■ 1. 경고
1) 중증의 폐쇄성 대동맥, 폐동맥판막 질환 또는 비후성 대동맥하 협착증 환자에서 폐쇄를 외과적으로 제거하기 위한 대체수단으로 이 약을 사용해선 안 된다. 수축촉진/혈관확장 작용을 가진 다른 약물들과 마찬가지로 이 약은 이런 환자들에서 박출폐색을 악화시킬 수 있다.
2) 이 약을 심부전 환자에게 경구 또는 연속/비연속 정맥 점적투여 시, 장시간 동안(48시간 이상) 안전성과 유효성이 입증되지 않았다. Class III 및 Class IV 심부전 환자 1,088명을 대상으로 한 다기관 연구에서, 이 약을 장기간 경구 투여하였을 때에 증상의 개선 및 입원과 사망의 위험성 증가에 대한 개선이 나타나지 않았다. 또한, 본 연구에서는, Class IV 환자에게서 생명을 위협하는 심혈관계 이상반응의 위험성이 있는 것으로 나타났다. 이와 유사하게, 이 약을 장기간 연속/비연속 점적 투여 시에도 이러한 위험성이 있는지 여부는 아직 입증되지 않았다.
3) 이 약을 경구 및 정맥 투여 시, 이 약 투여와 관련하여 비지속성 심실성 빈맥을 포함하여 심실부정맥의 발생 빈도가 증가하였다. 또한, 장기간의 경구 투여는 갑작스런 사망의 위험성 증가와 연관성이 있는 것으로 나타났다. 따라서 이 약을 투여 받는 환자들은 지속적인 심전도 모니터링을 시행하여 심실부정맥의 즉각적인 진단 및 처치를 할 수 있도록 해야 한다.
4) 앰플주사제는 용기 절단 시 유리파편이 혼입되어, 이상반응을 초래할 수 있으므로 사용시 유리파편 혼입이 최소화 될 수 있도록 신중하게 절단 사용하되, 특히 어린이, 노약자 사용시에는 각별히 주의할 것(앰플 주사제에 한함.).
5) 소아 임상시험에서, 이 약의 노출은 동맥관 폐쇄를 지연시키는 것으로 나타났다. 따라서 동맥관 개존증의 위험이 있는 조산아 혹은 신생아에서 사용 시 치료적 유익성이 잠재적 위험성보다 더 높아야 한다.
■ 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.
1) 중증의 폐쇄성 심질환(예, 폐쇄비대심장근육병증) 및 판막 질환이 있는 환자
2) 이 약 또는 이 약 성분에 과민반응 병력이 있는 환자
3) 심근경색 후 급성기인 환자(이런 환자를 대상으로 임상시험이 실시되지 않았으며, 심근 산소 소비량이 비정상적으로 증가할 수 있다.)
4) 중증의 혈량저하증 환자
5) 심실류 환자
6) 갑상샘 기능항진증, 급성 심근염, 또는 아밀로이드 심장근육병증으로 인한 심부전 환자(사용경험이 적다.)
■ 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.
1) 신기능 저하 환자(만성 신부전, 당뇨병성 신부전, 고령자 등)(신기능 악화를 초래할 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 투여를 중지한다.)
2) 심부전 환자, 중증의 빈맥성 부정맥이 있는 환자(부정맥이 악화될 위험이 있다.)
3) 현저하게 혈압이 낮은 환자(혈압이 다시 저하될 위험이 있다.)
4) 혈청 칼륨 저하가 있는 환자(보정이 곤란한 경우, 중증의 부정맥을 초래할 위험이 있다.)
