■ 1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
이 약 및 이 약의 성분에 아나필락시스를 포함한 중증 과민반응이 있는 환자
■ 2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 아나필락시스 및 과민반응: 아나필락시스를 포함한 알레르기성 과민반응은 혈액인자의 대체치료법에서 나타날 수 있다. 이 약에서 과민반응이 보고되었다. 과민성 증상으로 병원을 방문하거나 즉각적인 응급처치가 요구될 경우, 이 약의 중단을 고려한다.
2) 중화항체(저해제): A형 혈우병의 치료 시 혈액인자 대체치료법에서 저해제가 보고되었다. 이 약을 사용하는 환자는 적절한 임상적 관찰 및 실험실적 검사를 통해 VIII인자 저해제의 형성을 모니터링 해야 한다. 이전에 치료 경험이 없는 환자를 포함한 A형 혈우병 치료 시 이 약에서 중화항체(저해제)의 형성이 보고되었다. 만약 혈장 내 VIII인자의 값이 예상대로 증가하지 않거나, 이 약의 투여 후 출혈이 멈추지 않으면 저해제(중화항체)의 존재여부를 검사해야 한다(‘5) 실험실적 검사’ 참고)
3) 심혈관 사례: 기존 심혈관 위험 인자가 있는 환자에서 VIII인자 대체요법은 심혈관 위험을 증가시킬 수 있다.
4) 카테터 관련 합병증: 중심정맥장치(central venous access device)가 필요한 경우 국소 감염, 균혈증 및 카테터 부위 혈전증을 포함한 중심정맥장치 관련 합병증의 위험을 고려해야 한다.
5) 실험실적 검사:
• 적절한 VIII인자 농도를 확인하기 위해 1단계응고시간분석법(one-stage clotting assay)을 통한 혈장 내 VIII인자의 활성농도를 확인하고 유지시킨다(‘용법 용량’ 참고)
• 혈장에서 예상된 VIII 인자 활성이 나타나지 않거나 권고된 양으로 이 약의 투여 시에도 출혈이 조절되지 않을 경우 VIII인자 저해제의 형성을 모니터링 한다. VIII 인자 저해제를 확인하기 위해 베데스다 분석(Bethesda assay)을 수행한다.
■ 3. 이상사례
1) 임상적 경험
① 이전에 치료받은 환자(Previously treated patients, PTPs)
이전에 치료받은 중증의 A형 혈우병(중증의 A형 혈우병에 해당하는 유전적변이를 갖거나 내인성 FVIII활성이 1% 미만)환자를 대상으로 한 5건의 완료된 시험(Study 1, 2, 3 및 2개의 약동학 시험)에서 평가하였다. 총 276명의 임상시험 대상자가 이 약을 투여 받았다. 69명(25.0%)은 12세 미만의 소아환자였고, 25명(9.1%)은 청소년(12세∼18세 미만), 182명(65.9%)은 성인(18세 이상)이었다. 200명의 대상자가 최소 104주(2년) 동안 투여 받았다. 151명의 대상자가 최소 156주(3년) 동안 투여 받았으며, 107명의 대상자는 최소 208주(4년) 동안 투여 받았다.
총 노출일은 80,848 일이며, 대상자 당 중앙값 294(범위: 1∼735)을 갖는다. 이상사례는 총 893.72 환자-년수(subject-years)동안 확인되었다.
총 주입 횟수는 82,024 회이며, 대상자 당 중앙값 303.5(범위: 1∼755)을 갖는다.
약물이상반응은 이 약의 투여와 관련이 있는 것으로 평가된 이상사례로 간주된다.
약물이상반응(ADRs)은 일상적인 예방 또는 출혈 발생 시 치료에 따른 약물 투여를 받은 대상자 276명 중 11명(4.0%)에서 보고되었다.
이 약의 약물이상반응(발현율 ≥0.5%)은 관절통, 권태, 근육통, 두통, 발진이었다. 이 약을 투여 받은 환자에서 중대한 이상반응은 보고되지 않았다.
