■ 1. 경고
- 자살성향 및 항우울제
주요우울증이나 다른 정신과적 질환을 가진 소아, 청소년 및 젊은 성인(18～24세)에 대한 단기간의 연구에서 항우울제가 위약에 비해 자살 충동과 행동(자살 성향)의 위험도를 증가시킨다는 보고가 있다. 소아, 청소년 또는 젊은 성인에게 이 약이나 다른 항우울제 투여를 고려중인 의사는 임상적인 필요성이 위험성보다 높은지 항상 신중하게 고려해야만 한다. 단기간의 연구에서 25세 이상의 성인에서는 위약과 비교하였을 때 항우울제가 자살 성향의 위험도를 증가시키지 않았고, 65세 이상의 성인에서는 위약에 비해 항우울제에서 이러한 위험이 감소하였다. 우울증 및 다른 정신과적 질환 자체가 자살 위험 증가와 관련이 있다. 항우울제로 치료를 시작한 모든 연령의 환자는 적절히 모니터링 되어야 하며 질환의 악화, 자살 성향 또는 적개심, 공격성, 분노 등 다른 비정상적인 행동의 변화가 있는지 주의 깊게 관찰되어야 한다. 환자의 가족이나 보호자 또한 환자를 주의 깊게 관찰하고 필요한 경우 의사와 연락하도록 지도한다. 이 약은 유뇨증 환자를 제외한 소아 및 청소년에서의 사용은 승인되지 않았다.
■ 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.
1) 녹내장 환자(항콜린작용이 있어 안내압이 상승할 수 있다.)
2) 삼환계 항우울약에 과민증 환자
3) 심근경색 회복초기 환자(증상이 악화될 수 있다.)
4) 전립선질환 등 요폐 환자(항콜린작용에 의해 증상이 악화될 수 있다.)
5) MAO저해제를 투여중인 환자
6) 조증 환자
7) 부정맥 환자
8) 급성 섬망 환자
9) 유문협착 환자
10) 마비성 장폐색 환자
■ 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.
1) 배뇨곤란 또는 안내압항진 환자(항콜린작용이 있어 증상이 악화될 수 있다.)
2) 심부전, 심근경색, 협심증 등의 심질환 환자 또는 갑상선기능항진증 환자(순환기계에 영향을 미칠 수 있다.)
3) 뇌전증 등의 경련성 질환 또는 그 병력이 있는 환자(경련을 일으킬 수 있다.)
4) 조울증 환자(조전, 자살기도가 나타날 수 있다.)
5) 뇌의 기질적 장애 또는 조현병의 소인이 있는 환자(정신증상을 악화시킬 수 있다.)
6) 크롬친화세포종, 신경아세포종 등의 부신수질종양 환자(고혈압발작을 일으킬 수 있다.)
7) 간·신장애 환자(대사·배설장애로 인해 이상반응이 나타나기 쉽다.)
8) 저혈압 환자(심한 저혈압이 나타날 수 있다.)
9) 만성 변비 환자(항콜린작용에 의해 증상이 악화될 수 있다.)
10) 고령자
11) 이 약은 황색 4호(타르트라진)를 함유하고 있으므로 이 성분에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자에는 신중히 투여한다. (황색 4호 함유제제에 한함)
■ 4. 이상반응
1) 신경이완제악성증후군(Neuroleptic Malignant Syndrome) : 운동마비, 심한 근육강직, 연하곤란, 빈맥, 혈압변화, 발한 등이 나타나고 이러한 증상과 함께 발열이 나타나는 경우에는 투여를 중지하고 체냉각과 수분보급 등의 전신적 치료와 함께 적절한 처치를 한다. 이러한 증상의 발현시에는 백혈구증가, 혈청 CPK 상승이 자주 나타나고 미오글로빈뇨증을 수반한 신기능저하가 나타날 수 있다. 또한 고열이 지속되고 의식장애, 호흡곤란, 순환허탈과 탈수증상, 급성 신부전으로 발전해서 사망했다는 보고가 있다.
2) 순환기계 : 심부전이 나타날 수 있으므로 이러한 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다. 기립성 저혈압, 심전도이상, 심근경색, 뇌졸중, 때때로 혈압강하·상승, 빈맥, 부정맥, 심차단, 심계항진 등이 나타날 수 있다.
3) 정신신경계 : 소아, 청소년 및 젊은 성인(18～24세)에서의 자살 성향의 증가, 뇌전증발작, 진전·파킨슨증상·정좌불능 등의 추체외로장애, 운동실조, 구음장애, 지각이상, 환각, 헛소리, 정신착란, 불면, 악몽, 불안, 초조, 졸음, 공격적 반응, 격정, 조증, 간대성 근경련, 방향감각상실, 무감각, EEG상변화, 말초신경병증 등이 나타날 수 있으므로 이러한 증상이 나타나는 경우에는 감량 또는 휴약 등 적절한 처치를 한다.