5) 고령자
■ 4. 이상반응
* 발현빈도 : 매우 자주(≥ 10 %), 자주(≥ 1 및 < 10 %), 때때로(≥ 0.1 및 < 1 %), 드물게(≥ 0.01 및 < 0.1 %), 매우 드물게 (< 0.01 %)
1) 순환기계
자주 심실 전위 활동, 심실 빈맥(비지속성 또는 지속성), 심실위부정맥, 저혈압, 때때로 심실 세동, 심방 세동, 심실위주기외수축과 같은 협심증, 흉통, 빈맥, 매우 드물게 토르사드 데 포인트(torsade de pointes)
Holter의 기록에 의하면, 몇몇 환자에서 이 약으로 인해 비지속성 심실 빈맥을 포함하여 심실 전위가 증가하였다. 생명을 위협하는 부정맥은 드물었으며 그러한 부정맥이 발생한 경우는 부정맥이 있던 경우, 대사이상(저칼륨혈증), 비정상적인 디곡신 수치, 카테터 삽입 등과 같은 다른 요인이 있었다. 전기생리학적 시험에서 이 약은 부정맥 유발성을 보이지 않았다. 심실위부정맥 및 심실 부정맥의 발생률은 밀리논의 용량 및 혈장농도와 관련이 없었다.
임상자료에서 이 약과 관련한 부정맥은 성인보다 소아에서 더 낮은 빈도로 나타났다.
2) 정신신경계
자주 두통(대개 경도에서 중등도), 때때로 진전, 빈도불명의 뇌실내 출혈(소아)
3) 대사 이상
때때로 저칼륨혈증
4) 혈액계
때때로 혈소판감소증(영아 및 소아에서, 점적 투여시간이 길수록 혈소판 감소증의 위험성이 증가하였다. 임상자료에서 이 약과 관련한 혈소판 감소증은 성인보다 소아에서 더 흔하게 발생되었다.), 빈도 불명의 적혈구 및/혹은 헤모글로빈 농도의 감소
5) 호흡기계, 흉부 및 종격(mediastinal)
매우 드물게 기관지 연축
6) 간•담도계
자주 간기능 장애, 때때로 간기능 시험 이상
7) 피부 및 피하조직
매우 드물게 발진과 같은 피부 반응
8) 신장•비뇨기계
신기능의 악화, 빈도불명의 저혈압성 신장애
9) 소화기계
드물게 구역, 빈도 불명의 구토
10) 기타
자주 LDH 상승, 드물게 홍조, 매우 드물게 아나필락시스 쇼크, 빈도불명의 주사부위 반응, 동맥관 개존증(소아)
11) 국내 시판 후 조사결과(조사증례수: 769명) 보고된 이상반응은 다음과 같으며, 이 약의 관련 여부는 확실하지 않다. : 간효소 증가, 백혈구감소증
■ 5. 일반적 주의
1) 심실위 및 심실부정맥이 이 약을 투여 받은 고위험군에서 관찰되었다. 몇몇 환자에서 이 약으로 인해 비지속성 심실 빈맥을 포함하여 심실전위를 증가시켰다.
2) 이 약은 방실결절 전도 시간을 미약하게 단축시키므로 디기탈리스로 조절되지 않는 심방조동/세동 환자에서 심실반응이 증가할 가능성이 있다. 따라서 이 약 투여전에 디기탈리스 또는 방실결절 전도시간을 연장시키는 약물들을 투여하는 것이 고려되어야 한다.
3) 이 약은 혈관 확장 작용이 있어서 저혈압을 유발할 수 있다. 저혈압이 있는 환자나 이 약 투여 중 혈압이 과도하게 감소하는 환자에는 특별한 주의가 필요하다. 혈압이 과도하게 감소하는 경우 회복될 때까지 점적 투여를 중단하여야 한다. 만약, 재투여가 고려된다면 낮은 속도로 재투여한다.
4) 이전의 강한 이뇨제 투여로 심장충진압이 유의하게 감소하였다고 의심되는 경우, 혈압, 심박동수, 임상증상 등을 모니터링하면서 신중하게 이 약을 투여하여야 한다.
5) 여러 약물들의 단독 또는 복합 투여로 인해 부정맥 위험성이 증가할 수 있으므로 이 약 투여기간동안 심박동수, 임상증상, 심전도, 체액, 전해질 변화 및 혈청 크레아티닌 수치 등의 신기능을 면밀히 모니터링한다. 심박출량 개선에 따른 이뇨작용으로 이뇨제의 용량을 감소시킬 필요가 있을 수 있다. 과도한 이뇨작용으로 인한 칼륨손실로 디기탈리스 투여 환자에서 부정맥이 나타날 수 있다. 그러므로 이 약 투여 전 혹은 투여중, 저칼륨혈증을 칼륨보충제로 보정하여야 한다.
