■ 1. 경고
1) 과민반응
다른 정맥주입용 단백질 의약품과 마찬가지로 과민반응이 나타날 수 있다. 이 약의 임상시험에서 과민반응이 보고되었다(3. 유해사례 참조). 과민반응에는 아나필락시스 반응이 포함된다. 따라서 이 약 투여 시 적절한 의학적 도움이 신속하게 이루어질 수 있어야 한다. 만약 아나필락시스 반응이나 다른 급성 반응을 포함한 심각한 과민반응이 발생한 경우, 즉시 이 약의 투여를 중단하고, 적절한 의학적 처리를 시작해야 한다. 응급 처치에 대한 현 의료기준이 준수되어야 한다. 다른 효소 대체 요법에 과민반응을 나타냈던 환자에 대해 신중히 투여해야 한다. 과민반응의 대부분은 보통 주입 후 12시간 안에 나타났으며, 가장 빈번하게 보고된 증상은 메스꺼움, 발진, 호흡 곤란, 요통, 가슴 통증(흉부 압박감 포함), 두드러기, 관절통, 두통이었다.
2) 주입 관련 반응
주입 관련 반응(IRR)은 임상 연구에서 치료된 환자에서 가장 일반적으로 관찰된 유해사례였다. 주입 관련 반응은 종종 과민반응으로 나타났다(1) 과민반응 항 참조). 아나필락시스와 일치하는 증상은 임상 연구 및 시판 후 경험 환자에서 보고되었다.
과민반응과 관련된 증상을 제외한 주입 관련 반응은 피로, 현기증, 발열, 혈압 증가, 가려움증 또는 시야흐림으로 나타날 수 있다. 치료 경험이 없는 환자에서, 대부분의 주입관련 이상반응은 치료시작 첫 6개월 동안 나타났다.
3) 과민반응을 포함한 주입 관련 반응의 예방 및 관리
주입관련 반응의 관리는 반응의 정도에 근거하여야 하며, 주입속도를 느리게 하거나, 항히스타민제, 해열제 및/또는 코르티코스테로이드 등의 약물치료 및/또는 중단 후 재개 시 주입 시간을 늘려 투여할 수 있다. 만약 아나필락시스 또는 기타 급성 반응이 발생하면, 즉시 투여를 중지하고 적절한 치료를 시작한다.
이 약의 투여 시 베라글루세라제알파 또는 다른 효소 대체 요법에 과민반응 증상이 나타났던 환자에게는 주의하여야 한다.
항히스타민제 및/또는 코르티코스테로이드 사전 투여는 증상 치료가 필요했던 환자의 경우 추후 유해사례를 예방할 수도 있다.
4) 면역원성
이 약의 사용으로 나타나는 치료관련 유해사례에 항체가 영향을 미칠 수도 있다. 추가적인 관련성을 평가하기 위해, 심각한 주입관련 이상반응의 경우와 효과가 부족하거나 떨어지는 환자의 경우는 항체의 유무를 시험해야 하고, 제조사에 그 결과를 보고해야 한다.
임상시험에서 94명 중 1명(1 %)의 환자에서 이 약에 대한 IgG 항체가 나타났다. 이 경우는 in vitro 시험에서 항체가 중화되는 것으로 판명되었다. 이 환자에서 어떠한 주입관련 이상반응도 보고되지 않았다. 이 약에 대한 IgE 항체가 나타난 환자는 없었다.
5) 나트륨
이 약은 바이알 당 12.15 mg의 나트륨이 포함되어 있다. 나트륨 식이 조절중인 환자는 이를 고려하여야 한다.
