■ 1. 경고
1) 과민반응
이 약 투여 시 아나필락시스를 포함한 과민반응이 보고되었다. 아나필락시스로 진행될 수 있는 과민반응으로 혈관부종, 가슴긴장감, 호흡곤란, 쌕쌕거림, 두드러기, 가려움증 및 메스꺼움과 구토가 있을 수 있다. 만약 과민반응이 발생하면 이 약의 투여를 즉시 중단하고 적절한 치료를 해야 한다.
2) 중화항체
이 약 투여 후 제8인자 중화항체(억제인자)가 생성될 수 있다. 적절한 임상적 관찰과 실험실 검사를 통하여 환자에게서 제 8인자 억제인자가 생성되는지 여부를 정기적으로 모니터링 한다. 만약 혈장 내 제 8인자의 농도가 기대한 수준으로 상승하지 않거나, 예상 용량으로 출혈이 조절되지 않으면, 제 8인자 억제인자 농도를 측정하는 분석을 실시한다.
3) 실험실 검사 모니터링
- 적정한 농도의 제8인자가 확보되고 유지되고 있는지를 확인하기 위하여, 검증된 one-stage 응고 분석을 실시하여 혈장 내 제8인자의 활성을 모니터링 한다(용법 용량 참고).
- 제8인자 억제인자의 발생 여부를 모니터링 한다. 제8인자 억제인자의 존재 여부를 판정하기 위해 Bethesda 억제인자 분석을 실시한다. 만약 기대한 혈장 내 제8인자 활성 수준이 확보되지 않거나, 이 약의 예상 투여량으로 출혈이 조절되지 않을 경우 Bethesda Units (BU)을 사용하여 억제인자의 농도를 확인한다.
■ 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
이 약의 주성분, 애드베이트(이 약의 모분자), 마우스 또는 햄스터 단백질, 이 약의 첨가제에 아나필락시스 반응의 병력이 있는 환자
■ 3. 이상사례
임상시험에서 가장 흔한 빈도로 발생한 약물이상반응(대상자의 1% 이상)은 두통과 설사, 발진, 오심, 어지러움 및 두드러기였다.
1) 임상시험
임상시험은 매우 다양한 상황에서 진행되기 때문에, 의약품의 임상시험에서 관찰된 약물이상반응의 비율은 다른 의약품의 임상시험에서의 비율과 직접적으로 비교될 수 없고, 실제 임상에서 관찰된 비율을 반영하지 않을 수 있다.
이 약의 안전성은 6건의 완료된 다기관, 전향적, 공개 임상시험과 1건의 진행 중인 임상시험에서 이 약을 최소 한번이라도 투여 받은 대상자로서, 치료 경험이 있는 중증 혈우병 A(제8인자가 정상의 1% 미만) 환자(PTP) 및 치료 경험이 없는 중증 혈우병 A(제8인자가 정상의 1% 미만) 환자(PUP) 365명을 대상으로 평가하였다. 안전성 평가를 위한 총 주입횟수는 74487회였으며, 임상시험 기간 동안 보고된 이상반응은 표 1과 같다.
표1.에 기재된 약물이상반응의 빈도는 다음과 같이 정의된다: 매우 흔하게(≧1/10); 흔하게(≧1/100 ~ <1/10); 흔하지 않게(≧1/1,000 ~ <1/100); 드물게(≧1/10,000 ~ <1/1,000); 매우 드물게(<1/10,000)
표 1. 이 약에 대하여 보고된 약물이상반응

신체기관분류	약물이상반응	대상자 수 (%) (N=365)	빈도
각종 위장관 장애	설사	25(6.8%)	흔하게
	오심	8(2.2%)	흔하게
각종 눈 장애	안 충혈	3(0.8%)	흔하지 않게
각종 면역계 장애	과민성a	2(0.5%)	흔하지 않게
각종 신경계 장애	두통	41(11.2%)	매우 흔하게
	어지러움	7(1.9%)	흔하게
피부 및 피하조직 장애	발진	10(2.7%)	흔하게
	두드러기	7(1.9%)	흔하게
	소양성 발진	1(0.3%)	흔하지 않게
각종 혈관 장애	홍조	1(0.27%)	흔하지 않게
임상 검사	호산구 수 증가	2(0.5%)	흔하지 않게
손상, 중독 및 시술 합병증	주입 관련 반응	2(0.5%)	흔하지 않게

