자로의 감염의 2차 전염에 대한 활용 가능한 자료는 없다. 토실리주맙을 투여 받은 환자에서의 예방접종 효과에 대한 자료는 없다. IL-6 억제가 새로운 항원에 대한 일반적인 면역반응을 방해할 수 있기 때문에 모든 환자에게는 토실리주맙의 투여를 시작하기 전 최신의 예방접종 가이드라인에 따라 예방접종을 진행하는 것이 추천된다. 생백신과 토실리주맙의 투여 시작과의 간격은 최신의 예방접종 가이드라인에 따라야 한다.
13) 심혈관 위험
류마티스 관절염 환자들은 심혈관 장애에 대한 위험이 증가한 상태에 있으므로 통상적인 표준 치료의 일부로서 위험 인자들(예. 고혈압, 고지혈증)을 관리하도록 한다.
14) TNF 저해제와의 병용
토실리주맙을 TNF 저해제나 류마티스 관절염에 대한 다른 생물의약품과 함께 사용한 경험은 없다. 토실리주맙을 다른 생물의약품과 함께 사용하는 것은 권장되지 않는다.
15) 대식세포 활성화 증후군
대식세포 활성화 증후군은 전신형 소아 특발성 관절염 환자들에서 발생할 수 있는 심각한 질환이다. 토실리주맙은 대식세포 활성화 증후군 환자들에 대해서는 연구된 바 없다.
■ 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 심각한 감염증이 있는 환자(감염증이 악화될 우려가 있다)
2) 활동성 결핵 환자(증세를 악화시킬 우려가 있다)
3) 이 약 및 이 약의 성분에 과민증 환자
■ 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 감염 합병증이 있는 환자 또는 감염증이 의심되는 환자
2) 결핵의 기감염자(특히 결핵의 과거 병력이 있는 환자 및 흉부 X선상 결핵 치유 소견이 있는 환자)
3) 감염 감수성 증가 상태에 있는 환자
4) 간질성 폐렴의 기왕력이 있는 환자
5) 위장 궤양이나 장관 게실이 있는 환자
6) 백혈구 감소, 호중구 감소, 혈소판 감소가 있는 환자
7) 활동성 간 질환이나 간 장애가 있는 환자
■ 4. 약물이상반응
1) 류마티스관절염 환자
(1) 토실리주맙을 투여한 성인 류마티스 관절염 시험대상자에 대한 임상 경험
류마티스 관절염 환자를 대상으로 토실리주맙 정맥 투여의 안전성이 5건의 무작위배정, 이중 눈가림, 다기관 시험에서 평가되었다.
이중 눈가림 대조 기간은 4건의 연구에서는 6개월이었고 2건의 연구에서는 최대 2년이었다. 이중 눈가림 대조 연구들에서 774명의 환자들이 토실리주맙 4 mg/kg을 MTX와 병용하여 투여 받았고 1,870명의 환자들이 토실리주맙 8 mg/kg을 MTX 또는 다른 DMARDs와 병행하여 투여 받았으며 288명의 환자들이 토실리주맙 8 mg/kg을 단독으로 투여받았다. 장기 노출 모집단에는 연구의 이중 눈가림 대조 기간이나 공개 라벨 연장 단계에서 토실리주맙을 최소 1회 투여 받은 모든 환자들이 포함되었다.
이 모집단의 환자 4,009명 중 3,577명이 최소 6개월 동안, 3,309명이 최소 1년 동안, 2,954명이 최소 2년 동안, 2,189명이 3년 동안 치료를 받았다.
가장 흔하게 보고된 약물이상반응(단독요법으로서 또는 DMARDs와 병행하여 토실리주맙을 정맥 투여한 환자의 5% 이상에서 발생)은 상기도 감염, 비인두염, 두통, 고혈압, ALT 증가였다. 표 1에 열거된 약물이상반응은 기관 계통 분류 별로 그리고 다음과 같이 정의된 빈도 범주 별로 제시된 것이다.
⦁매우 흔함(≥ 1/10)
⦁흔함(≥ 1/100 to < 1/10)
⦁흔하지 않음(≥ 1/1,000 ~ < 1/100)
표 1. 이중 눈가림 대조 기간 동안 단독요법으로서 또는 MTX나 다른 DMARDs와 병용하여 토실리주맙을 투여 받은 류마티스 관절염 환자들에서 발생한 약물이상반응의 요약

기관 계통 분류	매우 흔함	흔함	흔하지 않음
감염	상기도 감염	연조직염, 폐렴, 구강 단순 포진, 대상 포진	게실염
위장관 장애		복통, 구강 궤양형성, 위염	구내염, 위궤양
피부 및 피하조직 장애		발진, 가려움, 두드러기
신경계 장애		두통, 어지러움
검사(investigations)		간 효소 증가, 체중 증가, 총 빌리루빈 증가*
혈관 장애		고혈압
혈액 및 림프계 장애		백혈구감소증, 호중구감소증
대사 및 영양 장애	고콜레스테롤혈증*		고중성지방혈증
내분비 장애			갑상선 기능저하증
안과 질환		결막염
전신 및 투여 부위		말초 부종, 과민반응, 주사 부위 반응
호흡기, 흉부, 종격동 질환		기침, 호흡 곤란
신장 질환			신결석증