약물이상반응에서 소아와 성인 대상자에 대한 나이에 따른 차이는 관찰되지 않았다. 이전에 치료받은 환자 (PTPs)에서의 약물이상반응은 아래 표 2에 요약하였다. 1명의 대상자는 약물이상반응인 발진으로 인하여 연구를 중단 하였다. 연구 중에 저해제는 검출되지 않았고 아나필락시스도 보고되지 않았다.
표 2: 이전에 치료받은 환자(PTPs)에서 보고된 약물이상반응
| 기관 분류(MedDRA2) | 약물이상반응 | 임상시험 대상자 수 = 276명* |
| 임상시험 대상자 수(%) | 빈도 분류3 |
| 흔하지 않게 (≥1/1,000 ~ <1/100) |
| 각종 신경계 장애 | 두통 어지러움 미각이상 | 2(0.7) 1(0.4) 1(0.4) | 흔하지 않게 흔하지 않게 흔하지 않게 |
| 각종 심장 장애 | 서맥 | 1(0.4) | 흔하지 않게 |
| 각종 혈관 장애 | 고혈압 안면의 홍조 혈관병증1 | 1(0.4) 1(0.4) 1(0.4) | 흔하지 않게 흔하지 않게 흔하지 않게 |
| 호흡기, 흉곽, 종격 장애 | 기침 | 1(0.4) | 흔하지 않게 |
| 각종 위장관 장애 | 하복부 통증 | 1(0.4) | 흔하지 않게 |
| 피부 및 피하조직 장애 | 발진 | 2(0.7) | 흔하지 않게 |
| 근골격 및 결합조직 장애 | 관절통 근육통 등허리 통증 관절 부종 | 2(0.7) 2(0.7) 1(0.4) 1(0.4) | 흔하지 않게 흔하지 않게 흔하지 않게 흔하지 않게 |
| 전신장애 및 투여부위 병태 | 권태 흉통 한랭감 열감 | 2(0.7) 1(0.4) 1(0.4) 1(0.4) | 흔하지 않게 흔하지 않게 흔하지 않게 흔하지 않게 |
| 손상, 중독 및 시술 합병증 | 시술 관련 저혈압 | 1(0.4) | 흔하지 않게 |
* 이 약의 임상 프로그램은 5건의 완료된 시험에서 일상적인 예방 또는 출혈 발생 시 치료법으로 투여받은 이전에 치료받은 환자(PTPs) 276명의 환자를 포함한다.
1 임상 연구자 용어: 이 약의 주입 후 혈관통
2 MedDRA version 15.0
3 약물이상반응 빈도는 다음의 등급으로 분류한다: 매우 흔하게(≥1/10); 흔하게(≥1/100 ∼ <1/10); 흔하지 않게(≥1/1,000 ∼ <1/100); 드물게(≥1/10,000 ∼ <1/1,000); 매우 드물게(<1/10,000)
② 이전에 치료받지 않은 환자(Previously untreated patients, PUPs)
중증의 A형 혈우병(내인성 FVIII 활성 1% 미만) 환자 103명을 대상으로 한 1건의 완료된 임상시험 (Study 4)에서 이 약의 안전성이 평가되었다. 등록 시 중위 연령은 0.58세 (범위 : 0.02-4세)이었다. 전체적인 치료 주 수의 중앙값은 64.24 (범위 : 0.0-206.8주)이었다. 노출일 수가 최소 10일 이상인 임상시험 대상자 수는 87명 (84.5 %), 최소 20일 이상인 임상시험 대상자수는 85명 (82.5 %)이었으며, 노출일 수가 최소 50일 이상인 임상시험 대상자수는 81명 (78.6 %)이었다.
이상사례는 총 140.44 환자-년수(subject-years)동안 확인되었다. 이 약으로 치료받은 103명의 환자 중 29명 (28.2 %)에서 약물이상반응이 보고되었다. 이전에 치료받지 않은 환자(PUPs)에서의 약물이상반응은 표 3에 요약하였다.
