■ 1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약 또는 이 약에 함유된 성분에 과민증이 있는 환자
2) 이 약을 간시클로버 또는 발간시클로버와 병용투여하지 말 것.
■ 2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 중추신경계 침범을 동반한 거대세포바이러스 질병
: 이 약은 거대세포바이러스 환자의 중추신경계 감염에 대하여 연구되지 않았다. 비임상시험 자료에 따르면, 이 약은 사람의 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있을 것으로 보이나, 사람 혈장에서의 농도에 비하여 중추신경계 통과 정도는 낮을 것으로 예측된다. (9. 4) 비임상시험 자료 참조) 그러므로, 이 약의 거대세포바이러스 환자의 중추신경계 감염 (예: 뇌수막염) 치료에 대한 효과를 기대할 수 없다.
2) 약물 상호작용에 의한 치료 효과 감소 또는 이상반응의 위험성
: 이 약을 일부 의약품과 병용 투여할 경우, 알려져 있거나 잠재적으로 유의한 약물 상호작용을 초래할 수 있으며, 이 중 일부는 다음과 같은 결과에 이를 수 있다.
· 병용 약물에 대한 더 큰 노출에 따른 임상적으로 유의할 수 있는 이상반응 발생
· 이 약의 치료 효과 감소
권장 투여량을 비롯하여 알려져 있거나 잠재적으로 유의한 약물 상호작용의 예방 및 관리에 대해서는 표 2를 참고한다(사용상의 주의사항 1. 및 5. 항목 참고).
3) 면역억제제와의 사용
: 이 약은 좁은 치료 범위를 가지는 사이토크롬 P450 3A/P-gp의 기질인 면역억제제(타크로리무스, 사이클로스포린, 시롤리무스, 에베로리무스)의 약물 농도를 증가시킬 수 있다. 이 약으로 치료하는 기간 동안, 특히 이 약 치료 개시 후와 치료 중단 후에 면역억제제 약물 농도를 자주 모니터링하고, 필요시 용량을 조절해야 한다.
4) 나트륨 함량
: 이 약은 1정당 1mmol(23mg) 미만의 나트륨을 포함하며, 기본적으로 무나트륨(Sodium-Free) 의약품이다.
5) 망막염 등 거대세포바이러스(CMV) 침습적 질환이 있는 환자에서 이 약의 사용경험이 없음
■ 3. 이상반응
1) 안전성 프로파일 요약
: 이 약의 안전성은 ‘303-시험'을 통하여 평가되었는데, 이 시험에는 352명의 시험대상자가 무작위 배정되어 내성/불응성 거대세포바이러스(CMV) 감염 진단 후 8주 동안 이 약 (N = 234명) 또는 간시클로버, 발간시클로버, 포스카네트 또는 시도포비어의 단독요법 또는 병용요법으로 구성된 연구자 배정 치료(Investigator Assigned Treatment, IAT) (N = 117명)를 받았다. 제20주까지의 치료 및 추적 관찰기간 동안 이상 반응을 수집하였다.
이 약에 대한 노출 평균(SD)은 48.6(13.82)일이었다. 이 약으로 치료받은 환자는 최대 60일간 치료를 받았다. 이 약 투여군에서 최소 10% 이상의 시험대상자에서 발생한 가장 흔한 이상 반응은 미각교란(46%), 오심(21%), 설사(19%), 구토(14%) 및 피로(12%)였다. 가장 흔하게 보고된 중대한 이상반응은 설사(2%)와 > 1%에서 발생한 오심, 체중감소, 피로, 면역억제제 농도 증가 및 구토였다.
임상시험-배정치료(Study-assigned treatment)관련된 것으로 간주된 치료 유발 중대한 이상반응(Treatmentemergent serious adverse events) 은 이 약 치료군에서 IAT 치료군 보다 덜 발생하였다(각 5.1%, 14.7%). 이 약 군에서 중대한 약물이상반응인 호중구감소증 혹은 열성 호중구감소증을 경험한 환자는 없었다. 반면 간시클로버/발간시클로버 치료를 받은 환자 중, 4%에서 중대한 약물이상반응인 호중구감소증이 있었고, 7%에서 중대한 약물이상반응인 열성 호중구감소증이 있었다. 추가적으로 이 약 군 환자의 1%와 포스카네트군 환자의 11%가 중대하고 관련성 있는 신장애(급성 신장 손상 및 신기능 장애)를 경험했다.
