■ 1. 경고
1) 신경독성
이 약을 투여 받은 환자에서 어지러움, 보행 장애 및 지각이상을 포함한 신경학적 반응이 보고되었다(3. 이상반응 참조). 대부분의 신경학적 반응은 치료 첫 3개월 이내에 발생하였다. 이러한 증상의 중증도와 지속 정도에 따라 이 약 투여의 보류, 감량 또는 중단을 고려해야 한다(용법용량 참조).
2) 간독성
이 약을 투여 받은 환자들에서 ALT, AST, ALP (알칼리 인산 분해 효소) 및 빌리루빈 증가를 포함한 간기능시험 이상이 보고되었다(3. 이상반응 참조). 대부분의 ALT 및 AST 증가는 치료 첫 3개월 내에 발생했다. 성인 환자에서 Grade 2, 3 또는 4 중증도의 ALT 및/또는 AST 증가, 그리고 빌리루빈의 정상상한치(ULN) 대비 2배 이상 증가한 간독성 사례가 보고되었다.
간 아미노전이효소(transaminase) 상승 환자에서, 이 약 투여의 보류, 용량 조절 또는 영구 중단은 중증도에 따라 결정한다(용법용량 참조).
투여 전, 투여 후 1개월 동안 2주마다, 다음 6개월 동안 매달, 그리고 치료 기간 중 정기적으로 ALT, AST, ALP 및 빌리루빈을 포함한 간기능을 모니터링해야 한다. 아미노전이효소 상승이 나타난 환자는 더 자주 검사한다(용법용량 참조).
■ 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약의 주성분 또는 첨가제에 알려진 과민증이 있는 환자
■ 3. 이상반응
1) 안전성 프로파일 요약
이 약의 가장 흔한 약물 이상반응(20% 이상)은 빈도가 높은 것부터 나열했을 때 ALT 증가(35%), AST 증가(32%), 구토(29%), 빈혈(28%), 변비(27%), 설사(26%), 오심(23%), 피로(22%), 어지러움(20%)이었다.
대부분의 이상반응은 Grade 2 또는 3 였다. 중성구 수 감소(2%), ALT 증가(1%), 그리고 AST 증가, 백혈구 수 감소, 혈소판 수 감소, 근육 쇠약 및 혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가(각각 1% 미만) 이상반응에 대해 가장 높게 보고된 등급은 Grade 4 였다. 빈혈(6%), 체중 증가(4%), 설사(3%), 보행 장애 및 구토(1%) 그리고 피로, 어지러움, 지각 이상, 오심, 근육통 및 변비(각각 1% 미만) 이상반응에 대해 가장 높게 보고된 등급은 Grade 3 였다.
치료 후 발생한 약물이상반응으로 인해 이 약을 영구 투여 중단한 환자는 2% 였다(중성구 수 감소, ALT 증가 및 AST 증가 각 2건, 그리고 보행 장애 및 근육 쇠약 각 1건). 용량 감량을 야기한 대부분의 이상반응은 치료 첫 3개월 중 발생하였다.
2) 이상반응 표
이 약의 안전성은 진행중인 임상 시험인 3건의 연구 1, 연구 2("NAVIGATE") 및 연구 3("SCOUT"), 그리고 시판 후 조사 중 하나에 참여한 TRK 융합 양성 암 환자 361명을 대상으로 평가되었다. 안전성 집단 특성은 연령 중앙값 39.0세(범위: 0.0, 90)의 환자로 구성되었으며 환자의 37%가 소아 환자였다. 전체 안전성 집단(n = 361)의 치료 기간 중앙값은 13.1 개월(범위: 0.1, 76.4)이었다.
이 약을 투여 받은 환자들(n=361)에서 보고된 약물이상반응은 표 3 및 표 4와 같다.
약물이상반응은 기관계 분류에 따라 분류되었다.