* 일반적 실험실적 모니터링에 의해 수집된 수치상승들을 포함함
① 감염
6개월 대조 시험에서 모든 감염의 발생률이 위약 + DMARDs군에서는 100환자-년 당 112건인데 비해 토실리주맙 8 mg/kg + DMARDs군에서는 100환자-년 당 127건으로 보고되었다. 장기 노출 모집단에서는 토실리주맙에 대한 감염의 총 발생률이 100환자-년 당 108건이었다. 6개월 대조 임상시험에서 심각한 감염의 발생률이 위약 + DMARDs군에서는 100환자-년 당 3.9건인데 비해 토실리주맙 8 mg/kg + DMARDs군에서는 100환자-년 당 5.3건이었다. 단독요법 시험에서는 심각한 감염의 발생률이 토실리주맙 투여군에서는 100환자-년 당 3.6건, MTX군에서는 100환자-년 당 1.5건이었다. 장기 노출 모집단에서는 심각한 감염(세균, 바이러스, 진균)의 총 발생률이 100환자-년 당 4.7건이었다.
또 다른 24주 대조 임상시험에서 모든 감염의 발생률이 토실리주맙 8 mg/kg + DMARDs군에서 100환자-년 당 124.8건, 토실리주맙 162 mg 피하 투여 + DMARDs군에서 100환자-년 당 124.8건으로 보고되었으며 심각한 감염의 발생률이 토실리주맙 투여군에서는 100환자-년 당 3.5건, 토실리주맙 162 mg 피하 투여 + DMARDs군에서는 100환자-년 당 3.1건이었다.
보고된 심각한 감염으로는 폐내 또는 폐외 질환이 존재하는 활성 결핵, 칸디다증ㆍ아스페르길루스증ㆍ콕시디오이데스진균증 및 폐포자충을 포함한 침습성 폐감염, 폐렴, 연조직염, 대상 포진, 위창자염, 게실염, 패혈증, 세균성 관절염이 있었는데 일부는 치명적 결과를 야기하기도 하였다. 기회 감염 사례들이 보고되었다.
② 위장 천공
6개월 대조 임상시험에서 토실리주맙 요법에 관한 위장 천공의 총 발생률은 100환자-년 당 0.26건이었다. 장기 노출 모집단에서는 위장 천공의 총 발생률이 100환자-년 당 0.28건이었다. 토실리주맙에 대한 위장 천공의 보고는 전신성 화농성 복막염, 하부 위장 천공, 누공 및 농양을 포함한 게실염의 합병증으로서 주로 보고되었다.
③ 주입 반응
6개월 대조 임상시험에서, 투여와 관련된 이상사례(투여 동안 또는 투여 후 24시간 이내에 발생된 선택 반응들)가 토실리주맙 8 mg/kg + DMARDs군 환자의 6.9%에서, 그리고 위약+DMARDs군 환자의 5.1%에서 보고되었다. 투여 동안 보고된 사건들은 주로 고혈압이었다. 투여 완료 후 24시간 이내에 보고된 사건들은 두통과 피부 반응(발진, 두드러기)이었다. 이 사건들로 인해 치료가 제한되지는 않았다.
④ 아나필락시스 반응
토실리주맙과 연관된 아나필락시스를 포함한 임상적으로 유의한 과민반응과 투여 중지 요구는 24주 대조 임상시험에서 0.1%(3/2,644)로 보고되었고 모든 노출 모집단에서 0.2%(8/4,009)로 보고되었다. 또 다른 24주 대조 임상시험에서 토실리주맙 8 mg/kg + DMARDs군 환자의 1.1%(7/631), 토실리주맙 162 mg 피하 투여 + DMARDs군 환자의 0.8%(5/631)에서 보고되었다. 이러한 반응은 일반적으로 토실리주맙의 2~4번째 투여 시 관찰되었다. 심각한 과민반응이 발생한 경우 즉시 적절한 의학적 치료가 이루어져야 한다. 해외의 시판 후 조사에서 토실리주맙 투여 중 치명적인 아나필락시스 반응이 보고되었다.
⑤ 스티븐스-존슨 증후군
해외의 시판 후 조사에서 토실리주맙 투여 중 스티븐스-존슨 증후군이 보고되었다.
⑥ 면역원성
6개월 대조 임상시험에서 총 2,876명의 환자가 항 토실리주맙 항체에 대하여 검사되었다. 46명(1.6%)의 환자들에서 항 토실리주맙 항체가 발현되었다. 6명은 연관성이 있는 의학적으로 유의한 과민반응을 보였는데 그 중 5명은 치료를 영구 중지하였다. 30명(1%)의 환자들에서 중화 항체가 발현되었다.
⑦ 악성종양
24주의 대조 연구기간 동안 대조군의 환자가 8건의 악성종양을 진단 받은 것에 비하여 토실리주맙을 투여 받은 환자 중에서는 15건의 악성종양이 진단되었다. 노출량을 보정한 발생률은 토실리주맙 투여군(100환자-년 당 1.32 건) 및 위약과 DMARDs를 투여한 군(100환자-년 당 1.37건)이 서로 유사하였다. 모든 약물 노출 집단에서 24주의 대조 연구기간 동안 관찰된 악성종양의 발생 비율은 일정하게 유지되었다.
(2) 토실리주맙을 피하 투여한 성인 류마티스 관절염 시험대상자에 대한 임상 경험
류마티스 관절염 환자를 대상으로 토실리주맙을 피하 투여한 2건의 이중 눈가림, 대조, 다국가, 다기관 시험이 수행되었다. 1,262명의 류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 비열등성 시험으로 토실리주맙 162 mg 매주 피하 투여군과 토실리주맙 8 mg/kg 4주 간격 투여군의 유효성과 안전성을 비교하였다. 다른 한 가지의 시험은 위약 대비 우월성 평가 임상시험으로서 656명의 환자를 대상으로 토실리주맙 162 mg을 2주 간격으로 피하 투여하거나 위약을 투여하여 안전성과 유효성을 평가하였다. 두 건의 임상시험 모두에서 환자들은 비생물학적 DMARDs 제제를 투여 받은 배경이 있다.
임상시험 결과 토실리주맙의 안전성은 정맥 투여하는 토실리주맙의 알려진 안전성 프로파일과 유사하며 예외 사항으로 토실리주맙 피하 투여 시 좀 더 자주 주사 부위 반응이 발생하였다.
① 주사 부위 반응
매주 토실리주맙을 피하 투여한 군과 토실리주맙 투여군을 비교한 임상시험에서 6개월간의 대조기간 동안 주사 부위 반응의 빈도는 토실리주맙을 피하로 매주 투여한 군에서 10.1%(64/631)이며 토실리주맙 투여군에서 2.4%(15/631)이었다. 토실리주맙을 격주로 피하 투여한 군과 위약 투여군을 비교한 임상시험에서 관찰된 주사 부위 반응 발생비율은 토실리주맙을 격주로 피하 투여한 군과 위약 투여군이 각각 7.1%(31/437), 4.1%(9/218)이었다. 이러한 주사 부위 반응(부종, 소양증, 통증 및 혈종 포함)은 경증에서 중등도로 나타났다. 대다수는 별도의 치료 없이 회복되었으며 약물 치료 중단이 필요하지 않았다.
② 면역원성
토실리주맙을 매주 피하 투여한 군과 토실리주맙 투여군을 비교한 임상시험에서 6개월간의 대조기간 동안 토실리주맙 피하 투여군에서는 0.8%(5/625) 및 토실리주맙 투여군에서는 0.8%(5/627)에서 항 토실리주맙 항체가 발생하였다. 이들 중 모두 중화 항체가 생성되었다. 토실리주맙 피하 투여군 0.2%(1/625)에서 IgE 동종형(isotype) 양성 반응이 나타났다.
토실리주맙을 격주로 피하 투여한 군과 위약 투여군을 비교한 임상시험에서 토실리주맙 피하 투여군은 1.6%(7/434) 위약 투여군은 1.4%(3/217)에서 항 토실리주맙 항체가 생성되었다. 이들 중 토실리주맙 피하 투여군은 1.4%(6/434), 위약 투여군은 0.5%(1/217)에서 중화 항체가 생성되었다. 토실리주맙 피하 투여군의 0.9%(4/434)에서 IgE 동종형(isotype) 양성 반응을 보였다. 모든 약물 노출군 중 토실리주맙을 피하로 투여 받은 1,454명의 환자 전체(> 99%)에 대해 항 토실리주맙 항체에 대한 검사를 진행하였다. 13명(0.9%)의 환자가 항 토실리주맙 항체가 생성되었으며, 그들 중 12명의 환자(0.8%)에서 중화 항체가 생성되었다. 비율은 토실리주맙 투여군에서 얻어진 것과 유사하였다. 항체의 생성이 이상사례 혹은 임상 반응의 감소에 끼치는 연관성은 발견되지 않았다.
2) 소아 특발성 관절염 환자
전신형 소아 특발성 관절염 환자 및 다관절형 소아 특발성 관절염 환자의 부작용은 성인 류마티스 관절염환자와 일반적으로 비슷하였다. 표 2에 열거된 약물이상반응은 기관 계통 분류 별로 그리고 다음과 같이 정의된 빈도 범주 별로 제시된 것이다.
⦁매우 흔함(≥ 1/10)
⦁흔함(≥ 1/100 to < 1/10)
⦁흔하지 않음(≥ 1/1,000 ~ < 1/100)
표 2. 단독요법으로서 또는 MTX와 병용하여 토실리주맙을 투여 받은 전신형 소아 특발성 관절염 환자 및 다관절형 소아 특발성 관절염 환자들에서 발생한 약물이상반응의 요약

