■ 1. 경고
다른 다우노루비신 및/또는 시타라빈 함유 제제
이 약은 다른 다우노루비신 및/또는 시타라빈 함유 제제와 약동학적 특성이 상당히 다르고 권장되는 투여용량과 투여일정 또한 동일하지 않으므로 대체 또는 교환할 수 없다. 투여 오류를 피하기 위해, 투여 전 의약품의 이름과 용량을 확인하여야 한다.
중증의 골수억제
치료용량의 이 약을 투여한 환자에서 중증의 골수억제(치명적인 감염과 출혈 포함)가 보고된 바 있다. 이 약 투여 환자에서 중증의 혈소판감소증이 동반된 중대한 또는 치명적인 출혈(치명적인 중추신경계 출혈 포함)이 발생하였다. 이 약으로 치료 시 베이스라인 혈구 수를 평가해야 하며, 환자에게 골수억제로 인한 임상적 합병증이 나타나는지 주의 깊게 모니터링 해야 한다. 이 약의 혈장반감기가 길기 때문에 ANC 및 혈소판 회복 시간이 길어질 수 있으며 추가적인 모니터링이 필요할 수 있다.
중성구감소증이 심각한 시기에는 ANC가 500/μL 이상으로 회복될 때까지 예방적 항생제(항균제, 항바이러스제, 항진균제 포함)를 투여할 수 있다. 골수억제 합병증이 나타날 경우, 항생제, 집락자극인자, 수혈 등의 적절한 보조요법을 실시해야 한다. 혈구 수는 회복될 때까지 정기적으로 모니터링 해야 한다.
심독성
안트라사이클린계 치료 시 심독성의 위험은 널리 알려져 있다. 이전에 안트라사이클린계 약물로 치료를 받은 적이 있거나(이전에 독소루비신이나 다우노루비신 염산염의 권장 최대 누적 투여량을 이미 투여받은 환자 포함), 심장질환을 이미 가지고 있거나(심기능 장애 포함), 이전에 종격에 방사선요법을 받은 적이 있거나, 심독성 약물을 병용하는 경우, 다우노루비신에 의한 심독성 위험이 증가할 수 있다.
비-리포좀 제제의 다우노루비신의 누적 투여량이 550 mg/m2을 넘으면 치료에 의해 유발되는 울혈성 심부전의 발생이 증가한다. 종격에 방사선요법을 받은 환자에서는 이 상한선이 더 낮아지는 것으로 보인다(400 mg/m2). 이 약 누적 투여량과 심독성 위험 간의 관련성은 아직 밝혀지지 않았다. 이 약 치료에 따른 다우노루비신 누적 노출량이 아래 표에 제시되어 있다.
표2: 이 약 치료 주기별 다우노루비신 누적 노출량
| 요법 | 1회 투여당 다우노루비신 | 주기당 투여 횟수 | 주기당 다우노루비신 |
| 1차 유도 | 44mg/m2 | 3 | 132mg/m2 |
| 2차 유도 | 44mg/m2 | 2 | 88mg/m2 |
| 공고 | 29mg/m2 | 2 | 58mg/m2 |
심독성이 증가할 수 있는 위험 인자가 있는 환자에서는 심전도검사(ECG)와 함께 다중게이트 방사성핵종 혈관조영술(multi-gated radionuclide angiography, MUGA) 또는 심초음파 검사(echocardiography, ECHO)를 이용하여 베이스라인 심장 평가를 할 것을 권장한다. 심기능을 면밀히 모니터링해야 한다.
심기능 장애가 있는 환자는 이 약 치료 개시나 지속의 이익이 위험을 상회하지 않는 한 이 약 치료를 중단하여야 한다.
임신/가임기 여성
이 약을 투여 받는 동안에는 임신을 피하도록 환자에게 권고해야 한다. 남성 환자와 가임기 여성은 이 약 치료기간 동안, 그리고 최종 투여 후 6개월까지 효과적인 피임법을 사용하여야 한다.
