■ 1. 경고
1) 외국에서 실시된 인지증에 관련된 정신병증상(승인 외 효능·효과)을 지닌 고령의 환자를 대상으로 한 17건의 임상 시험에서 비정형 항정신병약 투여군은 위약(placebo) 투여군과 비교하여 사망률이 1.6～1.7배 높았다는 보고가 있다. 또한 외국에서의 관찰조사에서 정형 항정신병약도 비정형 항정신병약과 마찬가지로 사망률 상승에 관여한다는 보고가 있다.
2) 뇌혈관 질환 이상반응 위험 증가 : 일부 비정형 항정신병 약물을 복용하고 있는 치매환자에 대한 무작위, 위약대조 임상 시험 결과 뇌혈관 질환 발생 위험이 3배가량 증가하는 것으로 나타났다. 위험률이 높아지는 이유는 알려져 있지 않다. 다른 항정신병 약물을 사용하거나 다른 환자군에 사용할 경우에도 이런 현상이 나타날 가능성을 배제할 수 없다. 따라서 이 약을 뇌졸중 위험요소를 가진 환자에게 사용할 때 각별한 주의를 기울여야 한다.
3) 정맥혈전증 위험 : 항정신병 약물 사용시 이상반응으로 정맥혈전증이 보고된 바 있다. 항정신병 약물을 투여 받은 환자들에서 정맥혈전증에 대한 후천적 위험요소가 자주 나타남에 따라 이 약을 사용하기 전과 사용하는 중에 정맥혈전증을 일으킬 수 있는 모든 위험요소를 확인해야 하며 예방 처치를 해야 한다.
■ 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.
1) 혼수상태, 순환허탈상태의 환자(혼수상태가 악화될 수 있다.)
2) 바르비탈 유도체, 마취제 등 중추신경억제제을 투여받고 있는 환자
3) 에피네프린을 투여받고 있는 환자
4) 이 약, 이 약의 구성성분, 페노티아진계 약물, 티오잔틴계 약물 또는 그와 유사한 약물에 대해 과민반응이 있는 환자
5) 급성 알코올 중독환자
6) 조혈기능장애 환자
7) 임부, 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 및 수유부
8) 소아
9) 테르페나딘, 아스테미졸을 투여중인 환자
■ 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.
1) 피질 하부의 뇌장애(뇌염, 뇌종양, 두부외상후유증 등)가 의심되는 환자(투여하지 않는 것을 원칙으로 하나 특별한 경우 신중히 투여한다. 고열반응이 나타날 수 있으므로 이 경우 전신을 얼음으로 식혀 주거나 또는 해열제를 투여하는 등 적절한 처치를 한다.)
2) 간장애 또는 혈액장애 환자(간장애 또는 혈액장애를 악화시킬 수 있다)
3) 크롬친화세포종, 동맥경화증 또는 심질환이 의심되는 환자(유사화합물인 페노티아진계 약물에서 급속한 혈압변동이 보고되었다.)
4) 중증 천식, 폐기종, 호흡기감염증, 만성호흡장애 등의 환자(유사화합물인 페노티아진계 약물에서 호흡억제가 보고되었다.)
5) 간질 등의 경련성질환 또는 이들 질환의 병력이 있는 환자 또는 과거에 뇌엽절리술 이나 전기충격요법을 받은 환자(경련역치를 저하시킬 수 있다.)
6) 고령자
7) 고온 환경에 있는 환자(고열반응이 나타날 수 있다.)
8) 중증의 고혈압환자 또는 중증의 저혈압환자
9) 신부전 환자
10) 프로락틴 의존성 환자, 프로락틴 의존성 종양환자
11) 기립성 순환기능 조절장애 환자
12) 뇌간장애 환자(예, 파킨슨병), 뇌질환자
13) 좁은앞방각녹내장 환자
14) 잔뇨감을 수반하는 배뇨장애 환자
15) 위장관 협착 환자
16) 탈수, 영양불량상태 등을 동반하는 심각한 신체피로상태 환자(신경이완제악성증후군이 나타나기 쉽다.)
17) 생리불순 여성
18) 저칼륨혈증, 서맥환자
■ 4. 이상반응
1) 중대한 이상반응
(1) 신경이완제악성증후군 : 무동함묵, 심한 근강직, 삼킴곤란, 빈맥, 혈압변동, 발한 등이 발생하고, 그것으로 인하여 지속적 발열을 보이는 경우에는 투여를 중지하고 몸의냉각, 수분 보급 등의 전신 관리와 동시에 적절히 처치한다. 이 증상이 나타날 때에는 백혈구의 증가나 혈청 Creatine Phosphokinase의 상승이 나타나는 경우가 많고 또한 미오글로빈뇨를 수반한 신기능저하가 나타날 수 있다. 더욱이 고열이 지속되고, 의식장애, 호흡곤란, 순환허탈, 탈수증상, 급성신부전으로 이행하여 사망한 예가 보고된 바 있다.