4) 항콜린작용 : 구갈, 배뇨곤란, 안내압항진, 시조절장애(산동 등), 변비, 코막힘, 발한이 나타날 수 있다.
5) 혈액 : 무과립구증, 호산구증다증, 백혈구감소, 혈소판증가, 자반, 점상출혈 등의 골수기능억제가 나타날 수 있으므로 정기적으로 혈액검사를 하는 것이 바람직하며 이상(전구증상으로 발열, 인두통, 인플루엔자양 증상 등이 나타날 수도 있다.)이 인정되는 경우에는 투여를 중지한다.
6) 간장 : 간기능장애, 드물게 황달, ALT, AST의 상승 등이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 이상이 인정되는 경우에는 투여를 중지한다.
7) 소화기계 : 드물게 장관마비(식욕부진, 구역, 구토, 심한 변비, 복부팽만 또는 이완 및 장내용물의 울체 등)가 나타나 마비성 장폐색으로 이행될 수 있으므로 장관마비가 나타나는 경우에는 투여를 중지한다. 또한 이러한 구역, 구토는 이 약의 진토작용에 의해 은폐될 수 있으므로 주의한다. 또한 설사, 미각이상, 구내염, 복부경련, 혀의 흑변 등이 나타날 수 있다.
8) 과민증 : 안면·혀의 부종, 발진, 가려움, 광과민증, 부종, 탈모, 약열(drug fever)등이 나타날 수 있으므로 이러한 경우에는 투여를 중지한다.
9) 내분비계 : 드물게 저나트륨혈증, 요중 나트륨배설량 증가, 고장뇨, 경련, 의식장애 등을 수반하는 항이뇨호르몬분비이상증후군(Syndrome of Inappropriate ADH)이 나타날 수 있으므로 이러한 경우에는 투여를 중지하고 수분섭취를 제한하는 등 적절한 처치를 한다. 또한 드물게 유방비대, 유즙누출, 고환부종, 성욕증가·감퇴, 성기능장애, 혈당상승·저하, 체중증가·감소 등이 나타날 수 있다.
10) 장기투여 : 때때로 입주위 등의 불수의운동이 나타나고, 투여중지 후에도 지속될 수 있다. 또한 삼환계 항우울약의 장기투여시 충치발현의 증가가 보고되어 있다.
11) 기타 : 알레르기성 폐렴이 나타날 수 있으므로 이러한 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다. 비틀거림, 어지러움, 권태감, 두통, 이상고열, 이명, 무력감, 열감, 혈관경련, 이하선종창 등이 나타날 수 있다.
12) 근골격계 : 골절(주로 50세 이상의 환자를 대상으로 한 외국 역학연구에서 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI) 및 삼환계 항우울제(TCA)를 투여받은 환자에게서 골절 위험이 증가하였음이 보고되었고, 작용기전은 밝혀지지 않았다.)
■ 5. 일반적 주의
1) 주요우울증을 가진 환자(성인, 소아)는 항우울제를 복용중이더라도, 질환의 뚜렷한 호전이 있을 때까지 우울증상의 악화, 자살 충동과 행동(자살 성향), 비정상적인 행동 변화의 발현을 경험할 수 있다.
2) 자살은 우울증 및 어떤 다른 정신과적 질환의 알려진 위험요소이며, 이러한 질환들은 그 자체가 자살의 가장 강력한 예측인자이다. 그러나, 항우울제가 치료 초기 단계 동안 어떠한 환자들에 있어서는 우울증상의 악화 및 자살성향의 발현을 유도할 수도 있다는 우려가 장기간 지속되어 왔다. 항우울제(SSRI 및 기타)의 위약 대조, 단기간 임상시험의 통합 분석은 이러한 약물들이 주요 우울증 및 다른 정신과적 질환을 가진 소아, 청소년 및 젊은 성인(18-24세)에서 자살 생각 및 행동(자살 성향)의 위험도를 증가시킨다는 것을 나타내었다. 단기간의 연구에서는 25세 이상의 성인에서 위약과 비교하였을 때 항우울제가 자살 성향 위험 증가를 나타내지 않았다. 65세 이상의 성인에서는 위약에 비해 항우울제에서 이러한 위험이 감소하였다.