a 과민증 사례는 중대하지 않은 경증의 일회성 발진이었으며, 기존에 발진이 나타났었던 2세 환자 1명에서 이 약 투여 중 발생하였다.
216명의 대상자를 평가한 임상시험의 연장시험기간 동안 성인에서 2건의 급성 췌장염이 보고되었으며, 이 중 1건은 촉발 원인이 확인되지 않았다. 이 약의 투여는 지속되었고, 이 두 건 모두 해결되었다.
2) 면역원성
임상시험대상자에서 제8인자에 대한 중화(억제)항체를 모니터링 하였다. 이전에 치료 경험이 있는 시험대상자(PTP)를 대상으로 한 6건의 임상시험 중, 서로 다른 이 약의 투여법을 비교한 무작위배정 대조 임상시험에서, 이전에 치료 경험이 있는 한 명의 시험대상자에서 이 약을 더 빈번하게 투여하였을 때 일시적으로 낮은 0.6 BU의 억제인자 농도가 나타났다. 이 약의 지속 임상시험(Continuation Study)에서, 한 명의 시험대상자에서 일시적으로 낮은 0.6 BU의 억제인자 농도가 나타났다. 반복 검사에서 억제인자는 확인되지 않았다. 이들 시험대상자 모두 변경없이 이 약을 계속하여 투여 받았다.
또한 검증된 ELISA 분석법을 사용하여 제8인자, 페길화된 제8인자, PEG, CHO 단백질에 결합하는 IgG 및 IgM 항체의 발생을 측정하여 면역원성을 평가하였다. 제8인자, 폐길화된 제 8인자 및 PEG에 대하여 지속적인 치료에 의한 결합 항체는 발견되지 않았다. 365명중, 총 36명의 대상자가 이 약에 처음 노출되기 전에 이미 제8인자(n=5), 페길화된 제8인자(n=31) 및/또는 PEG(n=6)에 대한 항체를 가지고 있었던 것으로 나타났다. 스크리닝 시점에 검사 결과가 음성이었던 대상자 24명은 1회 또는 2회 연속 시험 방문 시점에 제8인자(n=10), 페길화된 제8인자(n=16) 및/또는 PEG(n=3)에 일시적 항체가 발생하였다. 항체는 일시적이었고, 후속 방문에서 검출되지 않았다. 2명은 시험 종료 시점이나 자료 마감 시점에 결합 항체 검사 결과가 양성으로 나타났다. 이 약에 노출되기 전에 결합 항체가 검출되었거나, 시험기간 동안 일시적으로 발생하였거나, 시험 종료 또는 자료 마감 시점에도 여전히 검출된 결합 항체는 치료 유효성의 손상이나 약동학적 파라미터의 변경과는 관련이 있을 수 없었다. 확보된 자료에 따르면 인과관계를 배제할 수 없는 대상자 1명을 제외하면, 관찰된 이상사례와 결합 항체 간에 인과관계가 없었다. 기존에 CHO 단백질에 대한 항체가 있었거나, 치료로 인해 발생한 대상자는 없었다.
진행중인 6세 미만의 이전에 치료경험이 없었던 (PUP) 중증의 혈우병A 환자를 대상으로 한 임상시험에서 이 약 투여와 관련있는 8인자 항체 생성이 9건 보고되었다.
제8인자에 반응하는 항체의 검출은 분석법의 민감성 및 특이성, 검체의 조작, 검체의 채취 시간, 병용 약물, 기저질환을 포함한 여러 요인에 상당히 의존적이다. 이러한 이유로, 이 약에 대한 항체의 발생률과 다른 제품에 대한 항체의 발생률을 비교하는 것은 잘못 해석될 수 있다.
3) 재심사에 따른 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 338명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 5.92%(20/338명, 총 23건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았으며, 예상하지 못한 약물이상반응은 발현빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

		예상하지 못한 약물이상반응 0.59%(2/338명, 2건)
흔하지 않게(≥0.1% 이고 <1%)	전신 장애 및 투여 부위 병태	발열
	호흡기, 흉곽 및 종격 장애	알레르기성 비염

