■ 1. 경고
1) 좌심실 박출률 감소
이 약을 투여 받은 환자에서 좌심실 박출률 감소가 보고되었으며, 이로 인해 일부 환자에서는 용량 감량 및 투여 중지가 발생했다. 대부분의 환자에서 좌심실 박출률 감소가 회복되었다.
좌심실 기능 장애의 과거력이 있거나 기저상태의 좌심실 박출률이 기관의 정상 하한치 아래인 환자에 대해 연구되지 않았다. 기저치를 설정하기 위해 치료를 개시하기 전 박출률을 평가해야 한다. 이 약 치료를 시작하기 전에 환자의 박출률이 기관의 정상 하한치보다 높아야 한다.
치료 첫1년 동안3개월 간격, 이후6개월 간격 및 임상적으로 나타난 경우 박출률을 평가한다. 이상반응 중증도에 따라 투여 일시 중단, 용량 감량, 영구 중단으로 관리하며, 좌심실 박출률 감소로 이 약 투여를 일시 중단하는 경우3~6주마다 심전도 또는 심장 자기공명영상(MRI) 검사를 한다. 정상 하한치 이상으로 회복된 이후에는 2~3개월 마다 검사한다.
2) 안독성
환자에게 새로운 시각 장애를 모두 보고하도록 권고한다. 이 약을 투여 받은 환자에서 시야 흐림의 이상사례가 보고되었다. 이 약 단독요법 및 다른 항암제와 병용으로 치료를 받은 여러 종양 유형의 성인 환자와 이 약 단독요법을 받은 털모양별아교세포종 (pilocytic astrocytoma)의 단일 소아 환자에서 망막색소상피박리, 중심장액성 망막병증 및 망막정맥폐색의 단일 사례가 관찰되었다 (‘2. 이상반응’ 참조).
치료를 개시하기 전과 환자가 새로운 시각 장애를 보고 또는 악화되는 경우 임상적 절차에 따라 안과적 평가가 권장된다. 망막색소상피박리 또는 중심장액성 망막병증으로 진단된 환자의 경우, 치료를 일시 중단하고 해소될 때까지 3주마다 안과 평가를 실시해야 한다. 치료를 재개할 때 용량을 감량하여 투여한다. 망막정맥폐색이 진단된 경우, 이 약 치료를 영구적으로 중단해야 한다 (‘용법·용량’ 참조).
3) 비타민 E 보충
환자에게 어떠한 비타민 E 보충제도 복용하지 않도록 권고한다.
이 약 캡슐 10 mg은 첨가제 D-알파-토코페릴 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트 (D-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate, TPGS)로서 32 mg의 비타민 E를 함유한다. 이 약 캡슐 25 mg은 TPGS로서 36 mg의 비타민 E를 함유한다. 고용량의 비타민 E는 항응고 또는 항혈소판 약물 (예를 들어, 와파린 또는 아스피린)을 병용하는 환자에서 출혈 위험을 증가시킬 수도 있다. 이러한 환자에서 출혈에 대해 모니터링하고 국제표준화비율 (international normalized ratio) 또는 프로트롬빈 시간을 포함한 항응고 평가를 더 자주 실시해야 한다 (‘4. 상호작용’ 참조). 필요 시 항혈소판 약물 또는 비타민 K 길항제의 용량을 조절한다.
■ 2. 이상반응
1) 안전성 프로파일의 전반적인 요약
셀루메티닙 단독요법의 안전성은 수술이 불가능한 총상 신경섬유종을 동반한 신경섬유종증 1형 환자를대상으로 한 4개의 연구에서 수집된 소아 환자 126명(1일 2회 캡슐, 20~30 mg/m2)에 대한 통합 안전성 집단에서[신경섬유종증 1형 총상 신경섬유종 소아 집단으로, SPRINT 1상(D1532C00057, N=24), SPRINT 2상 계층 1 (D1532C00057, N=50), 중국 1상 연구; 소아 집단 (D1346C00011, N=16), 일본 1상 연구(D1346C00013, N=12), 및 1상 식사 영향 연구(D1346C00015, N=24)의 안전성 데이터가 포함됨], 그리고 2개의 연구에서 수집된 수술이 불가능한 총상 신경섬유종을 동반한 신경섬유종증 1형 환자에 대한 153명의 성인 환자(1일 2회 캡슐, 25 mg/m2)에 대한 통합 안전성 집단에서 평가되었다[신경섬유종증 1형 총상 신경섬유종 성인 집단으로, 3상 KOMET 연구(D134BC00001, N=137) 및 중국 1상 연구; 성인 집단(D1346C00011, N=16)의 안전성 데이터가 포함됨].