3) 주요우울증, 강박장애 또는 다른 정신과적 질환을 가진 소아 및 청소년을 대상으로 한 위약 대조 임상시험의 통합 분석은 4,400명 이상 환자에서의 9개 항우울제에 관한 총 24건의 단기간 임상시험을 포함하였다. 주요우울증 및 다른 정신과적 질환을 가진 성인을 대상으로 한 위약 대조 임상시험 통합분석은 77,000명 이상 환자에서의 11개 항우울제에 관한 총 295건의 단기간(중앙값: 2개월의 지속 기간) 임상시험을 포함하였다. 약물간에 자살성향의 위험도에 있어서는 상당한 차이가 있었으나, 연구된 대부분의 모든 약물에서 젊은 성인에서의 자살성향 증가 경향이 있었다. 다른 적응증들간에 자살성향의 절대적 위험도에 있어서 차이가 있었으며, 주요우울증에서 가장 발생수가 높았다. 그러나, 위험도의 차이(항우울제 vs 위약)는 연령층 내에서, 그리고 적응증 간에 상대적으로 안정하였다. 이러한 위험도의 차이(치료받은 환자 1,000명 당 자살성향 발생수에 있어서 항우울제-위약간의 차이)를 아래 표 1.에 나타내었다.
표 1.

연령대	치료받은 환자 1000명 당 자살성향 발생수에 있어서 항우울제-위약간의 차이
	항우울제 관련 증가
<18	14예 많음
18-24	5예 많음
	항우울제 관련 감소
25-64	1예 적음
≥65	6예 적음

4) 어떠한 소아 임상시험에서도 자살은 발생하지 않았다. 성인에서의 임상시험에서는 자살이 발생하였으나, 그 수는 자살에 대한 약물의 영향에 대해 어떤 결론을 내릴 만큼 충분하지 않았다. 자살성향의 위험이 약물의 장기간(즉, 여러달 이상) 사용에까지 확장될 수 있는 지에 대해서는 알려져 있지 않다. 그러나, 우울증을 가진 성인을 대상으로 한 위약 대조의 지속적인 임상시험으로부터 항우울제의 사용이 우울증의 재발을 지연시킬 수 있다는 충분한 근거가 있다.
5) 성인이나 수개월 이상의 장기 투여 환자에서도 자살 성향의 증가가 있는지 알 수 없으나, 항우울제를 사용 중인 환자는 투여 초기 수개월동안 또는 용량 변경(중량 혹은 감량)을 할 때 자살 성향, 자해, 적개심 등의 발현을 주의 깊게 모니터링하여야 한다.
6) 항우울제 사용 환자에서 불안, 초조, 공황장애, 불면, 흥분, 적대감, 공격성, 충동성, 정좌불능증, 경조증, 조증이 나타날 수 있는데, 이러한 증상과 연관성은 확실하지 않으나 자살 성향 발현의 전구증상일 수 있으므로 주의한다. 그리고 가족 및 보호자에게 이러한 증상이나 자살 성향에 대해 매일 모니터링하여 증상 발현시 즉시 의사에게 알리도록 지도한다.
7) 우울증상의 계속적인 악화, 자살 성향의 발현 또는 자살 성향의 전구증상일 가능성이 있는 증상(중증이나 갑작스러운 증상, 원래의 환자에게 나타난 것이 아닌 증상)이 나타나면 이 약의 투여중단을 고려해야 한다.
8) 대조 임상시험에서 증명되지는 않았으나 양극성 장애를 가진 환자에서 우울증 삽화기간에 항우울제를 사용시 조증 또는 조울증 삽화를 촉진할 가능성이 있다. 따라서 항우울제 투여 전 자살, 양극성 장애 또는 우울증의 가족력을 포함한 자세한 정신과적 병력에 대해 확인하여 양극성 장애의 가능성이 있는지 선별하여야 한다.
9) 우울증의 개선효과는 투여 2~4주 후에 나타나므로 신중히 관찰한다.
10) 졸음, 주의력·집중력·반사운동능력 등의 저하가 나타날 수 있으므로 이 약을 투여중인 환자는 자동차운전 등 위험을 수반하는 기계조작을 하지 않도록 주의한다.
11) 이 약의 연용중에는 정기적으로 간·신기능검사를 실시하는 것이 바람직하다.
12) 이 약의 투여를 갑자기 중지하는 경우에는 구역, 신경과민, 불안, 근연축 등이 나타날 수 있으므로 천천히 감량한다.
■ 6. 상호작용
1) MAO저해제와 병용시 발한, 불온, 전신경련, 이상고열, 혼수 등이 나타날 수 있으므로 병용투여하지 않는다. 또한 MAO저해제를 투여한 환자에게 이 약을 투여할 경우에는 적어도 2주간의 간격을 두고 이 약에서 MAO저해제로 대치 투여할 경우에는 2~3일간의 간격을 둔다.