기관계통분류	부작용	빈도
		매우 흔함	흔함	흔하지 않음
감염
	상기도감염	다관절형 소아 특발성 관절염, 전신형 소아 특발성 관절염
	비인두염	다관절형 소아 특발성 관절염 , 전신형 소아 특발성 관절염
위장관 장애
	오심		다관절형 소아 특발성 관절염
	설사		다관절형 소아 특발성 관절염, 전신형 소아 특발성 관절염
전신 및 투여 부위
	주입관련 반응		다관절형 소아 특발성 관절염1, 전신형 소아 특발성 관절염2
신경계 장애
	두통	다관절형 소아 특발성 관절염	전신형 소아 특발성 관절염
검사(investigations)
	간 효소 증가		다관절형 소아 특발성 관절염
	호중구 감소	전신형 소아 특발성 관절염	다관절형 소아 특발성 관절염
	혈소판 감소		전신형 소아 특발성 관절염	다관절형 소아 특발성 관절염
	콜레스테롤 증가		전신형 소아 특발성 관절염	다관절형 소아 특발성 관절염

■ 1. 다관절형 소아 특발성 관절염 환자의 주입관련반응은 두통, 오심, 저혈압을 포함한다.
■ 2. 전신형 소아 특발성 관절염 환자의 주입관련반응은 발진, 두드러기, 설사, 상복부 불편, 관절통, 두통을 포함한다.
(1) 전신형 소아 특발성 관절염 환자
토실리주맙을 투여한 전신형 소아 특발성 관절염 시험대상자에 대한 임상 경험
전신형 소아 특발성 관절염 환자를 대상으로 토실리주맙 정맥투여의 안전성이 12주동안 2세~17세의 환자 112명에서 평가되었다. 12주의 이중눈가림 대조 연구들에서 75명의 환자들이 토실리주맙 8 mg/kg 또는 12 mg/kg 투여 받았다.
성인 류마티스 관절염 환자와 비교했을 때, 전신형 소아 관절염 환자는 비인두염, 호중구수의 감소, 간 효소 증가 및 설사는 발생 빈도가 높았고, 콜레스테롤 증가는 발생빈도가 낮았다.
① 감염
12주의 대조 시험에서 모든 감염의 발생률이 토실리주맙군에서는 100환자-년 당 344.7건, 위약군에서는 100환자-년 당 287.0건으로 보고되었다. 진행중인 공개 라벨 연장 단계(Part2)에서, 감염의 총 발생률이 100환자-년 당 306.6건으로 유사하였다.
12주의 대조 시험에서 심각한 감염의 발생률이 토실리주맙군에서 100환자-년 당 11.5건 이었다. 1년의 공개 라벨 연장 단계 심각한 감염의 총 발생률은 100환자-년 당 11.3이었다. 보고된 심각한 감염은 성인 류마티스 관절염 환자에서 보여진 부작용과 유사하였다.
② 주입 반응
주입반응은 투여 동안 또는 투여 후 24시간 이내에 발생된 모든 반응들을 말한다. 12주의 대조 시험에서, 토실리주맙 투여군의 4%에서 이상사례가 발생하였다. 한 건의 심각한 반응(혈관 신경 부종)이 발생하였고 환자에게 투여를 중지하였다. 12주의 대조 시험에서, 토실리주맙 투여군의 16%와 위약군의 5.4%에서 이상사례가 발생하였다. 토실리주맙의 투여군에서의 이상사례는 발진, 두드러기, 설사, 상복부 불편, 관절통 및 두통을 포함하였다. 이 중 두드러기는 심각한 이상사례였다.
③ 과민 반응
토실리주맙과 연관된 과민반응과 투여 중지 요구는 공개 라벨 연구 및 대조연구에서 1% 미만(1명/112명)으로 보고되었다.
④ 면역원성
총 112명의 환자가 항 토실리주맙 항체에 대하여 검사되었다. 2명의 환자들에게 항 토실리주맙 항체가 발현되었다. 그 중 한 명은 과민반응을 보였으며, 투여를 중지하였다.
(2) 다관절형 소아 특발성 관절염 환자
토실리주맙을 투여한 전신형 소아 특발성 관절염 시험대상자에 대한 임상 경험
다관절형 소아 특발성 관절염 환자를 대상으로 토실리주맙 정맥투여의 안전성이 2세~17세의 환자 188명에서 평가되었다. 환자의 노출은 184.4 환자-년이었다.
성인 류마티스 관절염 환자와 비교했을 때, 다관절형 소아 관절염 환자는 비인두염, 두통, 오심 및 호중구수의 감소의 발생 빈도가 높았고, 콜레스테롤 증가는 발생빈도가 낮았다.
① 감염
모든 감염의 발생률이 토실리주맙군에서는 100환자-년 당 163.7건이었다. 가장 흔한 부작용은 비인두염과 상기도감염이었다. 심각한 감염의 발생비율은 토실리주맙 10mg/kg의 투여를 받는 30kg미만의 환자(100환자-년 당 12.2건)가 토실리주맙 8mg/kg의 투여를 받는 30kg이상의 환자(100환자-년 당 4.0건)의 발생비율보다 높았다.
투여중지가 발생하는 심각한 감염의 발생비율도 토실리주맙 10mg/kg의 투여를 받는 30kg미만의 환자(21.4%)가 토실리주맙 8mg/kg의 투여를 받는 30kg이상의 환자(7.6%)의 발생비율보다 높았다.
② 주입 반응
주입반응은 투여 동안 또는 투여 후 24시간 이내에 발생된 모든 반응들을 말한다. 모든 노출집단에서 11명의 환자(5.9%)가 이상사례를 경험하였고, 38명의 환자(20.2%)가 이상사례를 경험하였다. 투여 시 가장 흔한 이상사례은 두통, 오심, 저혈압이었고, 투여 후 24시간 이내에 발생된 가장 흔한 이상사례은 어지러움, 저혈압이었다.
일반적으로, 관찰된 주입 반응은 성인 류마티스 관절염 환자 및 전신형 소아 특발성 관절염 환자의 주입반응과 유사하였다.
③ 과민 반응
토실리주맙과 연관된 중요한 과민반응 및 투여중지는 보고되지 않았다.
④ 면역원성
10mg/kg의 투여를 받는 30kg미만의 환자 중 1명의 환자에서 항 토실리주맙 항체가 발현되었다. 과민반응은 없었다. 이후에 투여를 중지하였다.
3) 국내 시판 후 조사 결과 (악템라주(토실리주맙))
(1) 국내에서 6년 동안 류마티스 관절염 환자 1,007명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과, 이상사례 발현율은 23.24%(234명/1,007명, 397건)이었고, 이 중 본 제와 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 9.73%(98명/1,007명, 139건)이며, 가려움증 1.09%(11명/1,007명, 12건), 발진 1.09%(11명/1,007명, 11건), 대상포진 0.50%(5명/1,007명, 6건), 백혈구감소증 0.50%(5명/1,007명, 5건), 인두염 0.40%(4명/1,007명, 5건), 상기도감염 0.30%(3명/1,007명, 5건), 기침, 근육통, 어지러움, 연조직염이 각각 0.30%(3명/1,007명, 3건), 폐렴, 말초부종이 각각 0.20%(2명/1,007명, 3건), 과립 백혈구 감소증, 접촉성 피부염, 홍반성 발진, 오심, 가슴 통증, 통증, 알레르기 반응, 오한으로 인한 떨림, 체중 증가, 얼굴 부종, 패혈증, 감염, 주사 부위 반응, 불면증, 류마티스성 관절염 악화가 각각 0.20%(2명/1,007명, 2건), 주사부위가려움 0.10%(1명/1,007명, 2건), 탈모, 국소 피부 반응, 그물 울혈반, 물집 발진, 표피 괴사 용해, 피부 묘기증, 기관지염, 가래 증가, 만성 폐쇄성 기도질환, 호흡 곤란, 복통, 궤양성 구내염, 구토, 궤양성 대장염, 소장염, 위창자 내 공기참, 관절통, 관절병증, 관절염, 근육염, 등 통증, 열, 결핵균 감염, 독감 유사 증후, 부종, 체온 감각 변화, 감각이상, 수막뇌염, 신경병증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 상세 불명의 지질 대사 장애, 간기능이상, SGOT 증가, SGPT 증가, 간효소 증가, 빌리루빈혈증, 질소혈증, 농양, 주사 부위 발진, 백혈구 증가증, 심장혈관질환, 얕은 연조직염, 범혈구 감소증, 쏘임이 각각 0.10%(1명/1,007명, 1건) 보고되었다.
중대한 이상사례 발현율은 5.16%(52명/1,007명, 80건)이며, 폐렴 0.50%(5명/1,007명, 6건), 관절통 0.50%(5명/1,007명, 5건), 연조직염 0.40%(4명/1,007명, 4건), 골절, 패혈증, 수술적 중재가 각각 0.30%(3명/1,007명, 3건), 근육통, 상태 악화, 대상포진, 척추관 협착, 자궁 섬유종, 심근 경색증, 위궤양이 각각 0.20%(2명/1,007명, 2건), 관절병증, 관절염, 관절증, 근육염, 기관지염, 부비동염, 만성 폐쇄성 기도질환, 인두염, 폐질환, 구토, 복통, 설사, 위장관 출혈, 장 폐쇄, 출혈성 십이지장 궤양, 결핵균 감염, 독감 유사 증후, 말초 부종, 수근관 증후군, 오한으로 인한 떨림, 전신 부종, 감염, 농양, 얕은 연조직염, 추간판 탈출증, 주사 부위 염증, 두통, 수막뇌염, 다발성 골수종, 고혈압, 심장혈관질환, 범혈구 감소증, 용혈성 요독 증후군, 류마티스성 관절염 악화, 자가 항체 반응, 발진, 표피 괴사 용해, 저나트륨혈증, 혈장 삼투질 농도 감소, 부신기능부전, 급성 신부전, 폐색전증이 각각 0.10%(1명/1,007명, 1건) 보고되었다.