빈도는 다음 기준에 의해 정의하였다: 매우 흔하게(≥ 1/10), 흔하게(≥ 1/100 ~ < 1/10), 흔하지 않게(≥ 1/1,000 ~ < 1/100), 드물게(≥ 1/10,000 ~ < 1/1,000), 매우 드물게(< 1/10,000), 알 수 없음(가용한 자료로부터 추정할 수 없음).
각 빈도 그룹에서 이상 반응의 정도가 심한 것부터 순서대로 나열하였다.

표 3. 이 약의 권장 용량으로 치료받은 TRK 융합 양성 암 환자(전체 안전성 집단, n=361) 및 시판 후 조사에서 보고된 약물이상반응
기관	빈도	모든 Grade	Grade 3 및 4
혈액 및 림프계 장애	매우 흔하게	빈혈 중성구 수 감소(중성구 감소증) 백혈구 수 감소(백혈구 감소증)
	흔하게	혈소판 수 감소(혈소판 감소증)	빈혈 중성구 수 감소(중성구 감소증)a 백혈구 수 감소(백혈구 감소증)a,b
	흔하지 않게		혈소판 수 감소(혈소판 감소증)a,b
신경계 장애	매우 흔하게	어지러움
	흔하게	보행 장애 지각 이상	보행 장애
	흔하지 않게		어지러움 지각 이상
위장관 장애	매우 흔하게	오심 변비 구토 설사
	흔하게	미각 이상c	설사
	흔하지 않게		구토 오심 변비
간담도 장애	알 수 없음	간 손상d
근골격 및 결합 조직 장애	매우 흔하게	근육통
	흔하게	근육 쇠약
	흔하지 않게		근육통 근육 쇠약a,b
전신 장애 및 투여 부위 병태	매우 흔하게	피로
	흔하지 않게		피로
검사	매우 흔하게	ALT 증가 AST 증가 체중 증가(체중 증가 이상)
	흔하게	혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가	ALT 증가a AST 증가a 체중 증가(체중 증가 이상)
	흔하지 않게		혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가a,b
a Grade 4 반응들이 보고되었음 b 각 Grade의 빈도는 1% 미만이었음 c 약물이상반응인 미각 이상은 대표 용어(preferred term) “미각 이상”과 “미각 장애”를 포함한다. d ALT/AST가 ULN 3배 이상이고 빌리루빈이 ULN 2배 이상인 경우를 포함한다.

표 4. 이 약의 권장 용량으로 치료받은 TRK 융합 양성 소아암 환자에서 보고된 약물이상반응(n=135); 모든 Grade
기관	빈도	영아 (n=43)a	어린이 (n=67)b	청소년 (n=25)c	소아 환자 (n=135)
혈액 및 림프계 장애	매우 흔하게	빈혈 중성구 수 감소(중성구 감소증) 백혈구 수 감소(백혈구 감소증) 혈소판 수 감소(혈소판 감소증)	빈혈 중성구 수 감소(중성구 감소증) 백혈구 수 감소(백혈구 감소증)	빈혈 중성구 수 감소(중성구 감소증) 백혈구 수 감소 (백혈구 감소증)	빈혈 중성구 수 감소(중성구 감소증) 백혈구 수 감소(백혈구 감소증) 혈소판 수 감소(혈소판 감소증)
	흔하게		혈소판 수 감소(혈소판 감소증)	혈소판 수 감소(혈소판 감소증)
신경계 장애	매우 흔하게			어지러움
	흔하게	어지러움	어지러움 지각 이상 보행 장애	지각 이상 보행 장애	어지러움 지각 이상 보행 장애
위장관 장애	매우 흔하게	오심 변비 구토 설사	오심 변비 구토 설사	오심 변비 구토 설사	오심 변비 구토 설사
	흔하게		미각 이상		미각 이상
근골격 및 결합 조직 장애	매우 흔하게		근육통	근육통	근육통
	흔하게		근육 쇠약	근육 쇠약	근육 쇠약
전신 장애 및 투여 부위 병태	매우 흔하게	피로	피로	피로	피로