신경섬유종증1형 총상 신경섬유종 소아 집단에서 셀루메티닙 치료의 총 기간 중앙값은 약 27개월 (범위: <1 ~ 97개월)이었고, 환자의 57%가 24개월이 넘는 동안 그리고 40%가 36개월이 넘는 동안 셀루메티닙 치료에 노출되었다.
신경섬유종증 1형 총상 신경섬유종 성인 집단에서 셀루메티닙 치료의 총 기간 중앙값은 약 15개월 (범위: <1 ~ 32개월)이었고, 환자의 53.6%가 12개월 이상 그리고 12%가 24개월이 넘는 동안 셀루메티닙 치료에 노출되었다.
신경섬유종증 1형 총상 신경섬유종 소아 집단에서 모든 등급의 가장 흔한 이상반응(발생률≥ 40%)은 구토(61.9%), 여드름양 발진(60.3%), 설사(56.3%), 혈액 크레아틴 인산 활성 효소 증가(54%), 구역(52.4%), 손발톱주위염(50%), 건성 피부(44.4%), 발열(43.7%) 및 구내염(40.5%)이었다. 투여 중지 및 용량 감량으로 이어진 이상사례는 각각 61.9%, 27.8%의 환자에서 보고되었다. 총 47.6%의 환자가 셀루메티닙의 용량 변경(투여중지 또는 감량)으로 이어진 이상반응을 경험하였다. 셀루메티닙의 용량 변경으로 이어진 이상반응(발생률≥ 5%)은 구토(19.8%), 손발톱주위염(15.9%), 구역(11.1%), 설사(8.7%), 발열(6.3%) 및 발진(여드름양 및 비여드름양 각각 5.6%)이었다. 치료 중단으로 이어진 이상반응은 4.8%의 환자에서 보고되었다.
신경섬유종증 1형 총상 신경섬유종 성인 집단에서 모든 등급의 가장 흔한 이상반응(발생률≥ 20%)은 여드름양 발진(58.2%), 혈액 크레아틴 인산 활성 효소 증가(36.6%), 설사(28.1%) 및 발진(여드름양이 아닌)(24.2%)이었다. 투여 중지 및 용량 감량으로 이어진 이상사례는 각각 32.7%, 11.8%의 환자에서 보고되었다. 총 24.2%의 환자가 셀루메티닙의 용량 변경(투여 중지 또는 감량)으로 이어진 이상반응을 경험하였다. 셀루메티닙의 용량 변경으로 이어진 이상반응(발생률≥ 5%)은 혈액 크레아틴 인산 활성 효소 증가(5.2%)였다. 치료 중단으로 이어진 이상반응은 1.3%의 환자에서 보고되었다.
2) 이상반응 표
총상신경섬유종을 동반한 신경섬유종증 1형 환자를 대상으로 한 셀루메티닙 소아 및 성인 연구에서 확인된 이상반응이 표 7에 제시되어 있다. 약물이상반응은 MedDRA 기관계 대분류 (System Organ Class, SOC)에 따라 정리되어 있다. 각각의 SOC 내에서 대표 용어는 빈도가 감소하는 순에 이어 중대성이 감소하는 순으로 배열되어 있다. 이상반응 발생 빈도는 다음과 같이 정의되어 있다: 매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100 ~ <1/10), 흔하지 않게 (≥1/1,000 ~ <1/100), 드물게 (≥1/10,000 ~ <1/1,000), 매우 드물게 (<1/10,000) 및 단일 보고를 포함한 빈도불명 (사용 가능한 자료로부터 추정할 수 없음).