이 중 본 제와 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 발현율은 1.69%(17명/1,007명, 24건)이며, 연조직염 0.30%(3명/1,007명, 3건), 폐렴 0.20%(2명/1,007명, 3건), 패혈증, 대상 포진이 각각 0.20%(2명/1,007명, 2건), 관절통, 근육통, 만성 폐쇄성 기도 질환, 결핵균 감염, 독감유사증후, 오한으로 인한 떨림, 감염, 농양, 얕은 연조직염, 수막뇌염, 심장 혈관 질환, 범혈구 감소증, 류마티스성 관절염 악화, 표피 괴사 용해가 각각 0.10%(1명/1,007명, 1건) 보고되었다.
- 예상하지 못한 이상사례 발현율은 14.30%(144명/1,007명, 206건)이었고, 관절통 1.09%(11명/1,007명, 12건), 탈모 0.99%(10명/1,007명, 10건), 근육통, 소화 불량, 얼굴부종이 각각 0.70%(7명/1,007명, 7건), 관절병증 0.50%(5명/1,007명, 6건), 다리 통증, 등 통증, 가슴통증이 각각 0.50%(5명/1,007명, 5건), 통증, 골절, 불면증이 각각 0.40%(4명/1,007명, 4건), 관절염, 설사, 수술적 중재가 각각 0.30%(3명/1,007명, 3건), 골격통, 골다공증, 근육염, 상태 악화, 피부 결절, 손발톱 곰팡이증, 접촉성피부염, 홍반성발진, 위식도 역류, 기관지염, 감각 이상, 척추관 협착, 불안, 자궁 섬유종, 심근 경색증, 주사 부위 염증, 류마티스성 관절염 악화가 각각 0.20%(2명/1,007명, 2건), 손발톱 주위염 0.10%(1명/1,007명, 2건), 관절염 악화, 관절증, 근육골격 통증, 병적 골절, 무력증, 부종, 상세 불명의 압통, 수근관 증후군, 알레르기 반응, 전신 부종, 체온 감각 변화, 건선, 그물 울혈반, 물집 발진, 습진, 여드름, 종기증, 지루, 진균 피부염, 표피 괴사 용해, 피부건성, 피부묘기증, 구강건조, 소장염, 위창자 내 공기참, 잇몸염, 장 폐쇄, 출혈성 십이지장 궤양, 치주 파괴, 궤양성대장염, 위장관출혈, 흑색변, 혀 질환, 가래 증가, 가래 질환, 만성 폐쇄성 기도 질환, 비염, 폐렴, 폐부종, 폐침윤, 감각 저하, 경련, 마비, 수막뇌염, 신경근병변, 신경병증, 편두통, 급성 신부전, 빈뇨, 소변 이상, 질소혈증, 방광염, 식욕 부진, 약물 의존, 상세 불명의 낭종, 얕은 연조직염, 찢긴 상처, 추간판 질환, 건성안, 고밀도지질 단백 감소, 당뇨 합병증, 저나트륨혈증, 체중 감소, 혈장 삼투질농도 감소, 농양, 쇼그랜 증후군, 중이염, 경부 림프절염, 림프절병증, 백혈구 증가증, 다발성 골수종, 자가항체 반응, 마이봄샘염, 백내장, 멍, 폐색전증, 부신기능 부전, 외음부 질환, 질염, 두근거림, 심혈관질환, 용혈성요독증후군, 쏘임, 귀울림, 정맥 질환이 각각 0.10%(1명/1,007명, 1건) 보고되었다. 이 중 본 제와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 3.87%(39명/1,007명, 46건)이었다. 근육통 0.30%(3명/1007명, 3건), 가슴통증, 통증, 접촉성피부염, 홍반성발진, 얼굴부종, 불면증, 류마티스성관절염악화가 각각 0.20%(2명/1007명, 2건), 관절통, 관절병증, 관절염, 근육염, 등통증, 부종, 알레르기반응, 체온감각변화, 탈모, 그물울혈반, 물집발진, 표피괴사용해, 피부묘기증, 궤양성대장염, 소장염, 위창자내공기참, 가래증가, 만성폐쇄성기도질환, 폐렴, 감각이상, 수막뇌염, 신경병증, 질소혈증, 얕은 연조직염, 농양, 백혈구증가증, 심혈관질환, 쏘임이 각각 0.10%(1명/1007명, 1건) 보고되었다.
중대하고 예상하지 못한 이상사례 발현율은 3.57%(36명/1,007명, 51건)이며, 관절통 0.50%(5명/1,007명, 5건), 골절, 수술적 중재가 각각 0.30%(3명/1,007명, 3건), 근육통, 상태 악화, 자궁섬유종, 심근경색증, 척추관 협착이 각각 0.20%(2명/1,007명, 2건), 관절병증, 관절염, 관절증, 근육염, 만성 폐쇄성 기도 질환, 폐렴, 기관지염, 폐부종, 얕은 연조직염, 추간판 질환, 수근관 증후군, 전신 부종, 설사, 출혈성 십이지장 궤양, 수막뇌염, 다발성 골수종, 농양, 류마티스성 관절염 악화, 자가항체 반응, 저나트륨혈증, 혈장 삼투질 농도 감소, 표피 괴사 용해, 부신기능 부전, 급성 신부전, 심혈관질환, 용혈성 요독 증후군, 주사 부위 염증, 폐색전증이 각각 0.10%(1명/1,007명, 1건) 보고되었다. 이 중 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 0.79%(8명/1,007명, 10건)이며, 관절통, 근육통, 만성 폐쇄성 기도 질환, 폐렴, 얕은 연조직염, 수막뇌염, 농양, 류마티스성 관절염 악화, 표피 괴사 용해, 심혈관질환이 각각 0.10%(1명/1,007명, 1건)이었다.
(2) 국내에서 4년 동안 전신형 소아 특발성 관절염 환자와 다관절형 소아 특발성 관절염 환자 32명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과, 이상사례 발현율은 34.38%(11명/32명, 18건)이었고, 이 중 본 제와 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 18.75%(6명/32명, 8건)이며, 관절통 12.50%(4명/32명, 4건), 성조숙증, 가슴통증, 두드러기, 발진이 각각 3.13%(1명/32명, 1건)가 보고되었다. 중대한 이상사례 발현율은 9.38%(3명/32명, 4건)이며, 골절, 관절통, 서혜부 탈장, 십이지장궤양이 각각 3.13%(1명/32명, 1건)가 보고되었다. 이 중 본 제와 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 확인되지 않았다.
예상하지 못한 이상사례 발현율은 21.88%(7명/32명, 9건)이었고, 골절, 수두, 성조숙증, 림프절병증, 혈뇨, 서혜부 탈장, 두근거림, 십이지장궤양, 가슴통증이 각각 3.13%(1명/32명, 1건)가 보고되었다. 이 중 본 제와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 6.25%(2명/32건, 2건)이었다. 중대하고 예상하지 못한 이상사례 발현율은 9.38%(3명/32건, 3건)이며, 골절, 서혜부 탈장, 십이지장궤양이 각각 3.13%(1명/32건, 1건)가 보고되었다. 이 중 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응은 확인되지 않았다.
(3) 토실리주맙에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료(1989-2018.8.31.)와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 토실리주맙에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 없었다.
■ 5. 일반적 주의
1) 토실리주맙은 TNF 저해제, IL-1R 저해제, 항 CD20 단일클론항체 및 선택적 공동 자극 조절제와 같은 생물학적 DMARD와의 병용 투여 시 면역 억제 및 감염이 증가할 가능성이 있어 토실리주맙과 이들 약물과의 병용 투여에 대해 연구한 바가 없다. 생물학적 DMARD와 토실리주맙과의 병용 투여는 피하도록 한다.
2) 절대 호중구 수(ANC) 2 x 109/L 미만, 혈소판 100 x 103/μL 이하, 또는 ALT 또는 AST가 정상 상한치(ULN)의 1.5배를 초과하는 환자에게 토실리주맙의 투여를 시작하는 것은 권장되지 않는다.
3) 검사치 이상이 있을 경우 아래와 같이 용량을 조절한다.
(1) 류마티스관절염 환자
① 간 효소 이상