검사	매우 흔하게	ALT 증가 AST 증가 체중 증가(체중 증가 이상) 혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가	ALT 증가 AST 증가 체중 증가(체중 증가 이상) 혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가	ALT 증가 AST 증가 체중 증가(체중 증가 이상) 혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가	ALT 증가 AST 증가 체중 증가(체중 증가 이상) 혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가
a 영아(생후 28일~23개월): Grade 4 중성구 수 감소(중성구 감소증) 5건과 혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가 2건이 보고되었다. Grade 3 반응에는 중성구 수 감소(중성구 감소증) 11건, ALT 증가 4건, 빈혈, 체중 증가(체중 증가 이상) 각 3건, 그리고 혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가, 설사, 구토 각 2건, 그리고 ALT 증가 1건이 포함되었다. b 어린이(2세~11세): Grade 4 백혈구 수 감소 1건이 보고되었다. Grade 3 사례로서 중성구 수 감소(중성구 감소증) 8건, 빈혈, 설사 및 구토 각 2건, 그리고 ALT 증가, AST 증가, 보행 장애, 체중 증가(체중 증가 이상), 지각 이상 및 근육통 각 1건이 보고되었다. c 청소년(12세~18세 미만): Grade 4 반응은 보고되지 않았다. Grade 3 반응은 ALT 증가, AST 증가, 피로, 보행 장애, 근육 쇠약 각 1건이 보고되었다.

3) 특정 약물이상반응에 대한 설명
① 신경학적 반응
전체 안전성 데이터베이스(n=361)에서 관찰된 신경학적 이상반응 중 가장 높은 Grade는 Grade 3 또는 4이었으며, 10명(3%)의 환자에서 관찰되었고 보행 장애(4명, 1%), 어지러움(3명, <1%) 및 지각 이상(3명, <1%)을 포함하였다. 전체 발생률은 어지러움 20%, 지각이상 6%, 보행 장애 5%였다. 용량 조절 또는 일시 중단의 원인이 된 신경학적 반응은 어지러움(1%), 보행장애(<1%) 및 지각이상(<1%)을 포함했다. 1명의 환자가 Grade 3 보행 장애 때문에 치료를 영구 중단했다. 1건을 제외하고 모든 사례에 대해, 항종양 활성의 증거가 있음에도 용량 감소가 필요했던 환자는 감소된 용량 및/또는 일정으로 계속 투여 받았다(1. 경고 참조).
② 간독성
이 약을 투여 받은 환자들에서 ALT, AST, ALP 및 빌리루빈을 포함한 간기능시험 이상이 관찰되었다.
전체 안전성 데이터베이스(n=361)에서 관찰된 아미노전이효소(transaminase) 상승 중 가장 높은 Grade는 각각 7명(2%)의 환자와 4명(1%)의 환자에서 관찰된 Grade 4의 ALT 증가 및 AST 증가였다. Grade 3 ALT 증가 및 AST 증가는 각각 25명(7%) 및 22명(6%)의 환자에서 발생하였다. Grade 3 상승의 대부분은 치료 첫 3개월 시점에 일시적으로 발생했으며 3-4개월 경과 시점에 Grade 1으로 완화되었다. Grade 2 ALT 및 AST 증가는 각각 35명(10%)과 32명(9%)의 환자에서 관찰되었고, Grade 1 ALT 및 AST 증가는 각각 173명(48%)과 177명(49%)의 환자에서 관찰되었다.
용량 조절 및 일시 중단의 원인이 된 ALT 및 AST 증가는 각각 24명(7%)과 21명(6%) 환자에서 발생하였다. Grade 3 ALT 및 AST 증가로 인한 1명의 환자 포함 2명의 환자가 치료를 영구 중단했다. 성인 환자에서 Grade 2, 3 또는 4 중증도의 ALT 및/또는 AST 증가, 그리고 빌리루빈의 정상상한치(ULN) 대비 2배 이상 증가한 간독성 사례가 보고되었다. 어떤 사례에서는 이 약 투여를 보류하고 감소된 용량으로 재개한 반면 다른 사례에서는 치료를 영구 중단했다(1. 경고 참조).