6) 이 약을 48시간이 넘는 장시간동안 투여한 임상시험 경험은 없다. 이 약 정맥주사 시 주사부위 반응이 보고되었으므로 혈관외 유출을 막기 위해 주사부위에 대해 면밀히 모니터링해야 한다.
7) 심부전 환자에서 빈혈 등 헤모글로빈의 감소가 빈번히 발생한다. 혈소판감소증 혹은 빈혈의 위험성이 있으므로 혈소판이나 헤모글로빈이 감소된 환자에서 이러한 지표에 대한 면밀한 모니터링이 필요하다.
8) 심장수술을 받은 신생아에서 이 약의 투여 시 심박, 율동, 제동맥 카데터 혹은 말초 카데터를 통한 전신적 동맥압, 중심정맥압, 심장지수, 심박출량, 전신적 혈관저항, 폐동맥압, 심방압을 모니터링해야 한다. 또한, 혈소판 수치, 혈중 칼륨, 간기능 및 신기능 등 실험실적 수치를 관찰해야 한다. 측정 빈도는 환자의 기저 시 수치에 따라 결정하며, 변화에 대한 신생아의 반응을 평가하는 것이 필요하다.
9) 문헌보고에서 신장애가 있는 소아환자에서 이 약의 청소율이 손상되어 임상적으로 유의한 이상반응의 증가가 있었다. 그러나 소아환자에서 크레아티닌청소율에 따라 용량이 어떻게 조절되어야 하는지가 명확하지 않으므로 소아 신장애 환자에게 이 약의 투여를 권장하지 않는다.
10) 소아 환자는 혈역학적으로 안정한 경우에만 이 약의 투여를 시작하여야 한다.
11) 이 약은 혈소판감소증을 유발할 수 있으므로 뇌실내 출혈의 위험이 있는 신생아(조산아, 저체중아)에서 주의가 필요하다. 소아 대상의 임상시험에서 이 약의 투여기간에 따라 혈소판감소증이 유의적으로 증가하였다. 임상자료에서는 이 약과 관련한 혈소판감소증이 성인보다 소아에서 더 빈번하였다.
12) 임상 연구에서는 이 약이 소아 환자의 동맥관 폐쇄를 늦추는 것으로 나타났다. 그러므로 동맥관 개존증이 있거나 위험이 있는 조산아 또는 신생아에게 이 약을 사용하여야 할 경우, 치료상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여한다.
13) 이 약의 투여에 의해 개선이 보이지 않는 경우에는 투여를 중지하고 다른 약물로 전환하는 등 필요한 처치를 한다.
14) 이 약의 투여 중에 과도한 심박수 증가, 혈압 저하가 나타날 경우에는 과량 투여의 가능성이 있으므로 이러한 경우에는 감량 또는 중지하는 등 적절한 처치를 한다.
15) 고도의 대동맥 협착증, 승모판 협착 등이 있는 환자에서이 이 약에 의한 심부전증의 개선이 보이지 않을 수 있다.
16) 이뇨제를 대량 투여 환자에서 이 약이 충분히 반응하지 않을 수 있으므로 주의한다.
■ 6. 상호작용
1) 다음과 같은 약물과 병용투여 하였을 때 바람직하지 않은 임상적 증상은 관찰되지 않았다. :
디기탈리스 배당체 ; 리도카인, 퀴니딘 ; 히드랄라진, 프라조신 ; 이소소르비드 디니트레이트, 니트로글리세린 ; 클로르탈리돈, 푸로세미드, 히드로클로로티아지드, 스피로노락톤 ; 캅토프릴 ; 헤파린, 와르파린, 디아제팜, 인슐린 ; 칼륨보충제
2) 이론적으로 칼슘채널차단제와의 상호작용 가능성이 있으나 현재까지 임상적으로 유의성 있는 증거는 없다.