표 3: 이전에 치료받지 않은 환자(PUPs)에서 보고된 약물이상반응
| MedDRA1 기관분류 | 약물이상반응 | N=103명2 |
| 임상시험 대상자 수(%) | 빈도 분류3 |
| 흔하게 (≥1/100 ~ <1/10) |
| 매우 흔하게 (≥1/10) |
| 혈액 및 림프계 장애 | 제VIII 인자 억제 | 28(27.2) | 매우 흔하게 |
| 전신 장애 및 투여부위 병태 | 기기 관련 혈전증4 | 2(1.9) | 흔하게 |
| 피부 및 피하조직 장애 | 구진 발진 | 1(1.0) | 흔하게 |
1 MedDRA version 22.0
2 이 약의 임상 프로그램은 1건의 시험에서 일상적 예방요법 또는 출혈 발생 시 치료법으로 투여받은 이전에 치료받지 않은 환자(PUPs) 103명을 포함한다.
3 약물이상반응 빈도는 다음의 등급으로 분류한다: 매우 흔하게(≥1/10); 흔하게(≥1/100 ∼ <1/10); 흔하지 않게(≥1/1,000 ∼ <1/100); 드물게(≥1/10,000 ∼ <1/1,000); 매우 드물게(<1/10,000)
4 기기 관련 혈전증 및 심부정맥 혈전증을 포함하며, 각 사례는 유치 중심정맥카테터가 있는 1명의 시험 대상자에서 발생하였다.
2) 국외 시판 후 경험
시판 후 경험에서 아래의 약물이상반응이 보고되었다.
• 제VIII 인자 저해제 형성
• 과민성
3) 면역원성
임상시험(Study 1, 2, 3 및 2개의 약동학 시험)에서 이전에 치료받은 환자(PTPs)는 VIII 인자에 대한 중화항체(저해제)가 형성되지 않았다.
이전에 치료받지 않은 환자(PUPs)를 대상으로 한 Study 4에서 28명의 시험대상자에서 중화항체(저해제)의 형성이 관찰되었으며, 그 중 14 명은 높은 역가의 저해제가 확인되었다. 노출일(ED) 마일스톤 이후 저해제 검사를 받은 대상자 또는 시험 중 어느때라도 저해제가 형성된 대상자를 근거로 한 인자 VIII 저해제 발생율은 다음과 같다.
• 노출일 수가 최소 10일인 시험대상자 28/90명(31.11 %)
• 노출일 수가 최소 50일인 시험대상자 28/86명(32.56 %)
28명 시험대상자의 저해제 형성까지 시간의 중앙값은 노출일(ED) 9일이었다(사분위간 범위 : 6.5-12).
4) 재심사에 따른 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 26명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 53.85%(14/26명, 총 18건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 없었으며, 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 아래 표에 나열하였다.
| | 예상하지 못한 약물이상반응 3.85%(1/26명, 1건) |
| 흔하게 (≥1%) | 전신장애 및 투여부위 병태 | 피로 |
■ 4. 일반적 주의
1) 이 약에서 알레르기성 과민반응이 나타날 수 있다. 과민반응의 증상이 나타나면, 이 약 사용을 즉시 중단하고 병원을 방문하여야 한다. 과민반응의 증상은 두드러기, 전신적인 두드러기, 가슴 압박감, 천명, 저혈압 및 아나필락시스를 포함하며, 아나필락시스 쇼크인 경우 쇼크에 대한 표준 치료요법이 시행되어야 한다.
2) 이 약에 대한 임상반응은 매우 다양하다. 만약 권장 용량으로 출혈이 멈추지 않으면 혈장 내 VIII인자 활성농도를 측정하고, 만족스러운 임상반응을 얻기 위해서 충분한 용량을 투여하여야 한다. 만약 환자의 혈장 내 VIII인자가 예상대로 증가하지 않거나, 이 약의 투여 후 출혈이 멈추지 않으면 저해제(중화항체)가 존재하는지 검사해야 한다(‘2. 다음환자에는 신중히 투여할 것 5) 실험실적 검사’ 참고)
■ 5. 상호작용
이 약에 대한 약물 상호작용에 대해서는 알려진 바 없다. 약물 상호작용에 대한 연구는 수행되지 않았다.