2) 이상반응 표
: 임상시험에서 이 약을 복용한 시험대상자에서 다음과 같은 이상반응이 확인되었다. 이상반응은 신체 기관 대분류 및 빈도에 따라 다음 표 1에 수록되어 있다. 빈도는 다음과 같이 정의된다: 매우 흔하게 (≥ 1/10), 흔하게 (≥ 1/100 ∼ < 1/10), 흔하지 않게 (≥ 1/1,000 ∼ < 1/100), 드물게(≥ 1/10,000 ∼ < 1/1,000) 또는 매우 드물게 (<1/10,000).
표 1. 이 약 사용시 확인된 이상반응
| 신체 기관계 대분류 | 빈도 | 이상반응 |
| 신경계 장애 | 매우 흔함 | 미각 교란a |
| 흔함 | 두통 |
| 위장관계 장애 | 매우 흔함 | 설사, 오심, 구토 |
| 흔함 | 상복부 통증 |
| 일반 장애 및 투여 부위 상태 | 매우 흔함 | 피로 |
| 흔함 | 식욕 감소 |
| 검사치 이상 | 흔함 | 면역억제제 농도 증가b, 체중 감소 |
a. 미각 교란은 다음과 같이 대표 용어를 포함한다 : 미각소실, 미각이상, 미각감퇴 및 미각장애
b. 면역억제제 농도 증가는 다음과 같이 보고된 대표 용어를 포함한다 : 면역억제제 농도 증가 및 약물 농도 증가.
3) 특정 이상반응에 대한 설명
- 미각 교란 : 미각 교란(미각 소실, 미각 이상, 미각 감퇴 및 미각 장애 포함)은 이 약으로 치료받은 환자의 46%에서 발생했다. 이는 드물게(0.9%) 이 약 중단을 초래하였으며, 대부분의 환자에서 치료 도중 해소되거나(37%), 치료중단 후 중앙값 7일(Kaplan-Meier 추정, 95% CI : 4-8일) 이내에 해소되었다.
- 면역억제제 농도 증가 : 이 약을 투여 받은 9%의 시험대상자에서 면역억제제 농도 증가가 나타났다. 이 약은 CYP3A 및 P-gp 기질이면서 좁은 치료 범위를 가진 면역억제제 (타크로리무스, 사이클로스포린, 시롤리무스 및 에베로리무스)의 농도를 높일 가능성이 있다. 이 약으로 치료하는 동안 특히 이 약 투여 개시 후 및 중단 후에 면역억제제의 농도를 자주 모니터링하고 필요에 따라 용량을 조절해야 한다 (사용상의 주의사항 2., 5., 및 9. 2) 참조).
4) 의심되는 이상 반응의 보고
: 의약품 허가 후 의심되는 이상반응의 보고는 중요하며, 이를 통하여 의약품의 유익성/위해성 균형을 지속적으로 모니터링하는 것이 가능하다. 의료 전문가는 모든 의심되는 이상 반응을 국가 보고 체계를 통하여 보고해야 한다.