4) 시판 후 약물이상반응
다음의 약물이상반응이 이 약의 시판 후 사용에서 확인되었다. 이러한 반응은 불특정한 크기의 집단에서 자발적으로 보고되었기 때문에, 빈도를 확실히 추정하거나 이 약과의 인과관계를 확립하는 것이 항상 가능한 것은 아니다.
- 면역계 장애 : 아나필락시스 반응
■ 4. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 이 약을 임부에게 사용했을 때의 약물 관련 위험성을 알려주는 자료는 없다. 이 약으로 동물에 대한 생식독성시험은 수행되지 않았다. 이 약을 임부에게 투여했을 때 태아에게 해를 끼치는 지 또는 이 약을 투여했을 때 생식 능력에 영향을 미치는 지에 대해서는 알려져 있지 않다. 이 약은 명백히 필요한 경우에만 임부에게 투여해야 한다.
2) 이 약이 모유에 존재하는지, 모유 수유를 받는 유아에게 영향을 미치는지 또는 모유 생산에 영향을 미치는지에 관한 정보는 없다. 모유 수유가 유아의 발달 및 건강상에 미치는 유익성은, 이 약에 대한 수유부의 임상적 필요성과 모유 수유를 받는 유아에게 있어서 이 약 또는 수유부의 기저 상태가 초래할 수 있는 잠재적 부작용과 함께 검토되어야 한다.
■ 5. 소아에 대한 투여
일상적 예방요법, 출혈 시 보충요법 또는 수술 전후 관리의 일환으로 이 약을 1회 이상 투여 받은 1세에서 18세 미만의 소아 환자 91 명을 대상으로 안전성 및 유효성 시험이 수행되었다. 12세에서 18세 사이의 청소년 대상자 25명이 성인 및 청소년을 대상으로 한 안전성 및 유효성 시험에 등록되었으며, 12세 미만의 소아 대상자 66명은 소아 임상 시험에 등록되었다. 일상적인 예방요법 및 출혈의 치료에서의 이 약의 안전성과 유효성은 소아, 청소년 및 성인 간에 유사했다(10. 임상시험 정보 참고).
12세 미만 소아에서의 약물동태학 연구에서는 성인과 비교하였을 때 더 높은 청소율, 짧은 반감기 및 낮은 수준의 제8인자 회복을 나타냈다.
12세 미만의 소아에서의 체중 kg 당 청소율은 더 높게 나타났으므로, 이 집단에서는 체중 kg 당 용량 조절 또는 더 잦은 투여가 필요할 수 있다(9. 약동학적 정보참고).
■ 6. 고령자에 대한 투여
이 약의 임상시험에는 65세 이상의 대상자가 포함되지 않았다.
■ 7. 적용상의 주의
이 약의 초회 투여는 의료인의 감독하에 실시하며 의료인에게 주사방법에 대하여 교육을 받은 경우 자가투여 또는 보호자가 투여할 수 있다.
1) 준비 및 투여 - BAXJECT II 기구 사용 시
준비
용해 절차가 진행되는 동안 무균 조작(청정 및 무균)하도록 하고, 바닥이 평평한 작업대를 사용한다.
용해
① 사용하기 전에 동결건조제 바이알과 용제 바이알은 실온이 되도록 한다.
② 동결건조제 바이알과 용제 바이알의 플라스틱 마개를 제거한다.
③ 알코올솜을 이용하여 고무마개를 닦고, 건조시킨 후 사용한다.
④ BAXJECT II 기구 포장의 윗면 필름을 벗겨내 개봉한다. 이 때 내용물에 손이 닿지 않도록 주의한다(그림 A). 포장에서 기구를 꺼내지 않는다.

그림 A

⑤ 포장 째로 뒤집어 투명한 플라스틱 스파이크를 용제 바이알 마개에 완전히 찔러 넣도록 아래로 똑바로 눌러준다(그림 B).

그림 B

⑥ BAXJECT II 포장의 가장자리를 잡고 기구에서 포장을 벗겨 낸다(그림 C). BAXJECT II 기구의 파란색 캡은 제거하지 않는다. 노출된 보라색 플라스틱 스파이크를 만지지 않도록 한다.

그림 C

⑦ 연결된 기구를 거꾸로 뒤집어 용제 바이알이 위로 올라오도록 한다. 재빨리 보라색 플라스틱 스파이크를 동결건조제 바이알의 마개에 똑바로 눌러 완전히 찔러 넣는다(그림 D). 진공에 의해 용제가 동결건조제 바이알 속으로 들어가게 된다.

그림 D

⑧ 이 약 분말이 완전히 녹을 때까지 부드럽게 돌려준다. 용해한 이후에는 냉각시키지 않는다.
⑨ 만일 이 약을 한 바이알 이상 투여해야 하는 경우, 각각의 바이알은 상기 단계를 이용하여 용해한다. 동결건조제 바이알과 용제 바이알 용해 시, 매번 다른 BAXJECT II 기구를 사용한다.
투여
용액에 이물이나 변색이 있는지 투여 전에 육안 검사로 확인한다. 이 약의 최종 용액은 무색투명하여야 한다. 이물이나 변색이 있는 경우 사용해서는 안 된다.
약은 용해 후 3시간 내에 가급적 빨리 투여하도록 한다.
① BAXJECT II 기구의 파란색 캡을 제거한다. BAXJECT II 기구에 주사기를 연결시킨다(그림 E). 루어락 주사기의 사용을 권장한다. 공기가 주입되지 않도록 한다.