표 7. 신경섬유종증 1형 총상신경섬유종 연구에서 보고된 약물이상반응
| MedDRA SOC 및 MedDRA 용어 | 소아 집단a (N = 126) | 성인 집단b (N = 153) |
| 전체 빈도 (모든 CTCAE 등급) c | CTCAE 3등급 이상의 빈도d | 전체 빈도 (모든 CTCAE 등급) c | CTCAE 3등급 이상의 빈도e |
| 각종 눈 장애 |
| 시야 흐림 | 흔하게 (9%) | - | 흔하게 (3%) | - |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
| 호흡 곤란* | 흔하게 (6%) | - | 흔하게 (3%) | 흔하게 (1%) |
| 각종 위장관 장애 |
| 구토 | 매우 흔하게 (62%) | 흔하게 (7%) | 매우 흔하게 (18%) | - |
| 설사 | 매우 흔하게 (56%) | 매우 흔하게 (10%) | 매우 흔하게 (28%) | - |
| 구역 | 매우 흔하게 (52%) | 흔하게 (2%) | 매우 흔하게 (16%) | - |
| 구내염 * | 매우 흔하게 (41%) | 흔하게 (1%) | 매우 흔하게 (13%) | 흔하게 (1%) |
| 변비 | 매우 흔하게 (25%) | - | 흔하게 (9%) | - |
| 입 건조 | 흔하게 (4%) | - | 흔하게 (7%) | - |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
| 발진 (여드름양) * | 매우 흔하게 (60%) | 흔하게 (2%) | 매우 흔하게 (58%) | 흔하게 (2%) |
| 손발톱주위염 | 매우 흔하게 (50%) | 매우 흔하게 (10%) | 매우 흔하게 (18%) | 흔하게 (3%) |
| 건성 피부 | 매우 흔하게 (44%) | 흔하게 (1%) | 매우 흔하게 (13%) | - |
| 발진 (여드름양이 아닌) * | 매우 흔하게 (39%) | 흔하게 (2%) | 매우 흔하게 (24%) | 흔하게 (1%) |
| 모발 변화* | 매우 흔하게 (29%) | - | 매우 흔하게 (16%) | - |
| 전신 장애 |
| 발열 | 매우 흔하게 (44%) | 흔하게 (5%) | 흔하게 (5%) | 흔하게 (1%) |
| 무력증 사례* | 매우 흔하게 (37%) | - | 매우 흔하게 (13%) | - |
| 말초부종 * | 매우 흔하게 (18%) | - | 매우 흔하게 (16%) | - |
| 안면부종 * | 흔하게 (9%) | - | 흔하게 (4%) | - |
| 임상 검사 f |
| 혈액 크레아틴 인산 활성 효소(CPK) 증가 | 매우 흔하게 (54%) | 흔하게 (6%) | 매우 흔하게 (37%) | 흔하게 (6%) |
| 아스파르트산 아미노 전이 효소(AST) 증가 | 매우 흔하게 (37%) | 흔하게 (2%) | 매우 흔하게 (18%) | 흔하게 (1%) |
| 헤모글로빈 감소 * | 매우 흔하게 (35%) | 흔하게 (2%) | 매우 흔하게 (11%) | 흔하게 (2%) |
| 혈액 알부민 감소 * | 매우 흔하게 (35%) | - | 흔하게 (4%) | - |
| 알라닌 아미노 전이 효소(ALT) 증가 | 매우 흔하게 (29%) | 흔하게 (2%) | 매우 흔하게 (14%) | 흔하게 (1%) |
| 박출률 감소 | 매우 흔하게 (21%) | 흔하게 (1%) | 흔하게 (7%) | 흔하게 (1%) |
| 혈액 크레아티닌 증가 | 매우 흔하게 (19%) | 흔하게 (1%) | 흔하게 (1%) | - |
| 혈압 증가* | 매우 흔하게 (11%) | - | 흔하게 (3%) | 흔하게 (1%) |
a NF1-PN 소아 집단 데이터(N = 126)는 SPRINT 1상 (D1532C00057, N = 24), SPRINT 2상 계층 1 (D1532C00057, N = 50), 중국 1상 연구; 소아 집단 (D1346C00011, N = 16), 일본 1상 연구 (D1346C00013, N = 12), 및 1상 식사 영향 연구 (D1346C00015, N = 24)에서 집계된 것이다. ADR 표 7에서는 빈도 비율 숫자가 다음의 정수로 반올림되어 표시된다.
b NF1-PN 성인 집단 데이터(N = 153)는 KOMET 연구 (D134BC00001, N = 137)와 중국 1상 연구; 성인 집단 (D1346C00011, N = 16)에서 집계된 것이다. ADR 표 7에서는 빈도 비율 숫자가 다음의 정수로 반올림되어 표시된다.
c CTCAE v4.03를 따른 SPRINT 소아 연구를 제외하고 모든 연구는 CTCAE v5.0을 따름.
d 모든 사례는 CTCAE 3등급이었지만, CTCAE 4등급 사례인 혈액 CPK 증가 2건 및 CTCAE 4등급 사례인 혈액 크레아티닌 증가 1건은 예외였다. 사망은 없었다.
e 모든 사례는 CTCAE 3등급이었지만, CTCAE 4등급 사례인 발열 1건 및 CTCAE 4등급 사례인 혈액 CPK 증가 4건은 예외였다. 사망은 없었다.
f
SPRINT 연구에서 모든 실험실 수치 이상은 이상사례(AEs)로 보고되었다. 신경섬유종증 1형 총상 신경섬유종 소아 및 성인 집단에 포함된 다른 연구에서는 실험실 수치 이상이 중대한 이상사례(SAE) 기준을 충족하거나 치료 중단을 초래했거나, 연구자가 판단했을 때 임상적으로 의미가 있는 경우에만 이상사례로 보고되었다.
MedDRA version 26.1
CPK = creatine phosphokinase; AST = aspartate aminotransferase; ALT = alanine aminotransferase.
* 개별적인 대표 용어 (PT)의 분류에 기반한 약물이상반응:
무력증 사례: 피로, 무력증
혈액 알부민 감소: 저알부민 혈증, 혈액 알부민 감소.