3) 푸로세미드 혹은 부메타니드를 이 약 점적 정맥투여선에 주입하였을 때 침전이 생기는 등 즉각적인 화학적 반응이 나타난다. 그러므로 푸로세미드 혹은 부메타니드를 이 약이 함유된 정맥선에 투여해서는 안된다.
4) 도파민염산염, 도부타민염산염 등의 카테콜아민계의 약물과 병용 시 부정맥의 발현을 촉진시킬 우려가 있으므로 필요에 따라 어느 한쪽을 감량하도록 한다.
■ 7. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임신한 랫트와 토끼에게 기관 형성 기간 동안 이 약 40 mg/kg/day 및 12 mg/kg/day까지(최고 권장 정맥 투여 용량의 2.5배) 혹은 임신한 토끼에게 이 약을 12 mg/kg/day까지 정맥투여한 실험에서 토끼에게 8 mg/kg/day 및 12 mg/kg/day(정맥)을 투여하였을 때 흡수율이 명백히 증가하였으나, 기형발생은 두 동물에서 나타나지 않았다.
2) 임신한 여성을 대상으로 한 적당한 대조실험이 없으므로 치료상의 유익성이 태아에 대한 잠재적 위험을 상회하는 경우에만 이 약을 투여한다.
3) 이 약을 투여 중에는 수유를 피하도록 한다(동물실험에서 유즙 중으로의 분비가 보고되었다.).
■ 8. 소아에 대한 투여
1) 소아 환자에서 장기간 안전성에 관한 자료는 없다.
2) 소아에서 투여 시 다음과 같은 약동학의 결과를 고려해야 한다.
이 약은 성인보다 소아(28일 ∼ 만 12세)에서 더 빨리 소실되나, 영아(28일 ∼ 24개월 미만)가 어린이(24개월 이상 ∼ 만12세)보다 더 느리게 소실되며 조산아는 더 느리게 소실된다. 소아는 성인에 비해 빠르게 소실되기 때문에 정상상태의 혈장농도는 성인보다 소아에서 더 낮다. 신기능이 정상인 소아(28일 ∼ 만12세)에서 0.5 ∼ 0.75 μg/kg/min을 6 ∼ 12시간 동안 지속적으로 정맥주입 시 정상상태의 혈중농도는 100 ∼ 300 ng/mL이었다.
몇몇 약동학 연구에서 소아 환자에서 청소율이 연령에 따라 증가함을 증명하였다. 영아(28일 ∼ 24개월 미만)가 어린이(24개월 이상 ∼ 만12세)보다 청소율이 더 낮았다(3.4 ∼ 3.8 mL/kg/min 대 5.9 ∼ 6.7 mL/kg/min). 신생아(28일 미만)에서 이 약의 청소율은 약 1.64 mL/kg/min였으며, 조산아는 이보다 더 낮았다(0.64 mL/kg/min).
약력학적인 효능의 역치 이상의 혈중 농도에 도달하기 위한 이 약의 최적 용량은 성인보다 소아에서 더 높은 것으로 보이며, 조산아는 이보다 더 낮은 것으로 보인다.
■ 9. 고령자에 대한 투여
고령자의 경우 신기능이 저하되어 있는 경우가 많아 혈중농도가 높아질 수 있으므로 과량투여해서는 안되며 신중히 투여한다.
■ 10. 과량투여시의 처치
1) 이 약은 혈관 확장 작용으로 인한 저혈압 또는 심부정맥이 유발될 수 있다.
2) 만일 저혈압이 발생했을 경우에는, 환자의 상태가 안정될 때까지 이 약의 투여를 중단하여야 한다. 특별한 해독제는 알려져 있지 않으므로 순환계에 대한 일반적인 처치를 실시하여야 한다.
■ 11. 적용상의 주의
1) 병용에 관한 자료가 보고될 때까지는 이 약과 다른 약물을 혼합해서 사용해서는 안된다(환자의 상태에 따라서 이 약의 점적 정주 투여량을 조절할 필요가 있다.).