■ 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
이 약의 활성성분이나 부형제에 중대한 과민성 이력이 있는 환자
■ 3. 이상반응
안전성 프로파일 요약
가장 흔히 나타난 약물이상반응은 발진을 포함한 과민성(66.9%), 발열성 중성구감소증(63.5%), 부종(52.3%), 설사/장염(49.9%), 점막염증(49.9%), 피로(46.4%), 근골격 통증(44.5%), 복통(36.3%), 식욕감소(33.9%), 기침(33.9%), 두통(32.3%), 오한(31.2%), 부정맥(30.4%), 발열(29.6%), 수면장애(25.1%), 저혈압(23.7%)이었다.
가장 흔히 나타난 중대한 약물이상반응은 감염(58.7%), 심독성(18.7%), 출혈(13.1%)이었다.
이상반응 표
이상반응은 적절한 카테고리로 분류하여 주요 임상시험에서 관찰된 최고 빈도에 따라 아래 표에 정리하였다.
빈도 정의: 매우 흔하게(≥1/10); 흔하게(≥1/100 ~ <1/10); 흔하지 않게(≥1/1,000 ~ < 1/100); 드물게(≥ 1/10,000 ~ < 1/1,000); 빈도는 알려지지 않음(기존의 자료로 평가할 수 없음).
각 빈도 그룹 내에서는 중증도가 감소하는 순서로 약물이상반응을 제시하였다. 3-5등급 이상반응을 분류한 전체 목록은 NCI CTCAE에서 확인할 수 있다. 독성은 기관계 분류별로 특정 파라미터를 이용하여 경증(1등급), 중등증(2등급), 중증(3등급), 생명 위협(4등급)으로 나눈다. 사망(5등급)은 일부 기준의 치명도를 표시하기 위해 사용한다.
표3: 임상시험 시 이 약 투여 환자에서 보고된 약물이상반응 (n=375)
| 기관계 분류 | 약물이상반응/빈도(%) | 3-5등급 약물이상반응/빈도(%) |
| 감염 및 감염증 | 매우 흔하게 감염(78.1) | 매우 흔하게 감염(58.7) |
| 혈액 및 림프계 장애 | 매우 흔하게 발열성중성구감소증(63.5) 흔하게 혈소판감소증(4.5) 중성구감소증(3.7) 빈혈(3.2) | 매우 흔하게 발열성중성구감소증(62.4) 흔하게 혈소판감소증(3.7) 중성구감소증(3.5) 빈혈(2.1) |
| 면역계 장애 | 매우 흔하게 과민성(발진 포함) (66.9) | 흔하게 과민성(발진 포함) (9.1) |
| 대사 및 영양 장애 | 흔하게 종양용해증후군(7.5) | 흔하게 종양용해증후군(2.7) |
| 정신계 장애 | 매우 흔하게 수면장애(25.1) 불안(17.3) 섬망(15.5) | 흔하게 섬망(2.4) 흔하지 않게 수면장애(0.5) |
| 신경계 장애 | 매우 흔하게 두통(32.3) 어지러움(23.2) | 흔하게 두통(1.1) 흔하지 않게 어지러움(0.8) |
| 눈 장애 | 매우 흔하게 시각장애(10.4) | 흔하지 않게 시각장애(0.3) |
| 심장 장애 | 매우 흔하게 심독성(72) 부정맥(30.4) 흉통(17.6) | 매우 흔하게 심독성(18.7) 흔하게 부정맥(4.3) 흉통(1.9) |
| 혈관 장애 | 매우 흔하게 출혈(69.1) 저혈압(23.7) 고혈압(17.3) | 매우 흔하게 출혈(13.1) 흔하게 저혈압(6.9) 고혈압(4.5) |
| 호흡계, 흉부 및 종격 장애 | 매우 흔하게 호흡곤란(36.5) 기침(33.9) 흉막삼출(13.9) | 매우 흔하게 호흡곤란(13.1) 흔하지 않게 흉막삼출(0.8) |