■ 4. 일반적 주의
1) 종양 유형 전반에 걸친 유효성
이 약의 유익성은 비교적 적은 수의 NTRK 유전자 융합암 환자들이 포함된 단일군 시험에서 확립되었다. 이 약의 긍정적인 효과는 제한된 종양 유형에서의 객관적 반응률(overall response rate)과 반응 기간에 기반하여 증명되었다. 이 효과는 종양 유형 그리고 동반된 유전적 변이에 따라 정량적으로 다를 수 있다 (12. 전문가용 사용상의 주의사항 참조). 이러한 이유로 이 약은 임상적 유익성이 확립된 치료옵션이 없거나, 이러한 치료옵션이 소진된 경우에만 사용해야 한다(예. 만족스러운 치료옵션이 없는 경우).
■ 5. 상호작용
1) 이 약에 대한 다른 약물의 영향
이 약은 사이토크롬 P450 (CYP) 3A, P-glycoprotein (P-gp) 및 유방암 저항 단백질(breast cancer resistance protein, BCRP)의 기질이다. 이 약을 강력한 또는 중등도의 CYP3A 저해제, P-gp 및 BCRP 저해제와 병용 시 이 약의 혈장 농도가 증가하여 이상반응의 발생이 증가할 수 있다. 이 약과 강력한 CYP 3A 저해제 (예. 아타자나비어, 클래리트로마이신, 인디나비어, 이트라코나졸, 케토코나졸, 네파조돈, 넬피나비어, 리토나비어, 사퀴나비어, 텔리트로마이신, 트롤린도마이신 또는 보리코나졸)의 병용을 피해야 하며 환자의 이상반응을 모니터한다. 자몽이나 자몽주스 또한 이 약의 혈장 농도를 증가시킬 수 있으므로 함께 섭취하는 것을 피한다. 만약 강력한 CYP3A4 저해제의 병용이 불가피하다면 권고된대로 이 약의 용량을 조절한다(용법용량 참조). 이 약과 중등도의 CYP3A4 저해제를 병용한 환자의 경우 이상반응 모니터링을 더 자주 실시하고, 발생한 이상반응의 중증도에 따라서 이 약의 용량을 감량한다. 이 약과 강력한 또는 중등도의 CYP3A 유도제 및 강력한 P-gp 유도제를 병용하면 이 약의 혈장 농도가 감소하여 유효성이 감소할 수 있다. 이 약과 강력한 CYP 3A 유도제 및 강력한 P-gp 유도제 (예: 카바마제핀, 페노바르비탈, 페니토인, 리파부틴, 리팜핀, 또는 세인트 존스워트)의 병용을 피한다. 만약 강력한 CYP3A4 유도제의 병용이 불가피하다면 권고된대로 이 약의 용량을 조절한다. 중등도의 CYP3A4 유도제와 병용하기 위하여 권고된대로 이 약의 용량을 조절한다(용법용량 참조).
① 이 약에 대한 CYP3A, P-gp 및 BCRP 저해제의 영향
건강한 성인을 대상으로 한 임상 자료에 따르면, 이 약 100 mg 단회 투여와 이트라코나졸 200 mg (강력한 CYP3A 저해제이면서 P-gp 와 BCRP 저해제)을 7일 동안 1일 1회 병용 시 이 약의 Cmax 와 AUC가 각각 2.8 배, 4.3 배 증가했다.
생리학적 기반 약동학적 (PBPK) 모델링은 이 약과 중등도 CYP3A4 저해제(플루코나졸 또는 딜티아젬)를 병용 투여한 환자에서 이 약의 Cmax가 1.8-1.9배, AUC가 2.6-2.7배 증가할 것으로 예측한다.