2) 다음의 주사제제와는 혼합 조제 시 침전이 생기는 등 변화를 일으키는 것으로 확인되었으므로 혼합하여 조제해서는 안된다 : 푸로세미드, 부메타니드, 칸레노산칼륨, 피페라실린나트륨, 황산디페카신, 피리독살포스페이트수화물, 디아제팜, 탄산수소나트륨
3) 중탄산나트륨 점적주사액을 희석용액으로 사용해서는 안 된다. 적절한 희석액으로는 0.9 % 생리식염 주사액, 0.45 % 생리식염 주사액, 멸균 5 % 포도당 주사액 등이 있다.
4) 세포티암염산염(cefotiam)과 배합 후 신속하게 사용하고 어쩔 수 없이 사용하는 경우에는 6시간 이내에 사용한다.
5) 희석된 약액은 24시간 이내에 사용한다.
6) 정맥주사액은 반드시 육안으로 관찰하고 이물질이 있거나 변색된 경우는 사용해선 안 된다.
■ 12. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.
■ 13. 기타
1) 발암성, 돌연변이성, 수태능력 :
이 약 40 mg/kg/day를(체중 50 kg의 환자를 기준으로 사람 치료 용량의 50배) 24개월 동안 마우스에게 경구투여 시 발암유발성은 나타나지 않았다. 이 약을 5 mg/kg/day(사람 경구 치료 용량의 6배)까지 랫트에게 24개월 경구투여 시, 혹은 25 mg/kg/day(사람 경구 치료 용량의 30배)까지 수컷에게 18개월, 암컷에게 20개월 동안 경구 투여 시 발암 가능성은 나타나지 않았다. 대사활성체계하에서 차이니스 햄스터 난소 염색체 이상실험이 양성으로 나타났지만, Ames검사, 마우스 림프종 검사, 미소핵 검사 및 생체 내 랫트 골수 중기 분석 결과에서 돌연변이 가능성은 나타나지 않았다. 랫트를 대상으로 한 생식 능력실험에서 이 약은 32 mg/kg/day까지 암, 수컷의 수태능력에 영향을 주지 않았다.
2) 동물독성실험 :
랫트와 개에게 이 약의 독성용량을 경구 혹은 정맥투여시 심근의 퇴행/섬유증, 심내막출혈 등이 주로 좌심실의 유두근에서 나타났다. 동맥 부위의 부종 및 염증이 특징인 관상동맥 병변이 개에게만 관찰되었다. 심근/심내막의 변화는 이소프로테레놀과 같은 베타-아드레날린 효능제에 의한 변화와 비슷한 반면, 혈관에서의 변화는 미녹시딜 및 히드랄라진에 의한 변화와 비슷하다. 울혈성 심부전 환자에 대한 권장 임상용량 범위 내(1.13 mg/kg/day까지)의 용량은 동물에서 유의한 위해 반응을 유발시키지 않았다.
3) 발육기 동물실험
비임상실험에서 PDE 3 억제제에 대한 near-term 랫트 새끼에서 관확장효과와 near-term 및 preterm 태자 랫트에서 효과에 대하여 비교하였다. 출생 후 동맥관 확장에 대하여 이 약의 세 가지 용량에서 연구하였다(10, 1 and 0.1 mg/kg). D21의 near-term 랫트 및 D19의 preterm 어미 랫트에 대하여 이 약(10, 1 and 0.1 mg/kg) 및 인도메타신(10 mg/kg)을 동시 투여하여 인도메타신에 의해 수축된 태자의 관(ductus)에 대한 이 약의 확장효과를 연구하였다. 이번 in vivo 연구에서는 이 약이 태자 및 출생 후 랫트의 수축된 동맥관을 용량 의존적으로 확장시키는 것이 증명되었다. 확장효과는 출생 후 1시간보다 출생 직후 투여 시 더 강력하였다. 또한, 미성숙(premature) 동맥관이 성숙한(mature) 동맥관보다 더 민감한 것으로 나타났다.