검사값	조치
> 1∼3 x ULN	해당되는 경우 병용 MTX 용량을 조절한다. 이 범위 내에서 증가가 지속되는 경우에는 알라닌 아미노전이효소(ALT) 또는 아스파라긴산 아미노전이효소(AST)가 정상화될 때까지 토실리주맙 투여를 중단하고 임상적으로 적절한 경우 투여를 재개한다.
> 3∼5 x ULN (반복 검사로 확인한 값)	< 3 x ULN이 될 때까지 토실리주맙의 투여를 중단하고 > 1~3 x ULN에 대한 상기 권장사항을 따른다. > 3 x ULN의 증가가 지속되는 경우에는 토실리주맙의 투여를 중지한다.
> 5 x ULN	토실리주맙의 투여를 중지한다.

② 낮은 절대 호중구 수(ANC)
이전에 토실리주맙으로 치료받지 않은 환자 중 절대 호중구 수(ANC)가 2 x 109/L 미만의 환자에 대해서는 투여를 시작하는 것이 권장되지 않는다.

검사값 (cells x 109/L)	조치
> 1	용량을 그대로 유지한다.
0.5 ∼ 1	토실리주맙의 투여를 중단한다. ANC > 1 x 109/L로 증가할 때 토실리주맙의 투여를 재개한다.
< 0.5	토실리주맙의 투여를 중지한다.

③ 낮은 혈소판 수

검사값 (cells x 103/μL)	조치
50~100	토실리주맙의 투여를 중단한다. 혈소판 수 > 100 x 103/μL이 되었을 때 토실리주맙의 투여를 재개한다.
< 50	토실리주맙의 투여를 중단한다.

(2) 전신형 소아 특발성 관절염 환자
① 간 효소 이상

검사값	조치
> 1∼3 x ULN	해당되는 경우 병용 MTX 용량을 조절한다. 이 범위 내에서 증가가 지속되는 경우에는 알라닌 아미노전이효소(ALT) 또는 아스파라긴산 아미노전이효소(AST)가 정상화될 때까지 토실리주맙 투여를 중단한다.
> 3∼5 x ULN	해당되는 경우 병용 MTX 용량을 조절한다. < 3 x ULN이 될 때까지 토실리주맙의 투여를 중단하고 > 1~3 x ULN에 대한 상기 권장사항을 따른다.
> 5 x ULN	토실리주맙의 투여를 중지한다. 검사치 이상에 대한 투여중지에 관한 사항은 환자 개개인에 대한 의학적 평가에 근거하여야 한다.

② 낮은 절대 호중구 수(ANC)

검사값 (cells x 109/L)	조치
> 1	용량을 그대로 유지한다.
0.5 ∼ 1	토실리주맙의 투여를 중단한다. ANC > 1 x 109/L로 증가할 때 토실리주맙의 투여를 재개한다.
< 0.5	토실리주맙의 투여를 중지한다. 검사치 이상에 대한 투여중지에 관한 사항은 환자 개개인에 대한 의학적 평가에 근거하여야 한다.

③ 낮은 혈소판 수

검사값 (cells x 103/μL)	조치
50~100	해당되는 경우 병용 MTX 용량을 조절한다. 토실리주맙의 투여를 중단한다. 혈소판 수 > 100 x 103/μL이 되었을 때 토실리주맙의 투여를 재개한다.
< 50	토실리주맙의 투여를 중단한다. 검사치 이상에 대한 투여중지에 관한 사항은 환자 개개인에 대한 의학적 평가에 근거하여야 한다.

(3) 다관절형 소아 특발성 관절염 환자
① 간 효소 이상

검사값	조치
> 1∼3 x ULN	해당되는 경우 병용 MTX 용량을 조절한다. 이 범위 내에서 증가가 지속되는 경우에는 알라닌 아미노전이효소(ALT) 또는 아스파라긴산 아미노전이효소(AST)가 정상화될 때까지 토실리주맙 투여를 중단한다.
> 3∼5 x ULN	해당되는 경우 병용 MTX 용량을 조절한다. < 3 x ULN이 될 때까지 토실리주맙의 투여를 중단하고 > 1~3 x ULN에 대한 상기 권장사항을 따른다.
> 5 x ULN	토실리주맙의 투여를 중지한다. 검사치 이상에 대한 투여중지에 관한 사항은 환자 개개인에 대한 의학적 평가에 근거하여야 한다.

② 낮은 절대 호중구 수(ANC)

검사값 (cells x 109/L)	조치
> 1	용량을 그대로 유지한다.
0.5 ∼ 1	토실리주맙의 투여를 중단한다. ANC > 1 x 109/L로 증가할 때 토실리주맙의 투여를 재개한다.
< 0.5	토실리주맙의 투여를 중지한다. 검사치 이상에 대한 투여중지에 관한 사항은 환자 개개인에 대한 의학적 평가에 근거하여야 한다.

