■ 1. 경고
1) 권장 목표 헤모글로빈 농도를 초과하지 않도록 헤모글로빈 농도를 유지할 수 있는 최소 용량으로 투여해야 한다. 이 약 투여 중에는 헤모글로빈 농도 등을 정기적으로 확인하여 필요 이상의 조혈 작용이 나타나지 않도록 주의한다.
2) 이 약의 투여 중에 뇌졸중, 뇌경색, 심근 경색, 심부 정맥 혈전증, 폐 색전증 등 중대한 혈전 색전증이 나타나 사망에 이를 우려가 있다. 이 약의 투여 시작 전에 뇌졸중, 뇌경색, 심근 경색, 심부 정맥 혈전증, 폐 색전증 등의 합병증 및 병력 유무 등을 포함한 혈전 색전증 위험을 평가한 후 이 약의 투여 여부를 신중하게 판단한다. 또한 이 약의 투여 중 환자 상태를 충분히 관찰하고 중대한 심혈관계 이상반응, 뇌졸중, 혈전 색전증 등이 의심되는 징후나 증상의 발현에 주의한다. 중대한 심혈관계 이상반응, 뇌졸중, 혈전 색전증 등의 의심 증상이 나타났을 경우에는 신속하게 의료기관에서 진찰을 받도록 환자를 지도한다.
3) 이 약 투여로 인해 간 기능 장애가 나타날 우려가 있으므로 정기적으로 간 기능 검사를 실시한다. 이 약의 임상시험에서 약물-유발 간 손상(drug-induced liver injury; DILI) 사례가 발생한 바 있다.
■ 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약의 유효성분이나 그 외 이 약에 포함된 기타 성분에 대해 과민증이 있는 환자
2) 중증의 간장애 환자
3) 아미노전이효소 수치(ALT나 AST)가 정상 상한치의 3배 이상 증가한 환자
4) 조절되지 않은 고혈압 환자
5) 임산부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성
6) 수유부
■ 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 혈전 색전증(예: 뇌졸중, 뇌경색, 심근 경색, 심부 정맥 혈전증, 폐 색전증 등)이 있거나 또는 그 병력이 있는 환자
: 이 약 투여로 인해 혈전 색전증을 악화 또는 유발할 우려가 있다.
2) 고혈압 환자
: 혈압이 상승할 우려가 있다.
3) 악성 종양이 있거나 또는 그 병력이 있는 환자
: 이 약의 혈관 신생 촉진 작용으로 인해 악성 종양을 악화시킬 우려가 있다.
4) 증식성 당뇨성 망막 병증, 황반 부종, 삼출성 연령-관련 황반 변성, 망막 정맥 폐쇄 등이 있거나 또는 그 병력이 있는 환자
: 이 약의 혈관 신생 촉진 작용으로 인해 망막 출혈이 나타날 우려가 있다.
5) 활성 상태의 중증 또는 중대한 감염이 있는 환자
: 이 약으로 치료했던 환자에서 중대한 감염 사례가 발생한 바 있다.
6) 상염색체 우성 다낭성 신장 질환(Autosomal dominant polycystic Kidney Disease; ADPKD)
: 혈관 내피 성장 인자(vascular endothelial growth factor; VEGF) 상승 시 악화될 수 있다.
7) 심부전 병력이 있는 환자
8) 유방암 내성 단백질(breast cancer registance protein; BCRP)의 기질이 되는 약(로수바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 설파살라진)을 병용 중인 환자(‘6. 상호작용’ 항 참고)
■ 4. 이상사례
임상시험(INNO2VATE)에서 수집된 이상반응
투석을 받고 있는 만성 신질환 성인 환자(dialysis dependent-chronic kidney disease, DD-CKD)를 대상으로 한 2 건의 활성 대조 연구에서 수집된 데이터(이 약 1,947 명, 다베포에틴 알파 1,955 명)를 기반으로 이상사례를 기재하였다. 이 중 이 약에 최소 6 개월 동안 노출된 환자는 1,514 명, 1년 이상 동안 노출된 환자는 1,047 명이다.
이 약을 투여 받은 환자에서 가장 빈번하게 발생한 이상사례(> 10%)는 혈전 색전증 사건(13.7%), 설사(12.7%), 고혈압(11.1%) 이었다.
이 약을 투여 받은 환자 중 가장 빈번하게 발생한 중대한 이상반응(≥ 1%)은 혈전 색전증 사건(10.0%), 저혈압(1.6%), 고혈압(1.1%) 이었다.