그림 E

② 연결된 기구를 거꾸로 뒤집는다(동결건조제 바이알이 위에 위치). 주사기 밀대를 천천히 뒤로 당겨 이 약 용액을 주사기로 뽑는다(그림 F).

그림 F

③ 환자가 이 약을 한 바이알 이상 투여 받을 경우, 바이알 여러 개의 내용물을 동일한 주사기에 넣을 수 있다.
④ 주사기를 분리하고, 적합한 주사바늘을 끼운다.
⑤ 이 약은 5분 이내의 시간에 걸쳐 정맥주사로 투여한다(최대 주입 속도는 분당 10 mL)
2) 준비 및 투여 - BAXJECT III 기구 사용 시
준비
 동결건조제 바이알이나 용제 바이알을 BAXJECT III 기구에서 꺼내지 않는다.
 이 약이 담긴 포장을 검사하여 윗면 필름에 파손이나 벗겨짐이 없는지 확인한다. 필름이 블리스터에 완전히 밀봉되어 있지 않은 경우, 사용해서는 안 된다.
 용해 절차가 진행되는 동안 무균 조작(청정 및 무균)하도록 하고, 바닥이 평평한 작업대를 사용한다.
용해
① 사용하기 전에 동결건조제 바이알과 용제 바이알은 실온이 되도록 한다.
그림 A
② 기구 포장의 윗면 필름을 벗겨내 개봉한다. 이 약을 포장에서 꺼내 라벨에 표시된 유효일자가 경과되지는 않았는지, 역가 단위 숫자가 예상과 동일한지 확인한다. 정맥용 의약품은 변색과 이물 여부를 검사해야 한다. 이 약의 분말은 흰색 내지 미색이어야 하고, 용제에는 이물이 없어야 한다. 이 기준에 적합하지 않을 경우, 사용해서는 안 된다.

그림 A

③ 이 약은 바닥이 평평한 곳에 용제 바이알이 위에 오도록 놓는다(그림 A). 용제 바이알에는 파란색 줄이 있다. 이후 단계에서 지시가 있을 때까지 파란색 캡을 제거해서는 안 된다.
④ 한 손으로는 이 약의 기구부분을 잡고, 다른 한 손으로는 용제가 동결건조제 바이알에 흘러 들어갈 때까지 용제 바이알을 아래로 세게 눌러준다(그림 B). 용제의 이동이 완료될 때까지 기구를 기울이지 않는다.

그림 B

⑤ 용제가 전부 이동하였는지 확인한다. 이 약 분말이 완전히 녹을 때까지 살살 돌려준다(그림 C). 세게 흔들어서는 안 된다. 용해한 이후에는 냉각시키지 않는다.

그림 C

투여
용액에 이물이나 변색이 있는지 투여 전에 육안 검사로 확인한다. 이 약의 최종 용액은 무색투명하여야 한다. 이물이나 변색이 있는 경우 사용해서는 안 된다.
약은 용해 후 3시간 내에 가급적 빨리 투여하도록 한다.
① 기구의 파란색 캡을 제거한다. 시스템에 주사기를 연결시킨다(그림 D). 이 약에 공기가 주입되지 않도록 한다.

그림 D

② 연결된 기구를 거꾸로 뒤집는다(동결건조제 바이알이 위에 위치). 주사기 밀대를 천천히 뒤로 당겨 이 약 용액을 주사기로 뽑는다(그림 E).

그림 E

③ 주사기를 분리하고, 적합한 주사바늘을 끼운 다음, 지시에 따라 정맥주사 한다. 만일 환자가 BAXJECT III 시스템과 조합된 이 약을 한 개 이상 투여 받거나, 또는 BAXJECT II 시스템과 조합된 이 약과 BAXJECT III 시스템과 조합된 이 약을 투여 받을 경우, 이들 내용물을 동일한 주사기에 넣을 수 있다.
④ 이 약은 5분 이내의 시간에 걸쳐 정맥주사로 투여한다(최대 주입 속도는 분당 10 mL).
■ 8. 보관 및 취급상의 주의사항
• 이 약은 분말 형태로 2°C - 8°C에서 보관한다.
• 얼리지 말 것.
• 제품 상자 또는 바이알에 인쇄된 유효기간을 경과한 제품은 사용하지 않는다.
• 바이알은 원래의 박스에 보관하고, 빛에 과도하게 노출되지 않도록 한다.
• 용해한 제품 용액은 냉각시키지 않는다. 용해한 제품 용액은 즉시 사용하고, 사용 후 남은 제품 용액은 폐기한다.