호흡 곤란: 노작성 호흡 곤란, 호흡 곤란, 안정 시 호흡 곤란
안면 부종: 안와 주위 부종, 안면 부종, 입술 종창, 눈꺼풀 부종, 얼굴 종창
헤모글로빈 감소: 빈혈, 헤모글로빈 감소
모발 변화: 탈모증, 모발색 변화
혈압 증가: 고혈압, 혈압 증가
말초부종: 말초부종, 부종, 국소 부종, 말초종창
발진 (여드름양): 여드름양 피부염, 여드름, 모낭염
발진 (여드름양이 아닌): 반상-구진발진, 구진발진, 발진, 홍반성발진, 반상발진, 소양성 발진
구내염: 구내염, 입 궤양 형성, 아프타성 궤양, 치은 종창
3) 선택된 이상반응
① 좌심실 박출률 감소
신경섬유종증 1형 총상 신경섬유종 소아 환자 집단(N = 126)에서 좌심실 박출률 감소(대표 용어: 박출률 감소)가 26명 (20.6%) 환자에서 보고되었으며, 이 중 25명 (19.8%) 환자는 CTCAE 2등급의 사례가 보고되었고, 1명(0.8%)에서 CTCAE 3등급의 사례가 보고되었다. 4명(3.2%)의 환자가 좌심실 박출률 감소로 인해 용량 감량이 이루어졌고, 2명 (1.6%)의 환자에서 좌심실 박출률 감소로 인해 투여를 중지했다. 분석 시점에서, 26명 중 20명이 회복된 상태였다. 최고 CTCAE 등급 좌심실 박출률 감소의 최초 발현까지의 시간 중앙값은 283일(약 9개월)[지속 기간 중앙값은 110.5일(약 4개월)]이었다.
신경섬유종증 1형 총상 신경섬유종 성인 환자 집단(N = 153)에서 좌심실 박출률 감소(대표 용어: 박출률 감소)가 10명 (6.5%) 환자에서 보고되었으며, 이 중 1명 (0.7%) 환자는 CTCAE 3등급의 사례가 보고되었다. 2명 (1.3%)의 환자에서는 좌심실 박출률 감소로 인해 투여를 중지했다. 분석 시점에서, 10명 중 7명이 회복된 상태였다. 최고 CTCAE 등급 좌심실 박출률 감소의 최초 발현까지의 시간 중앙값은 169일(약 6개월)[지속 기간 중앙값은 112.5일(약 4개월)]이었다.
베이스라인 시에 좌심실 박출률이 기관의 정상 하한치보다 낮은 환자는 주요 시험에 포함되지 않았다.
좌심실 박출률의 감소는 치료 중지, 용량 감소 또는 치료 중단으로 관리해야 한다 (‘용법·용량’ 및 ‘1. 경고’ 참조).
② 시야 흐림
신경섬유종증 1형 총상 신경섬유종 소아 환자 집단(N = 126)에서 11명 (8.7%) 환자에게 시야 흐림의 CTCAE 1 및 2등급 사례가 보고되었다. 환자2명(1.6%)은 투여 중지가 필요했다. 분석 시점에서 11명 중 10명이 회복된 상태였다.
신경섬유종증 1형 총상 신경섬유종 성인 환자 집단(N = 153)에서 5명 (3.3%) 환자에게 시야 흐림의 CTCAE 1 등급 사례가 보고되었다. 환자1명(0.7%)은 투여 중지가 필요했다. 모든 사례는 용량 감소 없이 관리되었으며, 분석 시점에서 5명 모두가 회복된 상태였다.
환자가 새로운 시각 장애를 보고하는 경우 완전한 안과학적 평가가 권장된다. 망막 독성은 치료 중지, 용량 감소 또는 치료 중단으로 관리할 수 있다 (‘용법·용량’ 및 ‘1. 경고’ 참조).
③ 손발톱주위염
신경섬유종증 1형 총상 신경섬유종 소아 환자 집단(N = 126)에서 63명 (50%) 환자에게 손발톱주위염이 보고되었다. 최고 CTCAE 등급 손발톱주위염의 최초 발현까지의 시간 중앙값은 375일(약 12개월)이었으며, 해당 사례의 지속 기간 중앙값은 55일(약 2개월)이었다. 환자 51명(40.5%)의 최대 CTCAE 등급은 1 또는 2이었다. 환자 12명 (9.5%)에서 3등급 사례가 발생하였다. 환자 18명 (14.3%)은 손발톱주위염으로 인해 투여 중지가 필요했고, 환자 9명(7.1%)은 손발톱주위염으로 인해 용량 감량이 이루어졌다. 환자 1명(0.8%)은 손발톱주위염으로 인해 치료가 중단되었다. 분석 시점에서 63명 중 50명이 회복된 상태였다.