■ 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
베라글루세라제 알파 또는 이 약의 부형제에 과민반응을 보인 환자
■ 3. 유해사례
아래 표 1은 5건의 임상시험에서 이 약을 2주에 1회 15~60 Units/kg으로 투여 받은 94명의 타입 1 고셔병 환자들의 결과를 반영한 요약 자료이다. 54명은 효소 대체 요법 치료를 받은 적이 없었으며 9개월 동안 이 약을 투여 받았고, 40명은 이미글루세라제에서 이 약으로 치료를 전환하여 12개월 동안 이 약을 투여 받았다. 이 약을 처음으로 투여 받을 때 환자 연령은 4~71세였고, 환자의 성별은 남성 46명, 여성 48명이었다.
임상시험에서 보고된 가장 중대한 유해사례는 과민반응이었다.
가장 흔한 유해사례는 주입관련 이상반응이었다. 가장 흔하게 관찰된 주입관련 이상반응의 증상은 두통, 어지러움, 저혈압, 고혈압, 메스꺼움, 피로/무력증, 발열/체온상승 이었다. 투여 중단으로 이어진 유일한 유해사례는 주입관련 이상반응이었다.
타입 1 고셔병 환자들에게 보고된 유해사례는 표 1과 같다. 자료는 MedDRA에 따른 전신 장기 분류와 빈도로 나타내었다. 빈도는 ‘매우 흔함’(≥1/10), ‘흔함’(≥1/100~<1/10), '흔하지않음(≥1/1000~<1/100)'으로 정의되었다. 각각의 빈도 분류에서 유해사례는 중대함 순으로 기재하였다.
표 1 : 타입 1 고셔병 환자들에서 나타난 이 약의 유해사례

전신 장기 분류	유해사례
	매우 흔함	흔함	흔하지 않음
면역계 장애		과민반응*
신경계 장애	두통, 어지러움
눈장애			시야 흐림**
심장 장애		빈맥
호흡계 장애, 흉부 장애		호흡곤란**
혈관계 장애		고혈압, 저혈압, 홍조
위장관계 장애	복통/상복통	메스꺼움	구토**
피부 및 피하조직 장애		발진, 두드러기, 가려움증**
근골격계 및 결합조직 장애	골통, 관절통, 요통
전신 장애 및 투여부위 상태	주입관련 반응, 무력증/피로, 발열/체온상승	흉부 불편**
조사		aPTT 연장, 중화항체양성

* 과민반응은 알레르기성 피부 알레르기와 아나필락시스/아나필락스양 반응을 포함한다.
** 시판 후 조사 사례
1) 구토
시판후 조사 결과 중 일부 중대한 사례가 보고되었다.
2) 소아
4~17세를 포함한 임상시험에서 이 약의 안전성 프로파일은 성인과 유사하였다. 성인 환자와 비교하여 소아 환자에서 10 % 이상 더 빈번하게 나타난 유해사례는 발진, aPTT 연장, 발열이다.
3) 65세 이상의 고령자
65세 이상의 환자를 포함한 임상시험에서 이 약의 안전성 프로파일은 다른 성인 환자에서 관찰된 것과 유사하였다.
■ 4. 일반적 주의
폐고혈압증 및 폐렴은 고셔병의 합병증으로 알려져 있다. 동정적 사용을 포함한 이 약의 임상시험에서 환자 321명 중 폐고혈압증에 대한 4건의 보고와 폐렴에 대한 3건의 보고가 있었다. 열이 없으면서 호흡기 증상이 있는 환자는 폐고혈압증이 있는지 확인해야 한다.
이 약은 고셔병 환자 관리에 경험이 풍부한 의사의 감독 하에 치료가 이루어져야 한다. 이전에 이미글루세라제 치료 시 항체가 생겼거나 과민성 증상을 보인 환자에게 이 약을 투여할 때에는 주의해야 한다.
■ 5. 상호작용
상호작용에 대한 연구는 수행되지 않았다.
