■ 1. 다음 환자에는 투여하지 말 것.
1) 이 약 또는 이 약의 성분에 과민반응의 병력이 있는 환자
2) 임부 및 수유부
3) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하지 않는다.
■ 2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.
1) 신장애 환자
■ 3. 약물이상반응
성인 활동성 건선성 관절염 환자를 대상으로 한 4건의 유사한 디자인의 다기관, 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약대조 3상 임상시험에서 1,945명의 환자들이 20mg씩 1일 2회 또는 30mg씩 1일 2회로 이 약을 투여 받았다. 또한 중등도에서 증증의 판상 건선 환자를 대상으로 한 2개의 유사한 디자인의 다기관, 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약대조 3상 임상시험에서 1,184명 환자들이 30mg씩 1일 2회로 이 약을 투여 받았다. 과민반응은 이 약의 임상시험에서 드물게 관찰되었다.
치료 후 발생한 이상사례 목록
임상시험에서 치료군에 관계없이 2% 이상에서 관찰된 치료 후 발생한 이상사례 발생률을 아래의 표 2에 나열하였다. 각 빈도는 건선 또는 건선성 관절염의 3상 임상시험에서 이 약을 30mg씩 1일 2회 투여한 군에서 0-16주 사이에 보고된 이상사례에 근거하고 있다. 가장 흔하게 보고된 치료 후 발생한 이상사례는 위장관계 관련이었으며, 중대한 이상사례 발생률은 위약군과 이약의 투여군 사이에서 유사하였다.
표2. 3상 임상시험에서 2%이상에서 보고된 치료 후 발생한 이상사례 목록
| 이상사례(Preferred Term) | 위약 n (%) | 아프레밀라스트 30mg 1일 2회 n (%) |
| 설사 | 28 (6.7) | 186 (15.7) |
| 오심 | 28 (6.7) | 164 (13.9) |
| 상기도감염 | 27 (6.5) | 100 (8.4) |
| 두통 | 24 (3.6) | 77 (7.9) |
| 비인두염 | 29 (6.9) | 89 (7.5) |
| 긴장성 두통 | 14 (3.3) | 14 (3.3) |
| 구토 | 7 (1.7) | 39 (3.3) |
| 피로 | 6 (1.4) | 32 (2.7) |
| 소화불량 | 4 (1.0) | 31 (2.6) |
| 고혈압 | 15 (2.2) | 25 (2.6) |
| 식욕 감소 | 4 (1.0) | 28 (2.4) |
| 관절통 | 7 (1.7) | 25 (2.1) |
| 요통(등통증) | 4 (1.0) | 25 (2.1) |
| 편두통 | 4 (1.0) | 25 (2.1) |
| 부비강염 | 6 (1.4) | 25 (2.1) |
| 복부 불편감 | 6 (1.4) | 24 (2.0) |
| 빈번한 장 운동 | 1 (0.2) | 24 (2.0) |
| 위장염 | 9 (2.2) | 20 (1.7) |
| 요로감염 | 9 (2.2) | 17 (1.4) |
| 건선 | 13 (3.1) | 10 (0.8) |
약물이상반응 목록
이 약으로 치료받은 환자에서 관찰된 약물이상반응들을 기관분류 (system organ class, SOC) 및 빈도로 나열하였고, 각각의 기관분류 및 빈도군 내에서 중대성이 감소하는 순서로 제시되어 있다.
약물이상반응은 임상 개발단계 및 시판 후 경험의 자료를 근거하였다. 활동성 건선성 관절염 환자를 대상으로 한 3상 임상시험들(n=1,945) 또는 건선 환자를 대상으로 한 3상 임상시험들(n=1,184)에서 이 약의 투여군으로부터 약물이상반응 빈도가 보고되었다. 두 집단 모두에서 가장 높은 빈도로 발생한 약물이상반응은 아래의 표3과 같다. 빈도는 매우 흔함 (≥1/10), 흔함 (≥1/100 이고 <1/10), 흔하지 않음 (≥1/1,000 이고 <1/100), 드물게 : (≥1/10,000 이고 < 1/1,000), 알려지지 않음(활용할 수 있는 자료로부터는 추정할 수 없다.)로 정의한다.