■ 6. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부
이 약에 대해서 동물의 수태능 및 생식연구는 수행되지 않았다: 이 약은 마우스에서 태반을 통과하는 것으로 나타났다. 임신 및 수유기간 동안 VIII인자의 사용과 관련한 경험은 없다. 이 약을 임부에게 투여했을 때 생식능에 영향을 주거나 태아에게 해를 끼칠 수 있는지에 대해서는 알려지지 않았다. 이 약은 잠재적인 이익이 위험을 상회하는 경우에만 임산부에게 사용해야 한다.
2) 수유부
이 약은 수유에 대한 연구가 수행되지 않았다. 이 약이 모유로 분비되는지에 대해서는 알려지지 않았다. 이 약을 수유 중인 여성에게 투여하는 경우 주의하여야 하며, 반드시 필요한 경우에만 투여한다.
■ 7. 소아에 대한 투여
이 약의 안전성, 유효성 및 약동학이 이전에 치료받은 소아 환자(PTPs)를 대상으로 평가되었다. 이 약의 안전성 및 유효성이 6세 미만(중앙값 : 0.58세, 범위 : 0.02-4.00세)의 이전에 치료받지 않은 소아 환자(PUPs)를 대상으로 평가되었다. 12세 이상의 청소년 환자에서 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 청소년 및 성인과 비교하여 12세 미만의 소아는 더 높은 청소율과 더 짧은 반감기를 보였다. 그러므로 이 약을 투여할 때에 이와 같은 차이를 고려해야 한다. 12세 미만의 소아 환자들에게는 더 빈번하고 높은 용량의 투여가 필요할 수 있다.
■ 8. 고령자에 대한 투여
65세 이상 고령자가 그보다 젊은 임상시험 대상자와 다르게 반응하는지를 판단하기 위한 이 약의 임상시험에서는 충분한 65세 이상의 임상시험 대상자가 포함되지 않았다. 65세 이상 고령자에 대한 용량은 개별적으로 고려되어야 한다.
■ 9. 적용상의 주의
1) 주사 준비(주사액 조제)
의료진은 이 약을 처음 사용할 때 환자 또는 보호자에게 이 약을 재구성하고 투여하는 방법을 보여주어야 합니다.
① 주사액 조제는 무균조작으로 수행되어야 하며 평평한 작업대를 사용해야 한다.
② 사용 전에 이 약의 바이알과 첨부용제의 프리필드시린지를 상온에 둔다.
③ 바이알의 플라스틱 캡을 제거하고 알코올로 바이알의 고무마개를 닦은 후, 고무마개가 마를 때까지 기다린다.
④ 바이알어댑터 포장물의 뚜껑을 완전히 제거한다. 바이알어댑터를 포장에서 꺼내거나 어댑터 포장의 안쪽을 만지지 말아야 한다.
⑤ 바이알을 평평한 작업대 위에 두고 한손으로 바이알을 안정적으로 잡는다. 다른 손으로는 바이알어댑터를 바이알 위로 든다. 어댑터의 스파이크(뾰족한 부분)를 고무마개 바로위에 두고 직각으로 눌러 바이알의 마개 중심에 구멍이 나게 하여 완전히 끼워 넣는다.
⑥ 바이알어댑터로부터 포장 커버를 들어내어 제거한다.
⑦ 플런저 막대의 끝 둥근부분을 잡고, 플런저의 뾰족한 부분을 시린지 끝방향으로 시계방향으로 돌려서 완전히 장착한다. 이 약에 첨부된 주사액만 사용해야 한다.
⑧ 한쪽 손으로 볼록하게 솟은 부분이 캡 바로 아래에 오도록 용제가 든 시린지를 잡고 캡을 위로 향하게 한다. 만약 캡이 제거되었거나 완전하게 부착되어있지 않으면 사용하지 않는다.
⑨ 다른 한손으로는 캡을 잡고 90도의 각도로 구부려서 캡을 제거하면 시린지의 유리팁이 보인다. 시린지의 유리끝 또는 캡의 내부를 만지지 않는다.