신경섬유종증 1형 총상 신경섬유종 성인 환자 집단(N = 153)에서는 27명 (17.6%)환자에게 손발톱주위염이 보고되었다. 최고 CTCAE 등급 손발톱주위염의 최초 발현까지의 시간 중앙값은 165일(약 5개월)이었으며, 최고 등급 사례의 지속 기간 중앙값은 63.5일(약 2개월)이었다. 환자 22명(14.4%)의 최대 CTCAE 등급은 1 또는 2이었다. 환자 5명 (3.3%)에서 3등급 사례가 발생하였다. 환자 1명(0.7%)은 손발톱주위염으로 인해 투여 중지가 필요했고, 환자 4명(2.6%)은 손발톱주위염으로 인해 용량 감량이 이루어졌다. 손발톱주위염으로 인해 투여가 중단된 환자는 없었다. 분석 시점에서 27명 중 14명이 회복된 상태였다.
④ 혈액 크레아틴 인산활성효소 (CPK) 증가
신경섬유종증1형 총상 신경섬유종 소아 환자 집단(N = 126)에서 혈액CPK 증가가 68명 (54%)에서 발생했다. 최고 CTCAE 등급 혈액CPK 증가의 최초 발현까지의 시간 중앙값은 112일(약4개월)이고, 해당 사례의 지속 기간 중앙값은 126일(약4개월)이었다. 61명 (48.4%)은 최고 CTCAE 등급이 1 또는 2등급이었다. 최고 CTCAE 3등급 사례는 5명 (4%) 환자에게 발생하였고, CTCAE 4등급 사례는 2명 (1.6%) 환자에게 발생하였다. 5명(4.0%)은 혈액CPK 증가로 인해 투여 중지가 필요하였으며, 이들 모두 용량 감량이 요구되었다. 분석 시점에서 68명 중 54명이 회복된 상태였다.
신경섬유종증 1형 총상 신경섬유종 성인 환자 집단(N = 153)에서는 혈액 CPK 증가가 56명 (36.6%)에서 발생했다. 최고 CTCAE 등급 혈액 CPK 증가의 최초 발현까지의 시간 중앙값은 99일(약 3개월)이고, 사례의 지속 기간 중앙값은 116.5일(약4개월)이었다. 47명 (30.7%) 환자는 최고 CTCAE 등급이 1 또는 2등급이었다. 최고 CTCAE 3등급 사례는 5명 (3.3%) 환자에게 발생하였고, CTCAE 4등급 사례는 4명 (2.6%) 환자에게 발생하였다. 6명(3.9%)은 혈액CPK 증가로 인해 투여 중지가 필요하였으며, 3명(2.0%)은 용량 감량이 요구되었다. 분석 시점에서 56명 중 26명이 회복된 상태였다.
⑤ 위장관 독성
신경섬유종증 1형 총상 신경섬유종 소아 환자 집단(N = 126)에서 구토 (78명, 61.9%), 설사 (71명, 56.3%), 구역 (66명, 52.4%), 구내염 (51명, 40.5%) 및 변비 (31명, 24.6%)가 가장 많이 보고된 위장관 사례였다. 대부분의 사례는 CTCAE 1 또는 2등급이었다. CTCAE 3등급 사례는 설사 (13명, 10.3%), 구토 (9명, 7.1%), 구역 (2명, 1.6%), 그리고 구내염 (1명, 0.8%)에서 보고되었다. 구토가 있는 25명(19.8%), 구역이 있는 14명(11.1%), 설사가 있는 11명(8.7%), 구내염이 있는 6명(4.8%)에서 투여 중지가 필요하였다. 설사 이상반응이 있는 환자 1명에서 용량 감량이 이루어졌고, 구내염 이상반응이 있는 환자 2명에서도 용량 감량이 발생하였다. 설사, 구역 및 구내염의 사례로 인해 각 1명의 환자가 치료 중단되었다.
신경섬유종증 1형 총상 신경섬유종 성인 환자 집단(N = 153)에서 설사 (43명, 28.1%), 구토 (27명, 17.6%), 구역 (24명, 15.7%) 및 구내염 (20명, 13.1%)이 가장 많이 보고된 위장관 사례였다. 대부분의 사례는 CTCAE 1 또는 2등급이었다. 1명 (0.7%) 환자에서 CTCAE 3등급 구내염 사례가 보고되었다. 구역과 구토 각 2명 (1.3%)과 설사와 구내염 각 1명 (0.7%)에서 투여 중지가 필요하였다. 구역과 구내염 이상반응이 있는 1명 (0.7%)환자에서 용량 감량이 발생하였다. 한 환자가 구역으로 인해 치료 중단되었다.