표3. 건선 및 건선성 관절염의 3상 임상시험에서의 약물이상반응 요약
| 기관계 | 빈도 | 약물이상반응 |
| 위장관 장애 | 매우 흔함 | 설사 |
| 오심 |
| 흔함 | 구토 |
| 빈번한 장 운동 |
| 상복부통 |
| 위식도 역류 질환 |
| 소화불량 |
| 흔하지 않음 | 위장관 출혈 |
| 전신 및 투여부위 장애 | 흔함 | 피로 |
| 면역계 장애 | 흔하지 않음 | 과민증 |
| 감염 및 감염증 | 흔함 | 기관지염 |
| 상기도 감염 |
| 비인두염 |
| 검사수치 | 흔하지 않음 | 체중감소 |
| 대사 및 영양 장애 | 흔함 | 식욕감소 |
| 근골격계 및 결합조직 | 흔함 | 요통(등통증) |
| 신경계 장애 | 흔함 | 편두통 |
| 긴장성 두통 |
| 두통 |
| 정신계 장애 | 흔함 | 불면증, 우울증 |
| 흔하지 않음 | 자살 생각 및 행동 |
| 호흡기, 흉부, 종격동 장애 | 흔함 | 기침 |
| 피부 및 피하 조직 | 흔하지 않음 | 발진, 두드러기 |
| 알려지지 않음 | 혈관부종 |
3상 임상시험에서 가장 흔하게 보고된 약물이상 반응은 설사(15.7%), 오심(13.9%)을 포함하는 위장관 장애였다. 위장관 약물이상반응은 대부분 경증에서 중등증이었고, 중증의 설사가 환자의 0.3%, 중증의 오심이 환자의 0.3%에서 보였다. 약물이상반응의 대부분은 투약 후 첫 2주 안에 발생하였으며, 4주 내에 해결되었다. 다른 가장 일반적으로 보고된 약물이상반응에는 상기도 감염(8.4%), 두통(7.9%)과 긴장성 두통(7.2%)이 포함되며 대체적으로 대부분의 약물이상반응은 경증에서 중등증이었다. 치료 처음 16주 동안에 치료 중단을 초래한 가장 흔한 약물이상반응은 설사(1.7%), 오심(1.5%)이었다.
선별된 약물이상반응에 대한 기술
1) 체중감소: 임상시험에서 환자의 체중이 주기적으로 측정되었다. 이 약으로 최대 52주 동안 치료 받은 환자군에서 관찰된 평균 체중 감소는 1.99kg이었다. 이 약 투약 환자 중 14.3%에서 5-10%의 체중 감소, 이 약 투약 환자 중 5.7%에서 10% 이상의 체중 감소를 보였다. 체중감소로 인해 뚜렷한 임상적 결과를 보인 환자는 없었다. 이 약 투여 환자 중 0.1%만 체중 감소 약물이상반응으로 투약을 중단하였다. 체중이 베이스라인보다 5%이상 감소한 환자는 남성보다 여성에게서 더 빈번하게 관찰되었다.
2) 우울증
건선성 관절염에 대한 3상 임상시험에서 0-16주 동안 이 약 투여군과 위약군에서 우울증 또는 우울한 기분이 각각 0.9%(18/1945), 0.7%(5/671)로 보고되었다. 이 약 투여군의 0.1%(2/1945)가 우울증 또는 우울한 기분으로 인해 투약을 중단하였고, 위약군에서는 중단사례가 없었다. 중대한 것으로 보고된 우울증은 이 약 투여군에서 0.2%(3/1945)이었으나, 위약군에서는 없었다. 자살 생각이나 행동 등의 사례는 이 약 투여군에서 0.2%(3/1945)이었으나, 위약군에서는 없었다. 임상시험에서 위약군에서 2명이 자살을 시도 하였으나. 이 약의 투여군에서는 없었다.
건선에 대한 3상 임상시험에서 0-16주 동안 이 약 투여군에서 1.2%(14/1184). 위약군에서 0.5%(2/418)에서 우울증이 보고되었다. 이 약 투여군의 0.1%(1/1184)가 우울증으로 인해 투약을 중단하였고, 위약군에서는 중단사례가 없었다. 중대한 것으로 보고된 우울증은 이 약 투여군에서 0.1%(1/1945)이었으나, 위약군에서는 없었다. 자살 행동은 이 약 투여군에서 0.1%(1/1184). 위약군에서 0.2%(1/418)에서 발생하였다. 임상시험에서 자살시도는 이 약의 투여군과 위약군에서 각각 1명씩 발생하였다.
■ 4. 일반적 주의
1) 설사, 오심 및 구토: 이 약의 투여와 관련하여 중증의 설사, 오심 및 구토에 대한 시판 후 보고가 있었다. 대부분 치료 첫 주에 발생하였고, 일부 환자들은 입원하였다. 65세 이상의 환자들은 합병증의 위험이 더 높을 수 있다. 만약 중증의 설사, 오심 및 구토가 발생한다면 이 약의 투여 중단이 필요할 수 있다.