■ 4. 일반적 주의
1) 이 약은 거대세포바이러스(CMV) 중추신경계 감염 환자에서 연구되지 않았다. 비임상시험 결과에 따르면, 이 약은 사람의 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있을 것으로 보이나, 사람 혈장에서의 농도에 비하여 중추신경계 통과 정도는 낮을 것으로 예측된다. 따라서 이 약은 CMV 중추신경계 감염환자에서 치료 효과를 기대할 수 없으며(예. 뇌수막염), CMV 눈 감염환자에서 치료효과가 기대되지 않는다.(예, CMV망막염)
2) CMV 바이러스 혈증 치료 후 추적관찰기간에 바이러스 혈증 재발 관찰 : CMV가 검출되지 않은 것으로 확인된 이 약 투여군 131명 중 65명에서(약 50%), 연구자 배정치료(IAT) 투여군 28명 중 11명에서(약 39%) 바이러스 혈증 재발을 경험하였다. 이 약 투여군의 재발 건 대부분(65명 중 58명, 약 89%) 및 모든 IAT 투여군 재발 건(11중 11명, 100%)은 투약 중단 후 4주 이내에 발생하였으며, 그 중간값은 CMV 불검출을 달성한 날로부터 이 약 투여군은 15일(범위: 7-71일)이었으며, IAT 투여군은 15일(범위 7-29일)이었다.
3) 이 약은 운전 및 기계 조작 능력에 영향을 미치지 않는다. 이 약은 혈액-뇌 장벽을 통과하지 않을 것으로 예상된다.
■ 5. 상호작용
1) 이 약에 대한 다른 의약품의 영향
: 이 약(주성분: 마리바비르)은 주로 CYP3A에 의해 대사되고, CYP3A를 유도하거나 억제하는 의약품은 마리바비르의 청소율에 영향을 미칠 것으로 예상된다 (사용상의 주의사항 9. 2) 참조).
리팜피신, 리파부틴 및 세인트존스워트와 같은 강력한 CYP3A 유도제와의 병용 투여는 마리바비르의 혈장 농도를 감소시켜 효과 저하를 초래할 수 있으므로 피해야 한다. CYP3A 유도 가능성이 낮은 대체 항균요법 또는 항결핵요법을 고려해야 한다 (사용상의 주의사항 9. 2) 참조).
카르바마제핀, 페노바비탈 및 페니토인 (강력한 또는 중등도의 CYP3A 유도제)과 병용하는 경우 마리바비르의 농도를 감소시킬 수 있으므로, 표2.에 따라 이 약의 용량을 증가시켜야 한다 (용법용량 또는 사용상의 주의사항 9. 2) 참조).
이 약과 다른 강력한 또는 중등도의 CYP3A 유도제와의 병용 투여에 대하여 평가한 적은 없으나, 마리바비르의 농도를 감소시킬 것으로 예상된다. 다른 강력한 또는 중등도의 CYP3A 유도제와의 병용 투여를 피할 수 없다면, 이 약의 용량을 1일 2회 최대 1200mg 까지 증가시키는 것을 고려해야 한다 (용법용량 또는 사용상의 주의사항 9. 2) 참조).
CYP3A를 억제하는 의약품과 이 약과의 병용 투여는 마리바비르의 혈장 농도를 증가시키는 결과를 초래할 수 있다 (사용상의 주의사항 9. 2) 참조). 그러나, 마리바비르를 CYP3A 억제제와 병용 투여할 경우 용량 조절은 필요하지 않다.
2) 기타 의약품에 대한 이 약의 영향
: 이 약을 발간시클로버/간시클로버와 병용 투여하는 것은 금기이다. 이 약은 간시클로버와 발간시클로버의 활성화/인산화에 필요한 사람 CMV UL97 세린/트레오닌 키나제를 억제함으로써 간시클로버와 발간시클로버의 항바이러스 효과를 억제 시킬 수 있다 (사용상의 주의사항 1. 및 9. 1) 참조).
시험관 내 (in vitro) 및 임상에서의 약물 상호 작용 결과 (표 2. 및 사용상의 주의사항 9.2) 참조) 를 바탕으로 했을 때, 치료 농도의 이 약을 아래의 의약품의 경우를 제외한 CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1, 2D6 및 3A4의 기질, UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7, P-gp; 담즙산염 유출 펌프(BSEP); 다제 및 독소 압출 단백질(MATE) 1/2K, 유기 음이온 수송체(OAT) 1 및3, 유기 양이온 수송체(OCT) 1 및 2, 그리고 유기 음이온 수송 폴리펩티드(OATP) 1B1 및 1B3 과 병용 투여하는 경우 임상적으로 유의한 상호작용은 없을 것으로 예상된다.