③ 낮은 혈소판 수

검사값 (cells x 103/μL)	조치
50~100	해당되는 경우 병용 MTX 용량을 조절한다. 토실리주맙의 투여를 중단한다. 혈소판 수 > 100 x 103/μL이 되었을 때 토실리주맙의 투여를 재개한다.
< 50	토실리주맙의 투여를 중단한다. 검사치 이상에 대한 투여중지에 관한 사항은 환자 개개인에 대한 의학적 평가에 근거하여야 한다.

4) 경증 신장 장애가 있는 환자들에 대해서는 용량 조절이 불필요하다. 중등도에서 중증의 신장 장애가 있는 환자들에서의 토실리주맙에 대한 연구는 이루어지지 않았다. 이러한 환자들에 대해서는 신장 기능을 면밀히 모니터링하도록 한다.
5) 아나필락시스성쇼크, 아나필락시양증이 나타나는 일이 있으므로 적절한 약물 치료(아드레날린, 부신피질호르몬제, 항히스타민제 등)나 긴급 처치를 즉시 실시할 수 있도록 해야 한다. 이상이 인정된 경우에는 즉시 투여를 중지한다.
6) 토실리주맙 정맥 투여 중 또는 투여 당일에 주입 반응(발열, 오한, 구역질, 구토, 두통, 발진 등)이 발현할 가능성이 있기 때문에 환자 상태를 충분히 관찰한 다음 이상이 인정된 경우에는 즉시 투여를 중지하고 적절한 처치(항히스타민제, 해열진통제 투여 등)를 실시한다.
7) 토실리주맙 피하 투여 후 주사 부위 반응(홍반, 소양감, 혈종, 종창, 출혈, 동통 등)이 나타난 것이 보고되었으므로 투여 시에는 주사 부위 반응의 발현에 주의하고 필요에 따라 적절한 처치를 행하여야 한다.
8) 감염증이 있는 환자에게 토실리주맙을 투여하는 것에 의해 감염증이 심각해질 우려가 있기 때문에 아래와 같은 점에 유의한다.
① 투여를 시작할 때 폐렴 등의 감염증의 유무를 확인한다. 덧붙여 류마티스 관절염의 임상증상(발열, 권태감, 림프절종창 등)은 감염의 증상과 유사하기 때문에 충분하게 판별하여야 한다.
② 감염 감수성 증가 상태에서는 기회 감염이 표면화할 우려가 있기 때문에, 투여를 피하는 것이 바람직하다. 덧붙여 림프구 수 감소가 계속될 경우(기준으로서 500/μL)는 투여를 시작하지 않는다.
③ 감염증이 있는 경우는 감염증의 치료를 우선으로 한다.
9) 류마티스 관절염에 대한 생물의약품을 투여 받은 B형 간염 바이러스 보균 환자 및 B형 간염 바이러스 감염의 기왕력이 있는(HBs 항원 음성이지만 HBc 또는 HBs 항체 양성)환자에 있어 B형 간염 바이러스의 재활성화가 보고되고 있다. 환자들은 토실리주맙 투여 시작에 앞서 HBV 감염 여부를 검사하여야 한다. B형 간염 바이러스 보균 환자 및 B형 간염 바이러스 감염 기왕력자에게 토실리주맙을 투여할 경우 최신 B형 간염 치료 가이드라인에 따른 간 기능 검사치나 간염 바이러스 지표의 모니터링을 하는 등 B형 간염 바이러스의 재활성화의 징후나 증상의 발현에 주의한다.
10) 토실리주맙의 투여에 의해 급성기 반응(발열, CRP 증가 등), 감염 증상이 억제되어 감염증 발견이 늦을 가능성이 있기 때문에 급성기 반응이 인정되지 않을 때에도 백혈구 수, 호중구 수를 정기적으로 측정하고, 이러한 변동 및 천명, 기침, 인두통 등의 증상으로 감염증이 의심되는 경우에는 흉부 X선, CT 등의 검사를 실시해 적절한 처치를 실시해야 한다. 또 호흡기 감염뿐만 아니라 피부 감염이나 요로 감염 등의 자타각 증상에 대해서도 주의하고 이상이 발견된 경우에는 신속하게 담당 의사에게 상담하도록 환자를 지도해야 한다.
11) 결핵의 기감염자에서는 증상의 표면화 및 악화의 가능성을 부정할 수 없기 때문에 토실리주맙의 투여에 앞서 결핵에 대한 충분한 문진(결핵의 기왕력, 결핵 환자와의 밀접한 접촉 이력 등), 흉부 X선 검사 및 투베르쿨린 반응 검사를 실시하고 적당히 흉부 CT 검사, 인터페론 감마 수치 측정(퀀티페론) 등을 실시하여 결핵 감염의 유무를 확인하여야 한다. 특히 결핵 감염이 의심되는 환자에게는 복수의 검사에 의해 적절하게 감염의 유무를 확인하고 결핵의 진료 경험이 있는 의사에게 상담하여야 한다. 또 결핵의 활동성이 확인되었을 경우에는 결핵의 치료를 우선시해야 한다. 덧붙여 환자에 대해 결핵의 증상이 의심되는 경우(지속하는 기침, 발열 등)는 신속하게 담당 의사에게 상담하도록 설명하여야 한다.
아래에 해당되는 환자는 원칙적으로 토실리주맙의 투여 시작 전에 적절한 항 결핵약을 투여한다.① 흉부영상검사에서 비활동성 결핵과 일치하거나 추정되는 음영을 갖는 환자② 결핵의 치료력(폐외결핵을 포함)을 갖는 환자③ 투베르쿨린 반응 검사나 인터페론 감마 수치 측정(퀀티페론) 등의 검사에 의해 기감염이 강하게 의심되는 환자④ 결핵환자와의 밀접한 접촉력을 갖는 환자
12) 토실리주맙 투여 중에는 생백신 접종에 의해 감염될 우려가 있으므로 생백신 접종은 실시하지 않도록 한다.
13) 임상시험에서 흉막염(감염증을 특정할 수 없었던 것을 포함)이 보고되었다. 투여 기간 중에 흉막염(소견：흉수 저장, 흉부통, 호흡 곤란 등)이 인정될 경우에는 그 병인을 충분히 판별하고 감염증이 아닌 경우도 고려하여 적절한 처치를 실시한다.
14) 총콜레스테롤수치, 중성지방(트리글리세리드) 수치, LDL 콜레스테롤수치의 증가 등 지질 검사치 이상이 나타나는 일이 있으므로 투여 개시 3개월 후를 기준으로 이후는 필요에 따라서 지질 검사를 실시하고 임상검사상 필요하다고 인정된 경우에는 고지혈증치료제의 투여 등 적절한 처치를 고려한다.
15) 간 장애를 일으킬 가능성이 있는 약제와 병용하는 경우나 활동성 간 질환 또는 간 손상 환자에게 투여하는 경우에는 트랜스아미나아제 수치 상승에 주의하는 등 관찰을 충분히 실시하고 이상이 인정된 경우에는 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 실시해야 한다.
16) 운전 및 기계 사용 능력에 미치는 영향에 관한 연구는 수행되지 않았다. 그러나 어지러움이 흔히 보고되었다는 점을 고려할 때 이 이상사례를 경험하는 환자들에게는 이상사례가 해소될 때까지 운전을 하거나 기계를 사용하지 말 것을 권하도록 한다.
17) 토실리주맙에 대한 의존이 야기될 가능성에 대한 연구는 수행되지 않았지만 이용 가능한 자료에 의거하여 토실리주맙의 치료에 의해 의존성이 야기된다는 증거는 없다.
18) 임상시험에서 심장애가 관찰되고 있으므로 환자 상태를 충분히 관찰하고 필요에 따라서 심전도 검사, 혈액검사, 흉부초음파검사 등을 실시하여야 한다. 심질환 합병증이 있는 환자에 투여할 경우 정기적으로 심전도 검사를 실시하고 그 변화에 주의한다.