■ 6. 임부, 수유부, 가임여성에 대한 투여
질병과 관련된 모체 및 배아/태아 위험
타입 1 고셔병의 여성 환자는 특히 임신 전이나 임신 기간 동안 잘 치료받거나 관리를 받지 않는다면 자연유산의 위험성이 증가한다. 임신은 기존의 타입 1 고셔병의 증상을 악화시킬 수 있고 또는 새로운 질병의 증상을 나타낼 수 있다. 타입 1 고셔병의 증상은 임신 중 태아의 정상적인 성장을 간섭할 수 있는 간·비장 비대증, 출혈의 증가, 출혈로 이르게 할 수 있는 혈소판감소증을 포함한 임신 이상을 가져올 수 있다.
1) 임신 가능성이 있는 여성에 대한 투여
임신을 하려는 고셔병 여성 환자들은 임신기간과 산후에 병이 악화하는 것을 경험할 수 있다. 편익-위험 평가가 각각의 임부에게 요구된다. 개별화된 치료를 위하여 임신과 고셔병의 증상에 대한 밀접한 치료 관련 모니터링이 필요하다.
2) 임부에 대한 투여
임부에게 이 약을 사용한 자료는 없다. 토끼와 랫드에서 수행한 발생독성시험 결과 임신, 배태자발생, 임부, 배아/태아 생성, 분만 또는 출산 후 발달에 대해 직접 또는 간접적인 해로운 영향이 없었다. 토끼와 랫드에게 사람 일일 투여 용량의 각각 1.8배와 4.3배까지 기관형성 기간 동안 정맥 내 주입하였을 때 태아에 대한 유해 영향이 관찰되지 않았다. 임부에게 처방 시 주의해야 한다.
3) 수유부에 대한 투여
이 약 또는 이 약의 대사체가 유즙으로 분비되는지에 대한 정보가 불충분하다. 유즙으로 많은 활성물질이 배설되므로, 수유부에게 이 약 투여 시 주의해야 한다.
4) 생식
암수 랫드에서 수행한 출생 전후 배·태자 발생독성시험에서 사람 일일 투여 용량의 약 1.8배까지 주입하였을 때 생식기능을 손상시키는 증거는 없었다.
■ 7. 소아에 대한 투여
4~17 세 연령에 대한 이 약의 사용은 소아(94명 중 20명(21 %)) 환자에 대한 임상시험으로 뒷받침된다. 소아와 성인의 안전성 및 유효성의 프로파일이 유사하였다. 4세 미만의 소아에 대한 자료는 없다.
■ 8. 고령자에 대한 투여
고령 환자들은 다른 성인 환자와 같은 용량 범위(15~60 Units/kg) 내에서 투여될 수 있다.
65세 이상의 환자를 포함한 임상시험에서 이 약의 안전성 프로파일은 다른 성인 환자에서 관찰된 것과 유사하였다.
■ 9. 신장애 또는 간장애 환자에 대한 투여
이 약의 약력학과 약동학에 대한 현재의 지식을 근거로, 신장애 또는 간장애 환자에 대한 용량 조정은 권장되지 않는다.
■ 10. 과량투여
이 약의 과량투여에 대한 정보는 제한적이다. 그러나 우발적 또는 의도적인 과량 복용의 경우, 환자는 주의 깊게 관찰되어야 하며, 대증요법 및 지지요법으로 치료되어야 한다. 이 약에 대한 해독제는 없다. 임상시험에서 이 약의 최대용량은 60 Units/kg이었다.
■ 11. 운전 및 기계에의 영향
운전이나 기계작동에 대한 이 약의 영향은 없거나 무시해도 될 정도이다.
■ 12. 적용상의 주의사항
1) 준비 : 무균적 방법을 사용한다.
아래와 같이 이 약을 준비한다.
· 용해할 바이알의 수는 개별 환자의 몸무게와 처방받은 양을 근거로 정한다.
· 필요한 바이알을 냉장고에서 꺼낸다. 각 400 Unit이 담긴 바이알에 무균주사용 증류수를 4.3 mL씩 넣어 용해한다.
· 용해한 후, 부드럽게 혼합한다. 흔들지 않는다. 각각의 바이알은 4.0 mL을 취할 수 있는 양을 함유하고 있다(100 Units/mL).