이 연구에서 수집된 모든 약물이상반응은 표 1과 같으며 기관계 대분류(System Organ Class, SOC) 및 빈도별로 정리하였다. 빈도는 다음 기준에 의해 정의하였다: 매우 흔하게 (10% 이상), 흔하게 (1% 이상 10% 미만), 흔하지 않게 (0.1% 이상 1% 미만), 드물게 (0.01% 이상 0.1% 미만), 매우 드물게 (0.01% 미만), 빈도 불명.
표 1. 임상시험에서의 약물이상반응
매우 흔하게
흔하게
흔하지 않게
각종 신경계 장애
두통 경련a
각종 혈관 장애
고혈압 혈전 색전증 사건a
저혈압 과민성
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
기침
각종 위장관 장애
설사
변비 오심 구토 상복부 통증
임상 검사
간 효소 상승b
혈액 빌리루빈 증가
a) 자세한 내용은 아래의 "혈전 색전증 사건" 및 "경련"을 참조.
b) 아미노 전이 효소 증가, ALT 증가, AST 증가, 간 효소 증가, 간 기능 검사 이상의 대표 용어(Preferred term, PT)가 포함됨.
<주목해야 할 약물이상반응>
(1) 혈전색전증 사건
뇌혈관 사고 사례는 바다두스타트 투여군과 다베포에틴 알파 투여군에서 각각 0.8% 대 0.9%(0.5 대 0.5 사건/100 PY)로 발생하였다.
심부정맥혈전증(DVT) 사례는 바다두스타트 투여군과 다베포에틴 알파 투여군에서 각각 0.7% 대 0.5%(0.4 대 0.3건/100 PY)로 발생하였다.
폐색전증 사례는 바다두스타트 투여군과 다베포에틴 알파 투여군에서 각각 0.3% 대 0.5%(0.2 대 0.3 사례/100 PY)로 발생하였다.
일과성 허혈 발작 사례는 바다두스타트 투여군과 다베포에틴 알파 투여군에서 각각 0.8% 대 0.4%(0.5 대 0.3 건/100 PY)로 발생하였다.
급성 심근경색 사례는 바다두스타트 투여군과 다베포에틴 알파 투여군에서 각각 4.3% 대 4.2%(3.1 대 2.9건/100 PY)로 발생하였다.
동정맥 이식편 혈전증 사례는 바다두스타트 투여군과 다베포에틴 알파 투여군에서 각각 1.1% 대 1.1%(0.9 대 1.0 건/100 PY)로 발생하였다.
동정맥루 혈전증 사례는 바다두스타트 투여군과 다베포에틴 알파 투여군에서 각각 3.0% 대 2.3%(2.1 대 1.6건/100 PY)로 발생하였다. (심혈관 및 사망 위험과 혈전색전증에 대한 정보는 ‘1. 경고 2)’ 참조)
(2) 간 효소 증가 및 혈중 빌리루빈 증가
바다두스타트로 인한 간세포 손상은 흔하지 않게 보고되었다(환자의 0.2% 미만).
대부분의 사건은 중대하지 않았고 무증상이었고 바다두스타트 투여 중단 후 해결되었다.
발병 시기는 일반적으로 치료 첫 3개월 이내였다.
비정상적인 간 효소 검사: 혈청 ALT 상승(3x ULN), AST(3x ULN) 및 빌리루빈(2x ULN)이 각각 바다두스타트를 투여한 환자의 1.8%, 1.4% 및 0.3%에서 나타났다
(3) 경련
투석을 받고 있는 만성 신질환 환자에서 바다두스타트 투여군에서는 1.6%(노출 100인년당 1.1명), 다베포에틴 알파 투여군에서는 1.6%(노출 100인년당 1.3명)에서 경련이 발생하였다. (심혈관 및 사망 위험과 혈전색전증에 대한 정보는 ‘5. 일반적 주의 8)’ 참조)
■ 5. 일반적 주의
1) 이 약 투여 중에는 헤모글로빈 농도 등을 정기적으로 확인하고, 만성 신질환 환자 빈혈의 치료에 대한 최신 정보를 참고하여 필요 이상의 조혈 작용이 나타나지 않도록 충분히 주의한다. 적혈구 조혈자극인자 제제의 임상시험에서 헤모글로빈 목표 값을 높게 설정한 경우, 사망, 심혈관계 장애 및 뇌졸중의 발현 빈도가 높아졌다는 보고가 있다.
2) 적혈구 생성 촉진제(ESA)에서 이 약으로 전환한 후 헤모글로빈 농도가 저하되는 경향이 확인되기 때문에 전환 후의 헤모글로빈 농도 저하에 주의한다.