건강한 성인 대상의 임상 자료에 따르면, 이 약 100 mg과 리팜핀 600 mg (P-gp 및 BCRP 저해제)을 단회 병용 투여했을 때 이 약의 Cmax 와 AUC가 각각 1.8 배, 1.7 배 증가했다.
② 이 약에 대한 CYP3A 및 P-gp 유도제의 영향
건강한 성인을 대상으로 한 임상 자료에 따르면, 이 약 100 mg 단회 투여와 리팜핀 600 mg (강력한 CYP3A 및 P-gp 유도제)을 11일 동안 1 일 1회 병용 투여했을 때 이 약의 Cmax 와 AUC가 각각 71 %, 81 % 감소했다. 중등도 유도제의 영향에 대한 임상 자료는 없지만, 이 약의 노출이 감소할 것으로 예상된다.
생리학적 기반 약동학적 (PBPK) 모델링은 이 약과 중등도 CYP3A4 유도제(에파비렌즈)를 병용 투여한 환자에서 단독 투여 대비 이 약의 Cmax가 60%, AUC가 72% 감소할 것으로 예측한다.
2) 다른 약물에 대한 이 약의 영향
① 민감한 CYP3A4 기질에 대한 이 약의 영향
이 약과 민감한 CYP3A4 기질을 병용하면 혈장 농도가 증가하여 이상반응의 발생률 또는 중증도가 증가할 수 있다.
건강한 성인 대상의 임상 자료에 따르면, 이 약(1회 100 mg, 1일 2회, 10일 동안 투여)과 미다졸람을 경구 병용 투여했을 경우, 미다졸람을 단독 투여했을 때보다 미다졸람의 Cmax 와 AUC가 1.7배 증가했으며, 이것은 이 약이 CYP3A의 약한 저해제임을 시사한다.
이 약을 투여 중인 환자가 치료역(therapeutic range)이 좁은 CYP3A 기질(예: 알펜타닐, 사이클로스포린, 디히드로에르고타민, 에르고타민, 펜타닐, 피모자이드, 퀴니딘, 시롤리무스 또는 타크롤리무스)을 병용하는 것에 주의해야 한다. 만약 이 약을 투여 중인 환자가 이처럼 치료역이 좁은 CYP3A 기질을 병용해야 하는 경우, 이상반응으로 인해 CYP3A 기질의 용량을 감량해야 할 수도 있다.
② PXR 조절 효소 기질에 대한 이 약의 영향
시험관 내 연구에 따르면 이 약은 PXR 조절 효소(예 : CYP2C 계열 및 UGT)의 약한 유도제이다. 이 약을 CYP2C8, CYP2C9 또는 CYP2C19 기질(예 : 레파글리니드, 와파린, 톨부타마이드 또는 오메프라졸)과 병용 투여하면 노출이 감소할 수 있다.
■ 6. 임부, 수유부, 가임 여성에 대한 투여
1) 임부
이 약을 임부에게 투여한 자료는 없다. 동물 연구는 생식독성과 관련된 직접적 또는 간접적인 유해 효과를 나타내지 않았다(12. 전문가용 사용상의 주의사항 참조). 예방적 조치로 임신 중 이 약의 사용을 피하는 것이 바람직하다.
2) 수유부
이 약/대사산물이 모유로 분비되는지 여부는 알려져 있지 않다. 신생아/영아에 대한 위험성을 배제할 수 없다. 이 약으로 치료하는 기간과 마지막 투여 이후 3일 간은 모유 수유를 중단해야 한다.
3) 수정 능력
이 약이 수정 능력에 미치는 영향에 대한 임상 자료는 없다. 반복투여 독성연구에서 수정능력과 관련된 영향은 관찰되지 않았다(12. 전문가용 사용상의 주의사항 참조).