2) 알코올섭취 또는 다음 의약품과의 병용투여시 이 약의 작용이 증강될수 있으므로 신중히 투여한다. : 항콜린작용약, 에피네프린작용약(에피네프린, 노르에피네프린 등의 심혈관작용 증감), 중추신경억제제(바르비탈계 약물), 전신마취제, 퀴니딘, 메칠페니데이트, 시메티딘, 페노치아진계 정신신경용제, 항불안약(알프라졸람 등), 황체·난포호르몬제제
3) 이 약은 혈압강하제의 작용을 감소시킬 수 있으므로 병용투여하는 경우에는 관찰을 충분히 하고 신중히 투여한다.
4) 간효소유도약물(바르비탈계 약물, 페니토인, 카르바마제핀, 니코틴, 경구용 피임약 등)은 이 약의 작용을 감소시킬 수 있다.
5) 페니토인, 카르바마제핀과 병용투여시 이러한 약물들의 혈중농도가 상승될 수 있다.
6) 인슐린제제, 설포닐요소계 혈당강하제와 병용투여시 과도한 혈당강하가 나타났다는 보고가 있다.
7) 설파메톡사졸·트리메토프림과 병용투여시 우울증이 재발 또는 악화되었다는 보고가 있다.
8) 전기경련요법(ECT)과 이 약의 투여를 병행하는 경우에는 경련역치를 저하시킬 수 있다.
9) 이 약은 쿠마린계 항응고제의 간대사를 억제하여 항응고효과를 증강시킬 수 있다.
10) 피모짓과 같이 QT 연장을 일으킨다고 알려진 약물과 병용투여하지 않는다.
■ 7. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 동물실험에서 기형발생이 보고되어 있고 사람에서도 신생아에 호흡곤란, 청색증, 경련 등을 일으켰다는 보고가 있으므로 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 부인에는 투여하지 않는 것이 바람직하다.
2) 이 약은 모유중으로 이행되므로 투여중에는 수유를 중단한다.
■ 8. 소아 및 청소년에 대한 투여
이 약은 유뇨증 환자를 제외한 소아 및 청소년에 대한 안전성 및 유효성이 확립되지 않았으므로 소아 및 청소년에게 기허가된 적응증 외에는 이 약을 투여하지 않는 것이 바람직하다.(경고항 참조)
■ 9. 고령자에 대한 투여
고령자에서는 기립성 저혈압, 비틀거림, 항콜린작용에 의한 구갈, 배뇨곤란, 변비, 안내압항진 등이 나타나기 쉬우므로 소량으로 투여를 시작하는 등 환자의 상태를 관찰하면서 신중히 투여한다.
■ 10. 과량투여시의 처치
1) 증상 : 최초의 증후·증상은 보통 투여 30분~2시간 후에 고도의 항콜린 작용을 주증상으로 하여 나타난다. 중추신경계증상(졸음, 혼미, 운동실조, 불안, 격정, 반사항진, 근강직), 무정위운동증(아테토시스 : 소아 뇌질환의 결과 손발을 끊임없이 움직이는 것) 및 무도병 아테토시스양운동, 경련, 심증상(부정맥, 빈맥, 전도장애, 심부전, 비상시에 드물게 심정지), 기타 호흡억제, 청색증, 저혈압, 쇽, 구토, 산동, 발한, 핍뇨, 무뇨 등이 나타날 수 있다.
2) 처치 : 특별한 해독제는 알려져 있지 않다. 최토 또는 위세척을 실시하고 약용탄을 투여하고 적어도 48시간까지 심장모니터를 계속한다. 심전도에 이상이 나타났던 환자에 대하여는 적어도 96시간까지 심장모니터를 계속하고 재발의 가능성이 있으므로 심전도가 정상으로 회복된 후에도 심기능관찰을 계속한다. 복막투석 또는 혈액투석은 효과가 없으며 각 증상에 대하여는 일반적으로 다음과 같은 처치를 한다.
① 호흡억제 : 삽관 및 인공호흡을 실시한다.
② 고도의 저혈압 : 환자를 적절한 자세로 유지시키고, 혈장증량제, 도파민 또는 도부타민을 점적 정맥주사한다.
③ 부정맥 : 증상에 따른 처치를 하며 심박조율기의 삽입을 필요로 하는 경우도 있다. 저칼륨혈증 및 산증이 나타나는 경우에는 이것을 치료한다.
④ 경련발작 : 디아제팜정맥주사 또는 다른 항경련제(페노바르비탈 등)를 투여한다. 다만, 이러한 약물에 의해 호흡억제, 저혈압, 혼수가 악화될 수 있으므로 주의한다.
■ 11. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관할 것
2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의할 것