2) 체중감소: 일부 환자에서 이 약의 투여는 체중감소와 관련이 있으므로, 주기적으로 환자의 체중을 모니터링한다. 만약 원인을 알 수 없거나 임상적으로 유의한 체중 감소가 나타날 경우, 체중감소를 평가하고 이 약의 투여 중단을 고려해야 한다. (3. 이상반응 참조)
3) 우울증: 이 약의 투여는 불면증과 우울증 발생 증가와 관련이 있다. 환자에게 우울증 및/또는 자살 생각 또는 자살 행동을 한 이력이 있는 환자에게 이 약을 투여하기 전에 의료진은 이와 같은 환자에서 이 약 치료의 유익과 위험을 신중히 따져보아야 한다. (3. 이상반응 참조)
환자, 환자의 보호자 및 가족에게 우울증, 자살 생각 또는 기타 기분 변화의 발생 또는 악화에 대해 주의할 필요가 있으며 그러한 변화가 발생하면 의료진에게 알리도록 안내한다. 그러한 사례가 발생할 경우 의료진은 이 약의 투여를 지속하는 것에 대한 위험성과 유익성을 신중히 고려해야 한다.
■ 5. 상호작용
1) 건선성 관절염 환자에서 이 약과 메토트렉세이트(methotrexate) 간에 약동학적 약물 상호작용은 없었다. 따라서 이 약은 메토트렉세이트와 병용 투여할 수 있다.
2) 이 약과 에티닐에스트라디올(ethinyl estradiol) 및 노르게스티메이트(norgestimate) 함유 경구 피임제 간에 약동학적 약물 상호작용은 없었다. 따라서 이 약은 경구 피임제와 병용 투여할 수 있다.
3) 강력한 CYP3A4 효소 유도제(예: 리팜피신, 페노바르비탈, 카르바마제핀, 페니토인, St. John’s Wort)와 이 약의 병용투여 시, 전신 노출이 감소되어 임상적 반응을 감소시킬 수 있다. 여러 용량의 리팜피신과 이 약의 병용 투여 시 이 약의 농도-시간 곡선하 면적(AUC)과 최대 혈청농도(Cmax)가 각각 72%와 43% 감소되었다. 이 약과 강력한 CYP3A4 효소 유도제와의 병용투여는 권장되지 않는다.
4) 케토코나졸(ketoconazole)과의 병용투여로 이 약의 농도-시간 곡선하 면적(AUC)과 최대 혈청농도(Cmax)가 각각 36%와 5% 감소되었으나, 임상적으로 유의미하지 않아 이 약은 케토코나졸과 같은 유력한 CYP3A4 억제제와 병용 투여할 수 있다.
■ 6. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부: 임신한 여성을 대상으로 한 이 약의 적절하고 잘 통제된 임상시험은 없다. 이 약은 임신한 여성에게 투여해서는 안되며, 임신을 시도 중인 여성에게도 투여해서는 안된다.
임신에 대한 이 약의 영향으로는 현재 인체 사용 최고 권장용량보다 높은 용량 투여 시 마우스 및 원숭이에서 배태자 소실, 마우스에서 태아 체중 감소 및 골화 지연 등이 있다. 동물 실험의 경우 노출이 임상 노출의 1.3배였을 때는 그러한 영향이 관찰되지 않았다.
2) 수유부: 마우스의 유즙에서 이 약이 검출되었다. 이 약 또는 그 대사체가 사람의 모유로 분비되는지 여부는 알려지지 않았으므로, 수유 중에는 이 약을 투여하지 않아야 한다.
3) 가임여성: 임신 여성은 투여 시작 전에 배제되어야 하며, 가임기 여성은 투여 중 임신을 방지하기 위해 효과적인 피임법을 사용해야 한다.
4) 생식능력: 인체를 대상으로 한 생식능력에의 영향에 관한 자료는 없다. 마우스의 수컷에서 50mg/kg/day(임상 노출의 3배)까지 경구 투여하였을 때 부정적이 영향이 나타나지 않았다. 암컷에서의 생식능력과 배태자 발달 독성 연구에서, 20mg/kg/day 이상에서 발정주기의 연장과 임신까지의 기간 증가가 관찰되었다. 그러나 모든 마우스가 짝짓기를 하였으며, 임신 성공률에는 영향을 주지 않았다. 임상 노출과 같은 10mg/kg/day까지 투여 시 암컷 생식능력에 대한 부정적인 영향은 관찰되지 않았다.
■ 7. 소아에 대한 투여
이 약은 소아 환자에서 안전성•유효성이 확립되지 않았다.
■ 8. 고령자에 대한 투여
임상시험에서 65세 이상과 65세 미만 환자에서의 안전성•차이가 나타나지 않았다. 고령자에 대한 용량조절은 필요하지 않다.
■ 9. 운전 및 기계 사용 능력에 대한 영향
이 약의 운전 및 기계 사용 능력에 대한 영향을 평가한 연구는 없다.
■ 10. 과량투여시의 처치
1) 건강한 임상시험 참여자에게 이 약을 1일 최대 100 mg(1일 2회, 1회 50mg) 4.5일까지 투여하였을 때 용량 제한 독성이 나타나지 않았다.
2) 과량 투여 시 증상치료와 대증요법을 통해 관리한다.
■ 11. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 넣고 꼭 닫아 보관한다.