ESA에서 이 약으로 전환하는 동안 Hb 값이 9.0g/dL 미만으로 떨어지거나 반응이 허용되지 않는 경우 적혈구 수혈이나 ESA 치료와 같은 구제 요법을 고려할 수 있다. 적혈구 수혈을 받는 환자는 수혈 기간 동안 이 약의 투여를 계속하는 것이 좋다. 이 약은 ESA 구제 치료 중에 일시적으로 투여 중단되어야 하며 Hb 수준이 ≥10g/dL이면 이 약의 투여를 재개할 수 있다.
3) 적혈구 생성 시에는 철이 필요하므로 필요에 따라 철분제를 투여한다. 헤모글로빈 농도의 추이를 감안하여 페리틴 농도가 100 ng/mL 미만 또는 트랜스페린 포화도(TSAT)가 20 % 미만일 경우, 철분제 사용을 시작 또는 철분제 증량을 고려한다.
4) 이 약 투여로 인해 혈압이 상승할 우려가 있으므로 혈압 추이를 충분히 주의하면서 투여한다. 이 약 투여 전 및 투여 중 환자 상태 등을 고려하여 정기적으로 혈압을 모니터링하고, 혈압 관리의 중요성에 대해 환자에게 알려야 한다.
5) 이 약 투여에 의해 션트의 폐색 또는 협착 등이 나타나는 경우가 있으므로, 션트나 혈액투석 장치내의 혈류량에 충분히 주의한다.
6) 적혈구 생성 촉진제(ESA)와의 병용투여에 대하여 연구된 바 없으므로, 병용하지 않는다.
7) 이 약의 투여로 인한 ALT 증가, AST 증가, 빌리루빈 증가가 보고되었다(‘4. 이상반응’ 항 참조). 이 약의 투여 전, 투여 시작 이후 임상적으로 지시된 대로 ALT, AST, 빌리루빈 수치를 평가해야 한다. ALT 또는 AST 가 정상 상한치의 3 배 초과로 증가하면서 빌리루빈이 정상 상한치의 2배 초과로 증가하는 경우이거나, ALT 또는 AST 가 정상 상한치의 3배 초과로 지속되는 경우 이 약을 중단해야 한다.
8) 이 약 투여로 인해 흔하게 경련이 발생하였다(‘4. 이상반응’ 항 참조). 이 약은 경련이나 발작, 뇌전증 또는 중추신경계(CNS) 감염과 같은 경련 활동의 소인과 관련된 의학적 상태의 병력이 있는 환자에게 주의해서 사용해야 한다. 개별 환자에 대한 유익성-위해성을 고려하여 이 약의 투여 중단 여부를 고려해야 한다.
9) 이 약의 치료에 대한 반응이 부적절한 경우 신속하게 원인 요인을 찾아야 한다. 이 약의 치료 평가의 일부로서 망상 적혈구 수를 고려해야 한다. 무반응의 전형적인 원인을 제외하고 환자에게 망상 적혈구 감소증이 있는 경우 골수 검사를 고려해야 한다. 이 약의 치료 후 24 주차까지 부적절한 반응을 보이며 부적절한 반응에 대한 해결 가능한 원인이 없는 경우 이 약의 투여를 중단해야 한다.
■ 6. 상호작용
바다두스타트는 주로 글루쿠론산포합 대사를 받는다. 바다두스타트는 OAT1 및 OAT3의 기질이며 BCRP 및 OAT3에 대해 저해 작용을 가진다. 또 바다두스타트의 대사물 O-글루쿠론산포합체는 OAT3의 기질이며 OAT3에 대해 저해 작용을 가진다.
1) 다른 약이 바다두스타트에 미치는 영향
① 다가 양이온을 함유하는 경구 약제(칼슘, 철, 마그네슘, 알루미늄 등을 포함하는 제제):
이 약을 철 함유제와 동시 투여한 결과, 이 약의 Cmax 및 AUC0-∞가 감소하였다. 이 약과 다가 양이온을 함유하는 경구 약제가 킬레이트를 형성하여 이 약의 흡수를 억제한다고 생각된다.
이것을 근거로 이 약과 병용했을 때 바다두스타트의 작용이 감소할 우려가 있다. 병용 시 이 약의 복용 전 후 2시간 이상의 간격을 두고 투여해야 한다.