이 약과 병용 투여했을 때, 타크로리무스의 혈장 농도를 증가시켰다 (표 2. 참조). 면역 억제제인 타크로리무스, 사이클로스포린, 에베로리무스 또는 시롤리무스를 이 약과 병용 투여 시, 이 약으로 치료하는 기간 동안, 특히 이 약 투여 개시 후와 중단 후에 면역억제제의 약물 농도를 자주 모니터링하고 필요에 따라 용량을 조절한다 (사용상의 주의사항 2. 및 9. 2) 참조).
이 약을 민감한 유방암저항단백질(BCRP) 기질인 로수바스타틴과 병용할 경우 로수바스타틴의 농도를 증가시킬 것으로 예상된다. 로수바스타틴은 근병증과 횡문근융해증의 발생과 관련이 있다 (사용상의 주의사항 2. 및 표 2. 참조).
3) 일반 정보
이 약 치료를 위해 병용의약품의 용량 조절이 이루어진 경우, 이 약 치료가 완료된 후 용량을 다시 조절해야 한다. 확인되었거나 임상적으로 유의할 가능성이 있는 의약품 상호작용을 표2.에 제시하였으며, 이는 이 약으로 수행된 연구 결과 또는 이 약과의 상호작용이 발생할 수 있다고 예상되는 의약품을 바탕으로 한다 (사용상의 주의사항 2. 및 9. 2) 참조).
표 2. 다른 의약품과의 상호작용 및 용량 권장량
| 치료 영역별 의약품 | 기하평균 비에 대한 효과(90 % CI) (가능한 작용 기전) | 마리바비르와 병용 투여에 관한 권장사항 |
| 위산 억제제 |
| 제산제(수산화 알루미늄 및 수산화 마그네슘 경구 현탁액) (20 mL 단 회 투여, 마리바비르 100 mg 단 회 투여) | ↔ 마리바비르 AUC 0.89 (0.83, 0.96) Cmax 0.84 (0.75, 0.94) | 용량 조절할 필요 없음. |
| 파모티딘 | 상호작용 연구되지 않았음. 예상됨: ↔ 마리바비르 | 용량 조절할 필요 없음. |
| 오메프라졸 | ↔ 마리바비르 ↑ 혈장 오메프라졸/5- 하이드록시오메프라졸 농도 비 1.71 (1.51, 1.92) (CYP2C19 억제) | 용량 조절할 필요 없음. |
| 판토프라졸 | 상호작용 연구되지 않았음. 예상됨: ↔ 마리바비르 | 용량 조절할 필요 없음. |
| 항부정맥제 |
| 디곡신 (0.5 mg 단 회 투여, 마리바비르 400 mg 1일 2회) | ↔ 디곡신 AUC 1.21 (1.10, 1.32) Cmax 1.25 (1.13, 1.38) (P-gp 억제) | 용량 조절할 필요 없음. |
| 항생제 |
| 에리스로마이신 | 상호작용 연구되지 않았음. 예상됨: ↑ 마리바비르 (CYP3A 억제) | 용량 조절할 필요 없음. |
| 항경련제 |
| 카르바마제핀 | 상호작용 연구되지 않았음. 예상됨: ↓ 마리바비르 (CYP3A 유도) | 카르바마제핀과 병용 투여 시 마리바비르 용량을 800 mg 1일 2회로 조절하는 것이 권장된다. |
| 페노바비탈 | 상호작용 연구되지 않았음. 예상됨: ↓ 마리바비르 (CYP3A 유도) | 페노바비탈과 병용 투여 시 마리바비르 용량을 1200 mg 1일 2회로 조절하는 것이 권장된다. |
| 페니토인 | 상호작용 연구되지 않았음. 예상됨: ↓ 마리바비르 (CYP3A 유도) | 페니토인과 병용 투여 시 마리바비르 용량을 1200 mg 1일 2회로 조절하는 것이 권장된다. |
| 소염제 |
| 설파살라진 | 상호작용 연구되지 않았음. 예상됨: ↑ 설파살라진 (BCRP 억제) | 용량 조절할 필요 없음. |
| 항진균제 |
| 케토코나졸 (400 mg 단 회 투여, 마리바비르 400 mg 단 회 투여) | ↑ 마리바비르 AUC 1.53 (1.44, 1.63) Cmax 1.10 (1.01, 1.19) (CYP3A 억제) | 용량 조절할 필요 없음. |
| 보리코나졸 (200 mg 1일 2회, 마리바비르 400 mg 1일 2회) | 예상됨: ↑ 마리바비르 (CYP3A 억제) ↔ 보리코나졸 AUC 0.93 (0.83, 1.05) Cmax 1.00 (0.87, 1.15) (CYP2C19 억제) | 용량 조절할 필요 없음. |