| 위장 장애 | 매우 흔하게 오심(51.7) 설사/장염(49.9) 점막염증(49.9) 변비(42.7) 복통(36.3) 식욕감소(33.9) 구토(27.7) 흔하게 소화불량(9.6) | 흔하게 설사/장염(6.1) 복통(2.9) 점막염증(2.1) 식욕감소(1.6) 변비(1.1) 오심(1.1) 흔하지 않게 소화불량(0.5) 구토(0.3) |
| 피부 및 피하조직 장애 | 매우 흔하게 소양증(17.3) 다한증(10.1) 흔하게 야간발한(8.3) 탈모(3.2) 흔하지 않게 손-발바닥 홍반성 감각이상 증후군(0.8) | 흔하지 않게 다한증(0.3) |
| 근골격계 및 결합조직 장애 | 매우 흔하게 근골격 통증(44.5) | 흔하게 근골격 통증(5.1) |
| 신장 및 비뇨기계 장애 | 매우 흔하게 신부전(10.4) | 흔하게 신부전(6.4) |
| 전신 및 투여부위 장애 | 매우 흔하게 부종(52.3) 피로(46.4) 오한(31.2) 발열(29.6) | 매우 흔하게 피로(10.4) 흔하게 발열(3.2) 부종(2.7) 흔하지 않게 오한(0.3) |
a 부정맥에는 심방세동과 서맥도 포함되며, 가장 흔히 보고된 부정맥은 빈맥이었다.
일부 이상반응에 관한 설명
감염
이 약 투여에 따른 중성구감소증 때문에, 다양한 종류의 감염이 약물이상반응으로 매우 흔히 나타난다. 임상시험에서 가장 흔히 나타난 중대한 감염 약물이상반응은 폐렴, 패혈증, 균혈증이었다. 감염의 발생률은 78.1%였으며, 중대하지 않은 감염증의 발생률은 73.1%, 중대한 감염의 발생률은 28.5%였다. 투여 중단에 이르게 한 감염의 발생률은 0.5%였다. 치명적인 감염의 발생률은 6.9%로, 패혈증과 폐렴이었다.
출혈
이 약 투여에 따른 혈소판감소증 때문에, 다양한 출혈이 임상시험에서 보고되었다. 가장 흔한 출혈은 비출혈이었는데, 대부분은 중대하지 않은 것으로 판단되었다(29.6%). 출혈의 발생률은 69.1%였으며, 중대하지 않은 출혈의 발생률은 67.2%, 중대한 출혈의 발생률은 5.6%였고 투여 중단에 이르게 한 출혈 사례는 발생하지 않았다. 치명적인 출혈의 발생률은 2.1%였다. 치명적인 중추신경계 출혈을 포함하여, 중증의 혈소판감소증과 관련된 중대한 또는 치명적인 출혈이 이 약 투여 환자에서 관찰되었다.
심독성
이 약의 임상시험에서 심독성이 관찰되었다. 가장 흔히 보고된 중대한 약물이상반응은 심박출률 저하와 울혈성 심부전이었다. 안트라사이클린계 치료 시 심독성의 위험은 널리 알려져 있다. 모든 심독성의 발생률은 72.0%였으며, 중대하지 않은 심독성의 발생률은 68.5%, 중대한 심독성의 발생률은 9.1%, 투여 중단에 이르게 한 심독성의 발생률은 0.5%였다. 치명적인 심독성의 발생률은 0.5%였다. 치명적인 사례로 보고된 것은 심정지로, 이 환자의 혈소판감소증과 중성구감소증이 심정지 발생에 영향을 미친 것으로 여겨진다.
과민성
이 약의 임상시험에서 과민성 반응은 매우 흔하게 나타나는 이상반응이었다. 가장 흔히 보고된 과민성 약물이상반응은 발진이었으며, 대부분은 중대하지 않은 것이었다(38.9%). 모든 과민성 사례의 발생률은 66.9%였으며, 중대하지 않은 과민성의 발생률은 66.4%였고 이 중 38.9%가 발진이었다. 중대한 과민성의 발생률은 1.1%였고, 치명적인 과민성 사례 또는 투여 중단에 이르게 한 과민성 사례는 발생하지 않았다.