② 프로베네시드:
이 약을 프로베네시드(UGT 및 OAT1/OAT3의 저해제)와 병용한 결과, 이 약의 미변화체 및 대사물 O-글루쿠론산 포합체의 AUC0-∞가 각각 약 1.82배, 약 2.26배 상승하였다. 프로베네시드의 OAT1 및 OAT3 저해 작용으로 인해 이 약의 혈장 중 농도가 상승한다. 이것을 근거로 이 약과 병용하면 이 약의 작용이 증가할 우려가 있다. 병용 시 이 약의 감량을 고려하고 또한 환자 상태를 신중하게 관찰한다.
2) 바다두스타트가 다른 약에 미치는 영향
① BCRP의 기질이 되는 약(로수바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 설파살라진):
이 약을 BCRP의 기질이 되는 약들과 병용한 결과, BCRP의 기질이 되는 약의 Cmax 및 AUC0-∞가 상승하였다. 이 약의 BCRP 저해 작용으로 인해 BCRP의 기질이 되는 약의 혈장 중 농도가 상승할 우려가 있다. 이것을 근거로 이 약과 병용하면 BCRP의 기질이 되는 약의 작용이 증가할 우려가 있다. 병용 시 환자 상태를 신중하게 관찰한다.
이 약을 로수바스타틴과 병용 투여 시, 로수바스타틴의 Cmax 및 AUC0-∞가 각각 약 2.75 배, 약 2.47 배 상승하였다. 로수바스타틴 최대 10mg 용량 투여를 권장한다.
이 약을 심바스타틴과 병용 투여 시, 심바스타틴의 Cmax 및 AUC0-∞가 각각 약 1.23 배, 약 1.95 배 상승하고, 심바스타틴 활성 대사체의 Cmax 및 AUC0-∞가 각각 약 2.92 배, 약 2.46 배 상승하였다. 심바스타틴 최대 20 mg 용량 투여를 권장한다.
이 약을 아토르바스타틴과 병용 투여 시, 아토르바스타틴의 AUC0-∞가 약 1.42 배 상승하였다.
② 유기 음이온 수송체(OAT)의 기질이 되는 약(푸로세미드, 메토트렉세이트 등):
이 약을 푸로세미드(OAT1/OAT3의 기질)와 병용한 결과, 푸로세미드의 Cmax 및 AUC0-∞가 각각 약 1.71배, 약 2.09배 상승하였다. 이 약의 OAT3 저해 작용으로 인해 OAT의 기질이 되는 약의 혈장 중 농도가 상승할 우려가 있다. 이 약과 병용하면 OAT의 기질이 되는 약의 작용이 증가할 우려가 있다. 따라서 병용 시 환자 상태를 신중하게 관찰한다.
■ 7. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부 및 가임여성
임부를 대상으로 한 이 약의 임상시험 경험은 없다.
이 약은 동물실험 자료에 근거하여 태아 손상의 잠재성이 있으므로 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에게 투여하면 안 된다.
임신한 랫드 및 토끼에 사람의 최대 권장 용량 (600 mg/day)에서의 노출(AUC) 대비 각각 1.7 배 및 0.16 배에 해당하는 용량을 경구투여 하였을 때 최기형성은 관찰되지 않았다.
2) 수유부
바다두스타트가 사람의 모유로 이행되는지는 알려져 있지 않다.
수유기 랫드를 대상으로 실시한 동물실험에서 이 약은 유즙으로 이행되었다. 랫드를 대상으로 한 출생 전·후 발생 및 모체기능시험 80 mg/kg (사람의 최대 권장 용량에서의 노출 대비 1.2 배) 투여군에서 출생시부터 이유 후 초기까지 출생자의 체중 감소가 유의하게 관찰되었다.
■ 8. 소아에 대한 투여
소아 환자에 대한 이 약의 유효성 및 안전성은 확립되지 않았다.
■ 9. 과량 투여 시의 처치
1) 징후 및 증상
이 약을 과량 투여하면 헤모글로빈 농도가 필요 이상으로 증가할 우려가 있다. 이는 생명을 위협하는 합병증과 관련될 수 있다.
2) 권장 처치법
이 약의 감량 및 중단 등 적절한 처치를 한다. 이 약은 투석으로 제거되지 않는다.
■ 10. 적용상의 주의
PTP 포장의 약제는 PTP 시트에서 꺼내 복용하도록 지도한다. PTP 시트를 잘못 삼키면 단단하고 날카로운 부분이 식도 점막을 자극하고 심하면 천공을 일으켜 종격동염(Mediastinitis) 등 중대한 합병증을 일으킬 수 있다.
■ 11. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의하여야 한다.