4) 가임 여성에 대한 투여/남성과 여성의 피임법
이 약의 작용 기전에 따르면, 임부에게 이 약을 투여했을 때 태아에 해를 끼칠 위험성을 배제할 수 없다. 임신 가능성이 있는 여성은 이 약의 치료를 시작하기 전에 임신 검사를 해야 한다.
임신 가능성이 있는 여성에게는 이 약을 투여하는 동안 및 마지막 투여 후 적어도 1개월 동안 매우 효과적인 피임법을 사용할 것을 권장한다.
이 약이 전신 작용 호르몬 피임제의 유효성을 감소시킬 수 있는지는 현재 알려져 있지 않기 때문에 전신 작용 호르몬 피임제를 사용하는 여성에게 차단 피임법을 추가적으로 사용할 것을 권장해야 한다. 임신하지 않은 가임 여성 파트너가 있고, 생식능력이 있는 남성에게는 이 약을 투여하는 동안 그리고 마지막 투여 후 적어도 1개월 동안 매우 효과적인 피임법을 사용할 것을 권장한다.
■ 7. 소아에 대한 투여
이 약을 투여 받은 환자 361명 중, 135명(37%)은 출생~18세였다(출생~3개월 미만 13명, 3개월~6개월 미만 4명, 6개월~12개월 미만 17명, 12개월~2세 미만 9명, 2세~6세 미만 31명, 6세~12세 미만 36명, 12세~18세 미만 25명). 소아 집단(<18세 미만)에서의 안전성 프로파일은 성인 집단에서 관찰되어 보고된 이상반응의 유형과 일관되었다. 대부분 이상반응의 중증도는 Grade 1 또는 2로, 이 약의 용량을 조절하거나 투약을 중단하지 않고 해결되었다. 중증도가 Grade 3 또는 4인 이상반응은 일반적으로 6세 미만에서 더 자주 관찰되었으며, 출생~3개월 미만 환자의 69%, 3개월~6세 미만 환자의 44%에서 보고되었다. 또한, 시험약물 중단, 용량 조절 및 투약 일시중단 결과로 이어진 호중구 수 감소가 보고되었다.
■ 8. 고령자에 대한 투여
이 약을 투여 받은 전체 안전성 집단에서 361명의 환자 중 65세 이상은 69명(19%), 75세 이상은 22명(6%)이었다. 고령자(65세 이상)에서의 안전성 프로파일은 젊은 환자에서 관찰된 것과 일관적이다. 이상반응 중 어지러움(고령자 30%, 모든 성인 28%), 빈혈(고령자 35%, 모든 성인 27%), 설사(고령자 25%, 모든 성인 22%), 근육 쇠약(고령자 13%, 모든 성인 10%), 혈소판 수 감소(고령자 12%, 모든 성인 6%), 보행 장애(고령자 9%, 모든 성인 5%) 및 미각 이상(고령자 9%, 모든 성인 6%)은 65세 이상의 환자에서 더 빈번하게 발생했다.
■ 9. 신장애 환자에 대한 투여
약물 동태학 연구의 임상 자료에 따르면 말기 신장애 환자에서 이 약의 노출은 1.46배 증가했다. 신장애 환자에서의 용량 조절은 필요하지 않다.
■ 10. 과량 투여시의 처치
이 약에 대해 알려진 해독제는 없다. 이 약으로 인한 과다 투여의 처치는 일반적인 보조 요법을 따른다.
■ 11. 운전 및 기계 사용 능력에 대한 영향
이 약은 운전 및 기계 사용 능력에 중등도의 영향을 준다. 치료 첫 3개월 동안 이 약을 투여 받은 환자들에게서 어지러움과 피로가 보고되었으며 대부분 Grade 1 및 Grade 2였다. 이는 이 기간 동안 운전 또는 기계를 사용하는 능력에 영향을 줄 수 있다. 환자들이 이 약의 투여가 부정적인 영향이 없다는 것을 상당히 확신할 때까지 환자들에게 운전 및 기계 사용을 하지 않도록 권고해야 한다(1. 경고 참조).