■ 4. 일반적 주의
과민성 반응
다우노루비신과 시타라빈 투여 시 아나필락시스 반응 등 중대한 과민성 반응이 보고된 바 있다.
경증 또는 중등증의 과민성 증상이 나타나는 경우 이 약의 투여를 중단하거나 주입 속도를 늦추어 증상을 관리하여야 하며, 중증 또는 생명을 위협하는 과민성 증상의 경우 이 약의 투여를 영구 중단하고 증상이 회복될 때까지 적절하게 치료 및 환자의 상태를 모니터링해야 한다(용법용량 항 – 과민성 반응 참조).
조직괴사
다우노루비신은 혈관외유출로 국소 조직괴사를 일으킬 수 있다. 이 약 임상시험에서 혈관외유출이 일어난 경우가 1건 있었으나, 괴사는 나타나지 않았다. 이 약은 정맥으로만 투여하며 투여 시 혈관외유출이 일어나지 않도록 각별히 주의해야 한다.
간기능 및 신기능의 평가
간장애나 신장애로 인해 다우노루비신 및 시타라빈의 독성이 나타날 위험이 증가할 수 있다. 통상적인 실험실 검사를 통해 이 약 투여 전, 그리고 치료 중 주기적인 간기능 및 신기능 평가를 권장한다. 베이스라인 혈청 빌리루빈이 50µmol/L를 넘거나, 중증의 신장애가 있거나(크레아티닌 청소율 < 30mL/min), 말기 신질환이 있는 환자에는 이 약을 투여한 경험이 없다. 중증의 간장애 및/또는 신장애가 있는 환자는 이익이 위험을 상회하는 경우에만 이 약을 투여하여야 한다.
실험실 검사
이 약을 투여하면 백혈병 세포가 빠르게 용해되기 때문에 2차적으로 고요산혈증이 유발될 수 있다. 혈중 요산 수치를 모니터링하여 고요산혈증이 나타나면 적절한 치료를 시작하여야 한다.
윌슨병(Wilson’s disease) 또는 다른 구리 관련 질환의 이력
이 약 각 바이알에는 100 mg의 글루콘산 구리가 들어있는데, 이는 구리 14 mg에 해당한다. 윌슨병 또는 다른 구리 관련 질환 이력이 있는 환자는 이익이 위험을 상회하는 경우에만 이 약을 투여하여야 한다. 급성 구리 독성 증상이나 징후가 나타나는 환자에는 이 약 투여를 중단한다.
면역억제효과/감염감수성 증가
화학요법제로 인해 면역이 저하된 환자에 생백신 또는 약독화 생백신을 투여하면 중대한 또는 치명적인 감염이 야기될 수 있다. 이 약 투여 환자는 생백신 접종을 피하여야 한다. 사백신이나 불활성화 백신은 접종할 수 있으나, 백신의 효과가 떨어질 수 있다.
위장관 점막염증 및 설사
집중적인 화학요법 시 빈번하게 발생되는 위장관 점막염증 및/또는 설사로 인해 경구용 의약품의 흡수가 상당히 영향을 받을 수 있음을 고려하여야 한다.
■ 5. 상호작용
이 약의 상호작용은 연구된 바 없다. 이 약은 리포좀 제형으로 다우노루비신과 시타라빈을 전달하는데, 이 경우 비-리포좀 제형으로 투여했을 때에 비해 전신 혈중 유리 약물농도가 훨씬 낮기 때문에, 상호작용의 가능성은 낮을 것으로 예상된다.
심독성 약물
심독성 약물을 동시에 투여하면 심독성 위험이 높아질 수 있다. 이전에 독소루비신을 투여받은 적이 있는 환자에 이 약을 투여하면 심독성 위험이 높아진다. 환자의 심기능을 면밀히 모니터링하지 않는 한, 다른 심독성 약물을 이 약과 병용해서는 안 된다.