■ 6. 상호작용
상호작용연구는 성인을 대상으로만 수행되었다. 주 1회 10~25 mg MTX와 토실리주맙 단회 용량 10 mg/kg의 병용 투여는, MTX 노출에 대하여 임상적으로 유의한 효과가 없었다. 집단 약동학 분석에서는 토실리주맙의 청소율에 대한 MTX, 비스테로이드성 소염제(NSAIDs), 코르티코스테로이드계 약물의 영향이 탐지되지 않았다. 토실리주맙은 TNF 저해제와 같은 생물학적 DMARDs의 병용투여에 대해 연구된 바 없다. 간 CYP450 효소의 발현은 만성 염증을 자극하는 IL-6와 같은 사이토카인에 의해 억제된다. 그러므로 토실리주맙과 같은 강력한 사이토카인 억제 요법이 도입될 때 CYP450 발현이 역전될 수도 있다. 배양된 사람 간세포를 이용한 생체 외 연구들은 IL-6가 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 효소 발현의 감소를 야기함을 보여주었다. 토실리주맙은 이들 효소의 발현을 정상화한다. CYP2C8에 미치는 영향에 대해서는 알려지지 않았다.
류마티스 관절염 환자들에서의 연구에서는 토실리주맙 단회 용량 투여 1주일 후 심바스타틴(CYP3A4) 수치가 57% 감소했는데 이것은 건강한 시험대상자들에서 관찰된 농도와 비슷하거나 약간 더 높은 것이었다. 토실리주맙의 치료를 시작하거나 중지할 때 CYP450 3A4, 1A2, 2C9(즉 아토르바스타틴, 칼슘채널 차단제, 테오필린, 와파린, 페니토인, 사이클로스포린 또는 벤조디아제핀계)에 의해 개별적으로 조절되거나 대사되는 의약품을 투여 중인 환자들에 대해서는 치료 효과를 유지하기 위하여 용량을 증가시켜야 할 필요가 있을 수도 있으므로 모니터링 되어야 한다. 긴 반감기(t1/2)로 인해 CYP450 효소 활성에 대한 토실리주맙의 효과가 치료 중단 후에도 몇 주 동안 유지될 수 있다.
■ 7. 임부, 수유부에 대한 투여
1) 임산부에서의 토실리주맙의 사용에 관한 충분한 데이터는 없다. 동물 연구에서는 고용량에서 자연유산/배태아 사망의 위험이 증가하는 것으로 나타났다. 사람에 대한 잠재적 위험은 알려져 있지 않다. 가임 여성들은 치료 동안 및 치료 후 3개월까지 효과적인 피임법을 사용해야 하며, 임산부는 치료적 유익성이 위험성을 상회할 경우에만 투여하도록 한다(사이노몰거스 원숭이에 대해 토실리주맙이 태반 관문을 통과하는 것이 보고되고 있다).
2) 토실리주맙이 사람 모유로 배출되는지의 여부는 알려져 있지 않다. 토실리주맙의 모유로의 배출에 관한 연구가 동물들에서 수행되지 않았다. 수유를 계속할 것인지 중지할 것인지 또는 토실리주맙으로 투여를 계속할 것인지 중지할 것인지에 대한 결정을 할 때에는 유아에 대한 수유의 편익과 여성에 대한 토실리주맙의 편익을 고려하여야 한다.
■ 8. 소아에 대한 투여
저체중 출생아, 신생아 또는 영아에 대한 안전성은 확립되어있지 않다. 2세 미만의 환자에 대한 연구는 수행되지 않았다. 피하 투여는 소아 환자를 대상으로 연구된 바 없다. 설치류에 대한 시험에서 토실리주맙은 어린 생쥐에게 독성을 나타내지 않았다. 특히 골격 성장, 면역 기능과 성적 성숙에 대한 장애가 없었다.
■ 9. 고령자에 대한 투여
일반적으로 고령자에서는 생리기능이 저하되어 있으므로 환자 상태를 충분히 관찰하면서 신중하게 투여해야 한다. 다국가 임상시험에서 토실리주맙을 투여 받은 2,644명의 환자 중 류마티스 관절염 환자 435명이 65세 이상이었으며 75세 이상은 50명이었다. 65세 이상에서 토실리주맙을 투여 받은 군에서 이상사례 발생 빈도는 65세 미만의 경우보다 높았다.
■ 10. 임상 검사치에의 영향
1) 류마티스관절염 환자
(1) 호중구 감소
6개월 대조 시험들에서, 1 x 109/L 미만으로의 호중구 수 감소가 위약 + DMARDs를 투여 중인 환자들에서는 0.1% 미만으로 발생하였지만, 토실리주맙 8 mg/kg + DMARDs를 투여 중인 환자들에서는 3.4%에서 발생하였다. 1 x 109/L 미만의 절대 호중구 수가 나타난 환자의 대략 절반이 치료 시작 후 8주 이내에 이 상태에 도달하였다. 0.5 x 109/L 미만으로의 감소가 토실리주맙 8 mg/kg + DMARDs를 투여 받는 환자의 0.3%에서 보고되었다. 호중구성 백혈구감소증이 있는 감염증이 보고되었다. 감염이 호중구성 백혈구감소증과 관련되었는지는 명확하지 않다. 모든 노출집단에서 호중구 수 감소의 패턴과 발생률은 6개월 대조 임상 시험들에서 나타난 것과 일관된 결과를 나타냈다.
(2) 혈소판 감소
6개월 대조 시험들에서 100 x 103/μL 미만으로의 혈소판 수 감소가 위약 + DMARDs를 투여 중인 환자들에서는 1% 미만으로 발생하였지만 토실리주맙 8 mg/kg + DMARDs를 투여 중인 환자들에서는 1.7%에서 발생하였다. 모든 노출집단에서 혈소판 감소의 패턴과 발생률은 6개월 대조 임상시험들에서 나타난 것과 일관된 결과를 보였다. 시판 후 매우 드물게 범혈구감소증이 보고되었다.
(3) 간 효소 상승
6개월 대조 시험기간 동안 3 x ULN을 초과하는 ALT 또는 AST의 일시적 상승이 MTX를 투여 중인 환자들에서는 4.9%에서 관찰되었지만 토실리주맙 8 mg/kg을 투여 중인 환자들에서는 2.1%에서 관찰되었고 또 위약 + DMARDs를 투여 중인 환자들에서는 1.5%에서 관찰되었지만 토실리주맙 8 mg/kg + DMARDs를 투여 받는 환자들에서는 6.5%에서 관찰되었다. 토실리주맙 단독요법에 MTX와 같은 잠재적 간독성 약물을 병용하는 것은 이러한 상승의 빈도를 증가시켰다. 5 x ULN을 초과하는 ALT 또는 AST의 상승이 토실리주맙 단독요법 환자의 0.7%, 토실리주맙 + DMARDs 환자의 1.4%에서 관찰되었는데 이 환자들의 대다수가 토실리주맙의 치료를 영구 중지하였다. 이러한 상승은 임상적 관련성이 있는 직접 빌리루빈의 증가와 관련성이 없었을 뿐만 아니라 간염 또는 간 기능 부전의 임상적 증거와도 관련성이 없었다. 이중 눈가림 대조기간 동안 ULN을 초과하는 간접 빌리루빈의 상승이 발생하였는데, 일반적 실험실적 영역으로 수집된 것으로서 토실리주맙 8 mg/kg + DMARDs 환자의 6.2%에서 발생하였다. 총 5.8%의 환자가 ULN의 1~2배의 간접 빌리루빈 상승을 경험하였고, 0.4%는 2배 초과 상승되었다. 모든 노출집단에서 ALT 또는 AST 상승의 패턴과 발생률은 6개월 대조 임상 시험들에서 나타난 것과 일관된 결과를 보였다.