| 혈압강하제 |
| 딜티아젬 | 상호작용 연구되지 않았음. 예상됨: ↑ 마리바비르 (CYP3A 억제) | 용량 조절할 필요 없음. |
| 항균제 |
| 리파부틴 | 상호작용 연구되지 않았음. 예상됨: ↓ 마리바비르 (CYP3A 유도) | 마리바비르의 유효성을 감소시킬 가능성으로 인해 리파부틴과 마리바비르의 병용 투여는 권장되지 않는다. |
| 리팜핀 (600 mg 1일 1회, 마리바비르 400 mg 1일 2회) | ↓ 마리바비르 AUC 0.40 (0.36, 0.44) Cmax 0.61 (0.52, 0.72) Ctrough 0.18 (0.14, 0.25) (CYP3A 및 CYP1A2 유도) | 마리바비르의 유효성을 감소시킬 가능성으로 인해 리팜핀과 마리바비르의 병용 투여는 권장되지 않는다. |
| 진해제 |
| 덱스트로메토르판 (30 mg 단 회 투여, 마리바비르 400 mg 1일 2회) | ↔ 덱스트로메토르판 AUC 0.97 (0.94, 1.00) Cmax 0.94 (0.88, 1.01) (CYP2D6 억제) | 용량 조절할 필요 없음. |
| 중추신경흥분제 |
| 생약 제품 |
| 세인트존스워트(Hypericum perforatum) | 상호작용 연구되지 않았음. 예상됨: ↓ 마리바비르 (CYP3A 유도) | 마리바비르의 유효성을 감소시킬 가능성으로 인해 세인트존스워트와 마리바비르의 병용 투여는 권장되지 않는다. |
| HMG-CoA 환원제 억제제 |
| 아토르바스타틴 플루바스타틴 심바스타틴 | 상호작용 연구되지 않았음. 예상됨: ↑ HMG-CoA 환원제 억제제 (BCRP 억제) | 용량 조절할 필요 없음. |
| 로수바스타틴a | 상호작용 연구되지 않았음. 예상됨: ↑ 로수바스타틴 (BCRP 억제) | 로수바스타틴 관련 사건, 특히근병증과 횡문근융해증의 발생에 대해 환자를 면밀히 모니터링해야 한다. |
| 면역억제제 |
| 사이클로스포린a 에베로리무스a 시롤리무스a | 상호작용 연구되지 않았음. 예상됨: ↑ 사이클로스포린, 에베로리무스, 시롤리무스 (CYP3A/P-gp 억제) | 사이클로스포린, 에베로리무스 및 시롤리무스 농도를 빈번히, 특히 이 약 투여 개시 후 및 중단 후에 모니터링하고 필요에 따라 용량을 조절해야 한다. |
| 타크로리무스a | ↑ 타크로리무스 AUC 1.51 (1.39, 1.65) Cmax 1.38 (1.20, 1.57) Ctrough 1.57 (1.41, 1.74) (CYP3A/P-gp 억제) | 타크로리무스 농도를 빈번히, 특히 이 약 투여 개시 후 및 중단 후에 모니터링하고 필요에 따라 용량을 조절해야 한다. |
| 경구용 항혈전제 |
| 와파린 (10 mg 단 회 투여, 마리바비르 400 mg 1일 2회) | ↔ S-와파린 AUC 1.01 (0.95, 1.07) (CYP2C9 억제) | 용량 조절할 필요 없음. |
| 경구용 피임제 |
| 전신 작용 경구 피임용 스테로이드 | 상호작용 연구되지 않았음. 예상됨: ↔ 경구 피임용 스테로이드 (CYP3A 억제) | 용량 조절할 필요 없음. |
| 진정제 |
| 미다졸람 (0.025 mg/kg IV 단 회 투여, 마리바비르 400 mg 1일 2회) | ↔ 미다졸람 미다졸람 청소율1.13 (1.01, 1.24) (CYP3A 억제) | 용량 조절할 필요 없음. |
↑ = 증가, ↓ = 감소, ↔ = 변화 없음
CI = 신뢰구간(Confidence Interval); SD = 단 회 투여(Single Dose); QD = 1일 1회(Once Daily); BID = 1일2회(Twice Daily)
* 단 회 투여의 경우 AUC0-∞, 1일 2회 매일의 경우 AUC0-12.