⑩ 평평한 작업대위에 바이알을 두고 시린지의 끝을 첨부의 어댑터 입구에 끼운다. 시린지를 시계방향으로 어댑터에 완전히 부착될 때까지 돌린다.
⑪ 천천히 플런저 막대를 밀어 용제를 바이알에 모두 주입한다. 플런저 막대는 이 과정 이후에 약간 상승할 것이다. 이것은 일반적인 현상이다.
⑫ 시린지가 어댑터에 여전히 연결되어 있는 상태에서, 부드럽게 바이알을 빙빙 돌려 제품을 완전히 용해시킨다. 최종 용액은 투명하거나 약간 불투명한 무색의 액이어야 한다. 흔들지 말아야 하며, 미립자 등이 관찰되면 조제된 이 약을 사용하지 않는다.
⑬ 플런저 막대를 완벽하게 밀어 넣고 바이알을 거꾸로 돌려 세운다. 천천히 플런저 막대를 빼내어 용액을 시린지로 끌어당긴다. 이 때 플런저 막대가 시린지 밖으로 완전히 빠져나오지 않도록 주의한다.
⑭ 시린지를 바이알어댑터로부터 부드럽게 돌려 제거한다. 이 때 시린지 끝 또는 캡의 내부를 만지지 않는다.
⑮ 조제된 주사액은 가능한 빨리 사용하되 조제 후 3시간 이내에 투여한다. 직사광선을 피해야 하며 조제 후 냉장보관해서는 안된다.
이 약 2개 이상을 합하기 위해서는 위의 ⑫단계 후 다음 절차에 따른다.
① 빈 시린지를 반 시계 방향으로 돌려 바이알어댑터로부터 제거한다. 큰 루어락(luer lock) 시린지가 다른 바이알(바이알어댑터가 부착되어 있는 부분)에 부착될 준비가 될 때까지 용제 시린지 또는 큰 루어락 시린지를 분리하지 않는다.
② 큰 루어락 시린지 부착에 필요하므로 바이알에 부착되어 있는 바이알어댑터를 그대로 둔다.
③ 분리된 큰 루어락 시린지를 시계방향으로 완전히 안쪽에 자리잡을 때까지 돌려 부착한다.
④ 천천히 플런저 막대를 밀어 용액을 시린지로 밀어 넣는다.
⑤ 이러한 합하는 과정을 필요한 각 바이알만큼 반복하여 필요한 용량을 준비한다. 합하는 과정을 통해 필요한 용량이 준비되면, 큰 루어락 시린지를 이용하여 투여한다.
2) 주사 방법
이 약은 정맥주사용으로만 사용한다.
조제한 용액은 투여 전 육안으로 입자가 보이지 않는 무색의 용액임을 확인하고, 입자나 색상이 관찰될 경우 사용하지 않는다. 또한, 조제된 이 약은 동일한 튜브나 용기에 타약제와 함께 투여하지 않는다.
의료진으로부터 이 제품의 투여 방법에 대해 교육받아야 하며, 환자 또는 보호자가 자가 투여 방법을 배운 후 다음 지침에 따라 투여합니다.
① 제자리에 고정될 때까지 시계방향으로 돌려 주입세트관의 연결부 끝에 시린지를 부착한다.
② 플런저를 모든 공기가 시린지에서 제거될 때까지 밀어 넣어 이 약의 주입세트관의 끝에 다다르게 하되, 이 약이 바늘을 통해 빠져나가지 않게 한다.
③ 주입세트 관에서 바늘 보호 커버를 제거한다.
④ 이 약을 정맥 주입한다. 투여속도는 환자가 편안한 수준에서 결정되어야 하고, 분당 10 mL보다 빨라서는 안 된다.
⑤ 이 약을 주입 후 주입세트를 제거하고 적절히 폐기한다.
■ 10. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 차광하여 2 ∼ 8 ℃에 보관한다.
2) 냉동보관하지 않는다.
3) 조제된 주사액은 직사광선을 피하여 30 ℃ 이하 실온에서 3시간 이내로 보관 가능하다. 주사액 조제 후 3시간 이내에 사용되지 않은 약은 폐기해야 한다.