(4) 지질 매개변수의 상승
6개월 대조시험에서 총 콜레스테롤, 중성지방, LDL 콜레스테롤 및/또는 HDL 콜레스테롤과 같은 지질 매개변수들의 증가가 흔하게 보고되었다. 임상시험에서 일반적 실험실적 검사를 통해 토실리주맙을 투여 받은 환자의 약 24%가 6.2 mmol/L 이상의 지속적인 총 콜레스테롤 증가를 경험했으며 15%가 4.1 mmol/L 까지 지속적인 LDL 증가를 경험했다. 지질 매개변수들의 증가는 지질강하제에 의한 치료에 반응하였다. 모든 노출집단에서 지질 매개변수 증가의 패턴과 발생률은 6개월 대조 임상 시험에서 나타난 것과 일관된 결과를 보였다.
(5) 암
토실리주맙에 노출 후 암의 발생 가능성을 평가하기에는 임상 자료가 불충분하다. 장기 안전성 평가는 진행 중이다.
2) 전신형 소아 특발성 관절염 환자
(1) 호중구 감소
12주의 대조 시험의 일반적인 실험실적 모니터링에서, 1 x 109/L 미만으로의 호중구 수 감소가 토실리주맙 투여 중인 환자의 7%에서 발생하였다. 위약 투여중인 환자들에서는 발생하지 않았다. 공개 라벨 연장 단계에서 1 x 109/L 미만으로의 호중구 수 감소는 토실리주맙 투여 중인 환자의 15%에서 발생하였다.
(2) 혈소판 감소
12주의 대조 시험의 일반적인 실험실적 모니터링에서, 100 x 103/μL 미만으로의 혈소판 수 감소가 3%의 위약 투여 중인 환자와 1%의 토실리주맙 투여 중인 환자에서 발생하였다. 공개 라벨 연장 단계에서 100 x 103/μL 미만으로의 혈소판 수 감소가 토실리주맙 투여중인 환자의 3%에서 발생하였다. 이와 관련된 출혈은 없었다.
(3) 간 효소 상승
12주의 대조 시험의 일반적인 실험실적 모니터링에서, 3 x ULN을 초과하는 ALT의 상승은 5%, 3 x ULN을 초과하는 AST의 상승은 3%의 토실리주맙 투여중인 환자들에서 발생하였다. 위약 투여 중인 환자에서는 발생하지 않았다. 공개 라벨 연장 단계에서 3 x ULN을 초과하는 ALT의 상승은 12%, 3 x ULN을 초과하는 AST의 상승은 4%의 토실리주맙 투여중인 환자들에서 발생하였다.
(4) 면역글로불린 G
치료기간 동안 면역글로불린 G의 농도가 감소되었다. 치료기간 중 15명의 환자에서 정상범위 이하의 면역글로불린 G 농도로의 감소가 발생하였다.
(5) 지질 매개변수의 상승
12주의 대조 시험의 일반적인 실험실적 모니터링에서, 1.5 x ULN을 초과하고 2.0 x ULN 이하인 총콜레스테롤의 증가가 1.5%의 토실리주맙 투여중인 환자들에서 발생하였다. 위약 투여 중인 환자에서는 발생하지 않았다. 1.5 x ULN을 초과하고 2.0 x ULN 이하인 LDL 콜레스테롤의 증가는 1.9%의 토실리주맙 투여중인 환자들에서 발생하였다. 위약 투여 중인 환자에서는 발생하지 않았다.
공개 라벨 연장 단계에서 지질 매개변수 증가의 패턴과 발생률은 12주의 대조군 결과와 일관된 결과를 보였다.
3) 다관절형 소아 특발성 관절염 환자
(1) 호중구 감소
일반적인 실험실적 모니터링에서, 1 x 109/L 미만으로의 호중구 수 감소가 토실리주맙 투여 중인 환자의 3.7%에서 발생하였다.
(2) 혈소판 감소
일반적인 실험실적 모니터링에서, 50 x 103/μL 미만으로의 혈소판 수 감소가 토실리주맙 투여중인 환자 1%에서 발생하였다. 이와 관련된 출혈은 없었다.
(3) 간 효소 상승
일반적인 실험실적 모니터링에서, 3 x ULN을 초과하는 ALT의 상승은 3.7%, 3 x ULN을 초과하는 AST의 상승은 1% 미만의 토실리주맙 투여중인 환자들에서 발생하였다.
(4) 지질 매개변수의 상승
일반적인 실험실적 모니터링에서, 1.5~2 x ULN을 초과하는 총콜레스테롤의 증가 및 1.5~2 x ULN을 초과하는 LDL콜레스테롤의 증가가 토실리주맙 투여중인 환자들 중 1명(0.5%)에서 발생하였다.
■ 11. 과량투여 시의 처치
토실리주맙의 과량투여에 대해 이용할 수 있는 자료는 제한적이다. 우발적 과량투여의 증례 1건이 40 mg/kg의 단회 용량을 투여 받은 다발성골수종 환자에서 보고되었다. 이상사례는 관찰되지 않았다. 최대 28 mg/kg까지의 단회 용량을 투여 받은 건강한 지원자들에서 중대한 약물이상반응이 관찰되지 않았다. 하지만 용량-제한 호중구감소증이 관찰되었다.
과량투여 시 환자에 대해 이상사례의 표시 및 증상에 대해 모니터링할 것을 권고한다. 이상사례가 발생한 환자는 적절한 증상 치료를 받아야 한다.
■ 12. 적용상의 주의
1) 조제 시
① 희석 시 및 희석 후에 거품이 생길 수 있는 격렬한 진동을 주지 않는다(이 약은 폴리소르베이트를 함유하고 있으므로 거품이 일어나기 쉽다).
② 사용시 조제하고 조제 후는 신속하게 사용하며 잔액은 폐기한다.
2) 투여 시
① 이 약은 점적정주용으로서만 투여하고 피하·근육 내에는 투여하지 않는다.
② 다른 주사제, 수액 등과 혼합하지 않는다.
■ 13. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 바이알은 냉장(2~8℃) 보관해야 하며 냉동하여서는 안 된다.
2) 바이알은 직사광선을 피해 외부 포장 상자에 넣어 보관해야 한다.
3) 육안 상 불투명 입자, 변색 또는 기타 이물질이 관찰된 경우에는 사용해서는 안 된다.
4) 조제된 제품 : 생리식염주사액(0.45% 및 0.9% 염화나트륨 주사액)으로 희석 조제된 용액은 2 - 8℃에서 4일, 30℃에서 6시간 동안 물리적 및 화학적으로 안정하다. 미생물학적 관점에서 희석 조제된 용액은 즉시 사용되어야 한다. 즉시 사용되지 않는 경우 사용 전 보관 시간 및 상태는 사용자의 책임이며 통제되고 검증된 무균 상태에서 희석되지 않으면 통상 2~8℃에서 24시간 이상 안정하지 않다.
5) 이 약에는 보존제가 들어있지 않다.

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앱토즈마주80밀리그램(토실리주맙)(유전자재조합)_(80mg/4mL)

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