간독성 약물
간독성 약물로 인해 간기능이 저하되고 간독성이 증가할 수 있다. 다우노루비신은 간에서 대사되기 때문에, 동반요법에 의해 간기능이 변화되면 이 약의 대사, 약물동태, 치료효능, 및/또는 독성이 영향을 받을 수 있다. 이 약을 간독성 약물과 함께 투여하는 경우, 간기능을 보다 자주 모니터링 해야 한다.
■ 6. 임부, 수유부, 가임여성에 대한 투여
가임기 여성/남성과 여성의 피임
가임기 여성은 이 약 치료 기간 동안 임신해서는 안 된다. 가임기 여성은 본인 또는 남성 파트너가 이 약 치료를 받는 동안 효과적인 피임법을 사용하여야 한다. 가임기 여성은 임신이 아님을 확인할 때까지 이 약 치료를 받아서는 안 된다.
가임기 여성은 이 약 치료 개시 전 임신검사를 받아야 한다. 여성 및 가임기 여성의 파트너 남성은 이 약 치료 기간 동안, 그리고 최종 투여 후 6개월까지 효과적인 피임법을 사용하여야 한다.
임신
임신한 여성에서의 이 약 사용에 관해서는 현재 데이터가 없다. 동물실험 결과와 이 약 작용기전으로 보아, 여성 환자의 임상적 상태가 치료를 요하고 또한 태아에 대한 잠재적 위험을 정당화하지 않는 한 임신 중에 이 약을 사용해서는 안 된다.
임신 중 이 약을 사용하거나, 또는 이 약 치료 중 임신하게 된 경우, 태아에 대한 잠재적 위험을 해당 여성에게 고지하여야 한다. 임신 중 이 약을 투여받은 여성의 태아와 신생아는 항상 심장검사와 혈구수 평가를 실시할 것을 권장한다.
수유
이 약이 모유로 분비되는지는 알려져 있지 않다. 이 약으로 인해 수유 영아에 중대한 이상반응이 나타날 가능성이 있기 때문에, 이 약 치료 중에는 수유를 중단하도록 권고해야 한다.
생식능력
동물실험 결과를 볼 때, 이 약 치료로 인해 남성의 생식능력이 저하될 수 있다.
■ 7. 소아에 대한 투여
소아 및 청소년에 대한 안전성·유효성은 확립되어 있지 않다.
■ 8. 과량투여시의 처치
과량투여시의 처치에 관해서는 명확한 경험이 없다. 과량투여한 경우, 이 약의 이상반응이 악화될 것으로 예상되며 환자가 회복될 때까지 보조요법(필요에 따라 항생제, 혈액 및 혈소판 수혈, 집락자극인자, 집중치료 등)을 실시해야 한다. 심독성 징후가 나타나는지 환자를 주의 깊게 관찰하고, 임상적으로 필요한 경우 적절한 보조요법을 시행한다.
■ 9. 적용상의 주의
이 약은 정맥으로만 투여한다. 근육주사, 척수강내주사, 피하주사를 금한다.
■ 10. 보관 및 취급상의 주의사항
냉장보관(2℃ – 8℃) 한다.
차광을 위해 바이알을 원래의 상자에 똑바로 세워 보관한다.
재구성 용액의 안정성
똑바로 세워 보관했을 때 2-8℃에서 4시간 동안 화학적 및 물리적으로 안정한 것으로 입증되어 있다.
미생물학적 관점에서 즉시 사용하는 것이 바람직하다.
최종 주입용액의 안정성
2-8℃에서 4시간 동안 화학적 및 물리적으로 안정한 것으로 입증되었다.
미생물학적 관점에서 즉시 사용하는 것이 바람직하다.
■ 11. 전문가를 위한 다음의 정보
■ 12. 기타
이 약이 운전 및 기계조작 능력에 미치는 영향은 미미하다. 이 약 투여 후 피로와 어지러움이 보고된 바 있다. 따라서 운전이나 기계조작 시 주의할 것을 권장한다.