· 추가적인 희석을 하기 전에, 육안으로 바이알에 담긴 용액을 확인한다. 용액은 유백색 또는 무색의 맑은 용액이다. 만약 용액이 변색되었거나 이물 입자가 있다면 사용하지 않는다.
· 계산된 양만큼 적정수량의 바이알에서 용액을 취한다. 주입을 위하여 전체용량을 0.9 % 염화나트륨 용액 100 mL에 넣고 희석한다. 부드럽게 혼합한다. 흔들지 않는다. 하얗고 모양이 일정하지 않은 입자가 경우에 따라 약간 나타날 수 있다. 약간의 입자가 있는 희석된 용액은 투여 가능하다.
· 이 약은 보존제를 함유하고 있지 않기 때문에, 희석한 용액은 즉시 사용해야 한다. 만약 즉시 사용할 수 없다면, 희석한 용액은 2~8℃에서 24시간 동안 보관이 가능하다. 차광하여 얼리지 않는다. 주입은 바이알을 최초 용해한 후 24시간 이내에 시작되어야 한다.
사용하지 않은 의약품이나 폐기물은 관련 규정에 따라 폐기한다.
2) 투여 방법
· 이 약은 60분 이상 투여되어야 한다.
· 이 약은 용해와 희석이 필요하며, 정맥 내 주입으로만 투여한다. 이 약은 1회만 사용하며, 0.22 µm in-line 필터를 통하여 투여한다.
· 적합성 연구가 없기 때문에, 이 약을 다른 약과 섞어서는 안 된다.
■ 13. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 주입을 위한 용해 및 희석 용액
이 희석 용액의 화학적 및 물리학적 안정성은 차광상태, 2~8℃에서 24시간 동안 확인되었다.
미생물학적관점에서, 이 용액은 희석한 즉시 투여하여야 한다. 만약 즉시 사용하지 않는다면 사용하기 전 약의 보관 시간과 조건은 사용자의 책임이며, 2~8℃에서 24시간을 초과해서는 안 된다.
2) 냉장보관 (2℃~8℃).
3) 얼리지 말 것.
4) 차광을 위하여 바이알을 카톤에 담아서 보관할 것.
■ 14. 기타
1) 동물이나 사람에 대한 이 약의 발암성, 변이원성에 대한 잠재적 위험성을 평가하기 위한 시험은 수행된 바 없다.
2) 현재 이미글루세라제로 효소 대체 요법 치료를 받고 있는 타입 1 고셔병 환자들은 이미글루세라제와 동일한 용량과 투여 주기로 이 약으로 전환할 수 있다.
15~60 Units/kg의 농도로 최소 연속 30개월 동안 이미글루세라제로 치료를 받았던 9세 이상의 환자 40명을 대상으로 12개월 동안 3상 임상시험(공개, 단일군, 다국가)을 수행하였다. 환자들은 시험에 참여하기 전에 최소 6개월간 2주에 1번씩 안정적으로 이미글루세라제를 투여받았다. 시험대상자의 평균연령은 36세였고, 55 %가 여성이었다. 이미글루세라제 치료는 중단하고 이전의 이미글루세라제 투여량과 동일한 농도로 2주에 한번씩 이 약을 투여하였다. 임상 파라미터의 유지를 위해 필요하다면 투여량의 조절은 시험 기준에서 허용되었다. 헤모글로빈 농도와 혈소판 수는 이 약으로 치료한 12개월 동안 평균 안정된 상태를 유지하였다. 12개월의 치료 기간 동안 투여량의 조절이 필요한 환자는 없었다.
4상 임상시험에서, 이전에 이미글루세라제 투여를 받던 환자들에게 이 약을 투여하였다. 이전에 이미글루세라제로 치료를 받은 환자들은 기저치와 비교하여 이 약 투여 60개월까지 임상지표(헤모글로빈 농도, 혈소판 수, 간 부피, 비장 부피)가 안정적으로 유지되었다.