(2) 심전도 이상 : 때때로 심전도 변화가 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하여 이상이 인정되는 경우에는 감량 또는 투여를 중지한다.
(3) 마비성 장폐색 : 드물게 장관마비(식욕부진, 구역, 구토, 현저한 변비, 복부팽만 혹은 이완 및 장내용물의 울체 등)가 오고, 마비성 장폐색으로 이행할 수 있으므로 장관마비가 나타나는 경우에는 투여를 중지한다. 더욱이 이러한 구역, 구토는 이 약의 진토작용으로 인하여 나타나지 않을 수도 있으므로 주의한다.
(4) 경련발작 : 때때로 경련발작이 나타날 수 있다. 이와같은 증상이 나타나는 경우에는 투여를 중지한다.
(5) 지연이상운동 : 유사화합물인 페노티아진계 약물을 장기투여하면 때때로 입주위 등에 불수의 운동이 나타나고 투여중지 후에도 지속될 수 있다.
(6) 항이뇨호르몬분비이상증후군(SIADH) : 유사화합물(티오리다진, 후르페나진 등)에서 저나트륨혈증, 저삼투압혈증, 요중나트륨 배설량증가, 고삼투압뇨, 경련, 의식장애 등을 수반한 항이뇨호르몬분비이상증후군(SIADH)이 나타날 수 있다.
2) 기타의 이상반응
(1) 순환기계 : 자극전도장애, 기립성조절장애 때때로 혈압강하, 빈맥, 드물게 부정맥, 호흡곤란 등이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하여 신중히 투여한다. 또한, 혈전색전증(폐색전증과 심부정맥혈전증 포함)이 나타날 수 있다(빈도불명).
(2) 소화기계 : 때때로 변비, 구역, 구토, 식욕부진, 복부불쾌감, 드물게 설사, 구내염, 식욕항진, 복부팽만감 등이 나타날 수 있다.
(3) 간장 : 담즙울체, 때때로 간장애가 나타날 수 있다. 충분히 관찰하여 이상이 인정되는 경우에는 감량 또는 투여를 중지한다.
(4) 추체외로증상 : 파킨슨증후군(수지진전, 유연, 근강직, 운동감소, 보행장애, 얼굴경직, 가면상안모 등), 때때로 이상운동증(구음장애, 안구회전 발작, 삼킴곤란, 자세이상 등), 정좌불능 등이 나타날 수 있다.
(5) 정신신경계 : 졸음, 뇌파이상, 헛소리(특히 항콜린약과 병용시), 우울, 졸리움, 때때로 불면, 불안, 초조, 불온, 흥분, 쉽게 자극받음, 의식장애, 드물게 성욕항진, 말이 많아짐, 탈진 등이 나타날 수 있다.
(6) 호흡기계 : 후부두종, 천식 등이 나타날 수 있다.
(7) 자율신경계 : 시야조절 장애, 땀샘 분비 장애 때때로 무력감, 피로, 권태감, 구갈(구내건조), 어지러움, 두통, 두중감, 코막힘, 배뇨곤란, 저림(마비감), 실금, 드물게 발한, 빈뇨, 타액증가 등이 나타날 수 있다.
(8) 내분비계 : 탄수화물대사장애, 성기능장애, 드물게 월경이상, 유즙분비 등이 나타날 수 있다.
(9) 눈 : 각막 또는 수정체혼탁(고용량으로 장기치료시), 조절장애, 녹내장(좁은앞방각녹내장) 등이 나타날 수 있다.
(10) 피부 : 얼굴홍조, 광민감반응, 부종, 때때로 발진, 드물게 피부 가려움, 호산구증가와 전신성 증상을 동반하는 약물반응(DRESS, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) 등의 피부 독성 및 알레르기가 나타날 수 있으므로 이러한 경우에는 투여를 중지한다.
(11) 기타 : 조혈기능장애(무과립구증), 혈청뇨산저하, 전신홍반루프스(SLE)양 증상, 때때로 시각장애, 부종, 드물게 발열, 미각이상, 체중증가, 체중감소, 동공확대 등이 나타날 수 있다.
3) 시판 후 조사 : 국내에서 6년 동안 952명의 환자를 대상으로 실시한 시판 후 조사에서 추가로 나타난 이상반응은 다음과 같다.
- 말이 많아짐(0.1%)
■ 5. 일반적 주의
1) 졸음, 주의력, 집중력, 반사운동 능력 등의 저하가 나타날 수 있으므로 이 약을 투여받고 있는 환자는 자동차 운전 등 위험을 수반하는 기계의 조작에 종사하지 않도록 주의해야 하며, 이는 알코올과의 상호작용에 의해 악화될 수 있다.