⑥ 피부 독성
신경섬유종증 1형 총상 신경섬유종 소아 환자 집단(N = 126)에서 발진(여드름양)이 76명 (60.3%) 환자에게 관찰되었으며[최고CTCAE 등급 사례의 최초 발현까지의 시간 중앙값은 29일(약 1개월), 지속 기간 중앙값은 176일(약 6개월)]. 73명 (57.9%) 환자는 최고 CTCAE 등급이 1 또는 2등급인 사례를 보고하였다. CTCAE 3등급 사례는 3명 (2.4%) 환자에게 보고되었다. 4명(3.2%) 환자에서는 발진(여드름양)으로 인해 투여 중지가 발생하였고, 3명(2.4%) 환자에서는 여드름양 발진으로 인해 용량 감량이 이루어졌다. 발진(여드름양이 아닌)이 49명(38.9%) 환자에게 관찰되었으며, 이 중 대부분(46명, 36.5%)이 CTCAE 1 또는 2등급이었다.
신경섬유종증1형 총상 신경섬유종 성인 환자 집단(N = 153)에서 발진(여드름양)이 89명 (58.2%) 환자에게 관찰되었으며[최고 CTCAE 등급 사례의 최초 발현까지의 시간 중앙값은 12일, 지속 기간 중앙값은 178일(약 6개월)]. 86명 (56.2%) 환자는 최고 CTCAE 등급이 1 또는 2등급인 사례를 보고하였다. CTCAE 3등급 사례는 3명 (2%) 환자에게 보고되었다. 3명 (2%) 환자에서는 여드름양 발진으로 인해 투여 중지, 2명(1.3%) 환자에서는 여드름양 발진으로 인해 각각 용량 감량 및 치료 중단이 필요하였다. 발진(여드름양이 아닌)이 37명 (24.2%) 환자에게 관찰되었으며, 이 중 대부분(36명, 23.5%)이 CTCAE 1 또는 2등급이었다.
⑦ 모발 변화
신경섬유종증 1형 총상 신경섬유종 소아 환자 집단(N = 126)에서 37명 (29.4%) 환자가 모발 변화 [21명 (16.7%)에서 (대표 용어: 모발색 변화) 및 30명 (23.8%)에서 모발 가늘어짐 (대표 용어: 탈모)]를 경험했다. 모든 증례는 CTCAE 1 또는 2 등급이었으며, 1명 (0.8%) 환자에서 투여 중지가 보고되었다.
신경섬유종증 1형 총상 신경섬유종 성인 환자 집단(N = 153)에서 24명 (15.7%) 환자가 모발 변화[6명 (3.9%)에서 (대표 용어: 모발색 변화) 및 20명 (13.1%)에서 모발 가늘어짐 (대표 용어: 탈모)]를 경험했다. 모든 증례는 CTCAE 1 등급 또는 2 등급이었다. 1명 (0.7%) 환자에서 투여 중지가 보고되었고, 2명 (1.3%) 환자에서 용량 감량이 필요하였다.
■ 3. 일반적 주의
1) 배태자 독성
비임상시험 결과 및 이 약의 작용기전을 고려하였을 때, 이 약은 임부에게 투여 시 태아에게 해가 될 수 있다. 마우스 대상 생식발생시험에서, 임상용량인 1일 2회 25 mg/m2에서의 사람 노출의 약 5 배를 초과하는 노출에서 태아 체중 감소, 부정적인 구조적 결함 및 배태자 생존에 대한 영향이 발생했다. 임부에게 태아에 대한 잠재적인 위험을 알려야 한다. 가임 여성에게 이 약으로 치료하는 동안 및 마지막 투여 후 1주일 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 권고한다. 가임 여성 파트너가 있는 남성에게 이 약으로 치료하는 동안 및 마지막 투여 후 1주일 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 권고한다 (‘5. 2) 임신’ 및 ‘5. 4) 남성 및 여성에서의 피임’ 참조).
2) 위장관 독성
이 약을 투여받은 환자에서 주로 설사, 구토, 구역 및 구내염을 포함하는 위장관 독성이 발생하였으며(‘2. 이상반응’ 참조), 일부 환자에서는 투여 중지, 용량 감량 및 영구적 치료 중단으로 이어졌다.
천공, 결장염, 장폐색증 및 장 폐쇄를 포함한 중대한 위장관 독성은 이 약을 단일제로 또는 다른 항암제와 병용으로 투여한 허가되지 않은 여러 종양 유형의 성인 환자 집단에서 발생했다. 결장염은 이 약을 단일제로 투여한 허가되지 않은 여러 종양 유형의 소아 환자 집단에서 발생했다.
환자에게 묽은 변의 첫 사례 발생 후 즉시 지사제 투여를 시작하고 설사 사례 발생 동안 수분 섭취량을 늘리도록 권고한다. 이상반응의 중증도에 따라 이 약을 중지, 감량 또는 영구 중단한다 (‘용법·용량’의 ‘용량 조절’ 참조).