주: 표는 광범위하지는 않으나 임상적으로 관련된 상호작용의 예시를 제시한다.
a 각 처방 정보를 참조할 것
4) 소아 집단
상호작용에 대한 연구는 성인에 대해서만 수행되었다.
■ 6. 임부, 수유부, 가임여성에 대한 투여
1) 임부
임신한 여성에서 이 약 사용에 대한 자료는 없다. 동물을 대상으로 한 시험에서 생식 독성을 보였다 (사용상 주의사항 9. 4) 참조). 임신 중이거나 피임하지 않은 가임 여성에서 이 약 사용은 권장되지 않는다.
2) 수유
이 약 또는 대사체가 사람의 모유로 배설되는지 알려져 있지 않다. 모유 수유가 필요한 소아에 대한 위험성을 배제할 수 없다. 이 약으로 치료받는 동안에는 수유를 중단해야 한다.
3) 수태능
이 약의 사람에서 수태능에 대한 연구는 수행되지 않았다. 랫트의 수태능 및 배태자 발달에 대한 복합 연구에서 생식능력이나 생식활동에 대한 영향은 관찰되지 않았으나, 100mg/kg/day (사람에 대한 권장 용량(RHD)에서 사람에 대한 노출의 1배 미만으로 추정) 이상의 농도에서 정자의 직선 속도 감소가 관찰되었다. 랫트와 원숭이를 대상으로 한 비임상 연구에서 수컷과 암컷의 생식기관에 어떠한 영향도 미치지 않았다 (사용상 주의사항 9. 4) 참조).
■ 7. 과량투여시의 처치
303시험에서, 이 약으로 치료받은 시험대상자 1명에서 제 13일째 추가로 1회 용량이 더 투여된 우발적 과량 투여가 발생하였으나 (1일 총량 1200mg) 어떠한 이상반응도 보고되지 않았다.
202 시험에서, 평균 약 90일 동안 40명의 시험 대상자가 800mg 1일 2회 용량에 노출되었고 40명의 시험대상자가 1200mg 1일 2회 용량에 노출되었다. 203 시험에서는 최대 177일 동안 40 명의 시험대상자가 800mg 1일 2회 용량에 노출되었고 39명의 시험대상자가 1200mg 1일 2회 용량에 노출되었다. 303 시험에서 최대 92일 동안 마리바비르 400mg 1일 2회 투여 받은 군과 비교했을 때, 어느 시험의 안전성 프로파일에서도 주목할 만한 차이는 없었다.
마리바비르에 대하여 알려진 특별한 해독제는 없다. 과량 투여가 발생할 경우, 환자의 이상반응을 모니터링하고 적절한 증상 치료를 시행하는 것이 바람직하다. 마리바비르는 혈장 단백질 결합이 높기 때문에 투석으로 마리바비르의 혈장 농도가 유의하게 낮아질 가능성은 낮다.
■ 8. 보관 및 취급상의 주의사항
- 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
- 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.
- 실온(1~30°C) 보관