2) 백혈구감소증, 호중구감소증 및 무과립구증 : 임상시험 및/또는 시판 후 경험에 의하면 항정신병약물과 관련하여 일시적으로 백혈구감소증/호중구감소증 및 무과립구증의 사례가 보고된 바 있다. 백혈구감소증/호중구감소증의 위험인자로 임상적으로 유의한 기존의 백혈구수 감소 및 약물에 의한 백혈구감소증/호중구감소증 병력이 포함된다. 임상적으로 유의한 백혈구수 감소 또는 약물에 의한 백혈구감소증/호중구감소증 병력이 있는 환자의 경우 치료 초기 몇달간 총혈구수를 모니터링하고 다른 의심되는 요인 없이 백혈구수가 임상적으로 유의하게 감소되는 징후가 처음 관찰되면 이 약의 투여 중지를 고려해야 한다. 임상적으로 유의한 호중구감소증 환자의 경우 열이나 감염 증상 또는 징후가 나타나는 지를 주의깊게 모니터링 하고 해당 증상 또는 징후가 나타나면 즉시 치료한다. 중증의 호중구감소증 환자(절대호중구수<1000/㎣)의 경우 이 약을 중지해야 하고 회복될 때까지 백혈구수를 모니터링한다.
3) 구토억제 작용이 있으므로 다른 약제에 의해 발생한 중독, 장폐색, 뇌종양 등을 원인으로 한 구토증상을 불현성화 할 수 있다.
■ 6. 상호작용
1) 이 약과 테르페나딘, 아스테미졸의 병용투여 시 QT 연장, 심실성 부정맥을 일으킬 수 있으므로 병용투여 하지 않는다.
2) 에피네프린과 병용투여 하지 않는다. 이 약의 α수용체차단작용에 의해 에피네프린의 β수용체자극작용이 우선되어 중증의 혈압강하를 일으킬 수 있다.
3) 알코올 또는 중추신경억제제(바르비탈산유도체, 마취제 등), 혈압강하제, 아트로핀형 작용을 가진 약물과 병용투여 시 상호작용을 증강시킬 수 있으므로 감량 등 신중히 투여한다.
4) 다음 약물과 병용할 경우 상호작용을 나타낼 수 있으므로 신중히 투여한다.
- 펜테트라졸 : 경련
- 구아네티딘, 클로니딘, α-메틸도파 : 혈압강하효과 증강
- 항콜린제 : 항콜린작용 증강
- 도파민효능제(브로모크립틴, 아만타딘, 레보도파) : 효능작용 감소
- 도파민길항제(메트로클로프라미드, 브로모프라이드, 알리자프라이드) : 추체외로 이상반응증가
- 효소유도제(바르비츄레이트, 카르바마제핀) : 신경이완제 대사 촉진
- 프로프라놀롤, 삼환계항우울제 : 상호혈중농도 상승
- 리튬 : 상호혈중농도 상승, 위험한 신경중독 증상을 나타낼 수 있고, 고혈당증 및 당뇨병의 위험 증가
- 페니토인 : 페니토인 혈중농도 상승
- 카페인 : 항정신병약 효과 감소
- 다른 신경이완제와의 병용 : 경련역치를 저하시킴
- 바르비탈계약물 및 마약성진통제 : 호흡억제작용
- 항응고제 : 항응고작용증강
5) 유기인살충제와는 접촉에 주의한다(상호작용을 증강시킬 수 있다.).
■ 7. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 동물실험에서 신생자의 사망률 증가가 보고되어 있으므로 임부 및 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에는 투여하지 않는다.
2) 임신3기에 이 약을 포함한 항정신병 약물에 노출된 태아에서 추체외로 증후군, 금단증상을 포함한 이상반응의 위험이 있으며, 증상의 중증도와 분만 이후의 지속 기간은 다양할 수 있다. 초조, 근육긴장항진, 근육긴장저하, 떨림, 경면, 호흡곤란, 음식물섭취장애가 보고된 바 있다. 따라서 신생아를 주의깊게 모니터링 하여야 한다.
3) 모유중으로 이행하므로 이 약을 투여받는 환자는 수유를 중지하거나 약물 투여를 중단해야 한다.
■ 8. 소아에 대한 투여
소아에 대한 안전성은 확립되어 있지 않으므로 투여하지 않는다.
■ 9. 고령자에 대한 투여
고령자에게는 추체외로증상 등의 부작용이 나타나기 쉬우므로 환자의 상태를 관찰하면서 신중히 투여한다.
■ 10. 과량투여 시의 처치
1) 증상 또는 징후 : 이 약의 과량 투여 시 졸음에서 혼수까지 중추신경계의 억제, 혈압저하, 추체외로증상이 나타난다. 그 외 격한 감정, 정서불안, 경련, 구갈, 장폐색, 심전도 변화 및 부정맥이 나타날 가능성이 있다.
2) 처치 : 특별한 해독제는 없으므로 대증치료 및 유지요법을 시행한다.
■ 11. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.
■ 12. 기타
이 약에 의한 치료중 원인불명의 돌연사가 보고되었다.