3) 피부 독성
이 약을 투여받은 환자에서 주로 여드름양 피부염이 나타났으며(‘2. 이상 반응’ 참조), 일부 환자에서는 투여 중지, 용량 감량 및 영구적 치료 중단으로 이어졌다.
중증 손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군을 포함한 다른 피부 독성이 이 약을 단일제로 다른 항암제와 병용으로 투여한 허가되지 않은 여러 종양 유형의 성인 환자 집단에서 발생했다.
중증 피부 발진에 대해 모니터링한다. 이상반응의 중증도에 따라 이 약을 중지, 감량 또는 영구 중단한다 (‘용법·용량’의 ‘용량 조절’ 참조).
4) 크레아틴 인산 활성 효소 증가
이 약을 투여받은 환자에서 크레아틴 인산 활성 효소(Creatine phosphokinase, CPK) 증가가 발생했으며(‘2. 이상 반응’ 참조), 일부 환자에서는 투여 중지 및 용량 감량으로 이어졌다. 또한, 일부 환자에서는 근육통을 동반한 CPK 증가가 발생했다.
횡문근 융해는 이 약을 단일제로 투여한 허가되지 않은 성인 집단에서 발생했다.
이 약 치료 시작 전, 치료하는 동안 주기적으로, 그리고 임상적으로 나타난 경우 CPK 검사를 수행한다. CPK가 증가하는 경우, 횡문근 융해 또는 다른 원인에 대해 환자를 평가한다. 이상반응의 중증도에 따라 이 약을 중지, 감량 또는 영구 중단한다 (‘용법·용량’의 ‘용량 조절’ 참조).
5) 운전 및 기계사용 능력에 미치는 영향
운전 및 기계사용 능력에 미치는 영향에 대한 시험은 실시되지 않았다. 이 약은 운전 및 기계사용 능력에 경미한 영향을 미칠 수도 있다. 셀루메티닙으로 치료하는 동안 피로, 무력증 및 시각 장애가 보고된 바 있으며 이러한 증상을 겪는 환자는 운전하거나 기계를 사용 시 주의해야 한다.
■ 4. 상호작용
1) 약동학적 상호작용
상호작용 연구는 건강한 성인 (만18세 이상)에서만 실시되었다.
2) 셀루메티닙 혈장 농도를 증가시킬 수 있는 약물
건강한 성인에서 강력한 CYP3A4 억제제 (11일간 1일 2회 200 mg 이트라코나졸 그리고 8일차 25mg 셀루메티닙 단회 경구 투여)와의 병용투여 시 셀루메티닙 Cmax는 19% (90% CI 4, 35) 및 AUC는 49% (90% CI 40, 59) 증가했다.
건강한 성인에서 강력한 CYP2C19 억제제/중등도 CYP3A4 억제제 (1일차 400mg 플루코나졸 단 회 투여, 그 이후 10일간 1일 1회 200 mg 플루코나졸 투여 그리고 8일차 25mg 셀루메티닙 단회 경구 투여)와의 병용투여로 셀루메티닙 Cmax는 26% (90% CI 10, 43) 및 AUC는 53% (90% CI 44, 63) 증가했다.
에리트로마이신 (중등도 CYP3A4 억제제) 또는 플루옥세틴 (강력한 CYP2C19/ CYP2D6 억제제)와의 병용투여는 셀루메티닙 AUC를 약 30~40%, Cmax를 약 20% 증가시킬 것으로 예상된다.
강력한 CYP3A4 억제제 (예를 들어 클래리트로마이신, 자몽주스, 경구용 케토코나졸) 또는 강력한 CYP2C19 억제제 (예를 들어 티클로피딘)와의 병용투여는 피해야 한다. 중등도 CYP3A4 억제제 (예를 들어 에리트로마이신 및 플루코나졸) 또는 중등도 CYP2C19 억제제 (예를 들어 오메프라졸)와의 병용은 피해야 한다. 병용투여가 불가피한 경우, 이상사례에 대해 신중히 모니터링해야 하며 셀루메티닙 용량을 감량해야 한다 (‘용법·용량’ 및 표 6 참조).
3) 셀루메티닙 혈장 농도를 감소시킬 수 있는 약물
강력한 CYP3A4 유도제 (8일간 1일 600 mg 리팜피신)와의 병용투여로 셀루메티닙 Cmax는 26% (90% CI ‑17, ‑34) 및 AUC는 51% (90% CI ‑47, ‑54) 감소했다.
강력한 CYP3A4 유도제 (예를 들어 페니토인, 리팜피신, 카르바마제핀, 세인트존스워트 (St. John’s Wort)) 또는 중등도 CYP3A4 유도제와 이 약의 병용투여는 피한다.
4) 셀루메티닙으로 혈장 농도가 달라질 수 있는 약물
시험관 내 (in vitro)에서 셀루메티닙은 OAT3의 억제제이며 병용투여하는 OAT3 기질의 약동학에 임상적으로 유의미한 영향을 미칠 가능성을 배제할 수 없다 (‘12. 2) 약동학 정보’ 참조).
5) 비타민 E
이 약 캡슐은 첨가제 D-알파-토코페릴 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트 (D-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate, TPGS)로서 비타민 E를 함유한다. 따라서 비타민 E 보충제 복용을 피해야 하고 항응고 또는 항혈소판 약물을 병용투여하는 환자는 국제표준화비율 (INR) 모니터링 등 항응고 평가를 더 자주 실시해야 한다 (‘1. 경고’ 참조).
■ 5. 임부, 수유부, 가임 여성에 대한 투여
1) 임신
임부에서 셀루메티닙의 사용에 대한 자료는 없다. 동물시험에서 배태자 사망, 구조적 결손 및 태아의 체중 감소를 포함한 생식독성이 나타났다 (‘12. 4) 비임상 안전성 자료’ 참조). 이 약은 임신 중에 권장되지 않는다.
치료를 개시하기 전 가임 여성에게 임신 검사를 실시한다.
가임 여성에게 셀루메티닙을 투여 받는 동안 임신을 피하도록 한다. 이 약을 투여 받는 여성 환자나 남성 환자의 여성 파트너가 임신한 경우, 태아에 대한 잠재적인 위험을 알려야 한다.
2) 수유 및 모유 수유
셀루메티닙과 그 활성 대사체는 수유하는 마우스의 모유로 배설되었다 (‘12.4) 비임상 안전성 자료’ 참조). 셀루메티닙이나 그 대사체가 사람의 모유로 배설되는지 여부는 알려져 있지 않다. 모유를 먹는 영아에 대한 위험을 배제할 수 없기 때문에 수유부는 이 약으로 치료하는 동안 및 마지막 투여 후 7일 동안 수유하지 않도록 권고된다.
3) 수태능
이 약이 사람의 수태능에 미치는 영향에 대한 자료는 없다.
셀루메티닙은 수컷 및 암컷 마우스에서 생식능력 및 교미 수행에 영향이 없었지만, 암컷 마우스에서 배아 생존의 감소가 관찰되었다 (‘12. 4) 비임상 안전성 자료’ 참조).
4) 남성 및 여성에서의 피임
가임 여성은 이 약을 투여 받는 동안 임신을 피하도록 권고되어야 한다. (생식 능력이 있는) 남성 및 여성 모두 이 약으로 치료 중 및 마지막 투여 후 최소 1주일간 효과적으로 피임하도록 권고되어야 한다.
이 약은 피임을 사용하지 않는 가임 여성에게 권장되지 않는다.
■ 6. 소아에 대한 투여
만3세 미만의 소아에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 현재 사용 가능한 자료가 없다.
수컷 랫드 대상 반복투여독성시험에서 이 약 1일 10 mg/kg 이상 용량 (사람 임상권장용량인 1일 2회 25 mg/m2 용량에서의 인체 노출 (AUC)의 약 60배)에서 성장판 형성 이상이 관찰되었다.
■ 7. 고령자에 대한 투여
만65세 초과의 신경섬유종증 1형 총상 신경섬유종 성인 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 만65세 초과의 신경섬유종증 1형 총상 신경섬유종 성인 환자에 대한 현재 사용 가능한 자료가 없다.
■ 8. 신장애 환자에 대한 투여
임상시험에 근거했을 때 경증, 중등증, 중증 신장애나 말기 신질환 (End Stage Renal Disease, ESRD) 환자에서 용량 조절은 권장되지 않는다 (‘용법·용량’ 및 ‘12. 2) 약동학 정보’ 참조).
■ 9. 간장애 환자에 대한 투여
경증 간장애 환자에서 용량 조절은 권장되지 않는다. 중등증 간장애 환자에서 시작 용량은 20 mg/m2 1일 2회로 감량한다. 이 약은 중증 간장애 환자에게 권장되지 않는다 (‘용법·용량’ 및 ‘12. 2) 약동학 정보’ 참조).
■ 10. 과량투여 시의 처치
과량투여에 대한 특별한 치료는 없다. 과량투여가 발생한 경우, 필요에 따라 적절한 모니터링과 함께 환자를 지지요법으로 치료해야 한다. 투석은 과량투여의 처치로 효과적이지 않다.
■ 11. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 30°C가 넘는 곳에 보관하지 않는다.
3) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않다. 습기로부터 보호하기 위해 원래의 병에 닫아서 보관한다.
4) 건조제를 제거하지 않는다.
