■ 1. 경고
1) 전이성 척추 손상(metastatic vertebral lesion)이나 요로폐쇄증을 수반한 환자는 치료 초기 몇 주 동안 주의 깊게 관찰하여야 한다(‘이상반응’항 참조).
2) 남성환자에서 심근경색, 급성심장사, 뇌졸중으로의 발생위험의 증가가 GnRH 작용제의 사용과 연관있음이 보고되었다. 보고된 odds ratios를 근거로 위험성은 낮아보이지만, 전립선암환자에게 치료를 결정할 때는 심혈관계 위험요인을 면밀히 관찰하여야만 한다. GnRH 작용제를 투여받는 환자는 심혈관계 질환으로의 진행이 의심되는 증상과 징후에 대해 모니터링 받아야 하며, 현재의 임상 치료법에 따라 관리되어야 한다.
■ 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.
1) 이 약의 성분, GnRH 유사약물에 대해 과민반응의 병력이 있는 환자
2) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부
3) 자궁내막증, 자궁근종 : 원인불명의 질출혈 환자(악성질환의 가능성이 있다.)
4) 호르몬 비의존성 전립선암 환자
5) 양쪽 고환 절제술을 받은 후, 이 약에 의해 더 이상 테스토스테론의 감소를 기대할 수 없는 환자
6) 진단된 뇌하수체 샘종 환자
■ 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.
1) 자궁내막증, 자궁근종, 폐경전 유방암 : 자궁에 점막하 근종이 있는 환자(출혈 증상이 악화될 가능성이 있다.)
2) 당뇨병 환자
3) 고혈압 환자(고혈압의 악화 위험이 있다.)
4) 우울증의 병력이 있는 환자(우울증 재발 또는 악화 위험이 있다.)
■ 4. 이상반응
1) 중대한 이상반응
(1) 호흡기계 : 드물게 발열, 기침, 호흡곤란, 흉부X선 이상을 수반하는 간질성 폐렴이 나타날 수 있으므로 환자의 상태를 충분히 관찰해야 한다. 이상이 확인될 경우에는 부신피질호르몬제 투여 등 적절한 처치를 한다.
(2) 과민반응 : 드물게 아나필락시양 증상이 나타날 수 있으므로 문진을 충분히 하고 투여 후는 관찰을 충분히 하여 이상이 확인될 경우에는 적절한 처치를 한다.
(3) 간장 : AST, ALT의 상승 등을 동반하는 간기능 장애, 황달이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하고 이상이 확인되는 경우 적절한 처치를 한다.
(4) 내분비계 : 당뇨병이 나타나거나 증상의 악화가 나타날 수 있으므로 이상이 확인되는 경우 적절한 처치를 한다.
(5) 자궁내막증, 자궁근종, 폐경전 유방암 : 때때로 에스트로겐 저하에 기인한 갱년기장애 형태의 우울 상태가 나타날 수 있으므로 환자의 상태를 충분히 관찰한다.
(6) 전립선암
① 정신신경계 : 드물게 우울증이 나타날 수 있으므로 환자의 상태를 충분히 관찰한다.
② 내분비계(5% 이상) : 뇌하수체-생식샘계 자극작용에 의한 혈청테스토스테론 농도의 상승에 의해 골통증의 일과성 악화, 요로폐색 또는 척수압박이 보일 수 있으므로 이러한 경우에는 대증요법 등 적절한 처치를 한다.
(7) 뇌하수체 졸중(pituitary apoplexy) : 뇌하수체 샘종환자에서 뇌하수체졸중(pituitary apoplexy) 발병이 보고된 바 있으므로 이 약의 최초 투여 후 즉시 두통, 시각장애, 시야장애 등의 증상이 나타나면 검사 후 외과적 치료와 같은 적절한 처치를 행한다.
2) 기타의 이상반응
(1) 자궁내막증, 자궁근종, 폐경전유방암
① 내분비계 : 얼굴 화끈거림, 열감, 안면홍조, 어깨결림, 두통, 불면/수면장애, 어지러움, 발한, 때때로 성욕감퇴, 냉감, 시각장애, 우울/정서불안의 저에스트로겐 증상이 나타날 수 있다.
② 생식기계 : 때때로 부정출혈, 질건조, 성교통, 질염, 대하 증가, 난소 과잉자극 증상, 유방통증ㆍ긴장감ㆍ위축, 유즙분비, 월경장애
③ 근ㆍ골격계 : 관절통, 골통증 등의 통증, 때때로 관절경직, 요통, 근육통, 근경련, 골밀도(bone mineral content)의 저하, 혈청인상승, 고칼슘혈증, 관절장애
④ 피부 : 때때로 여드름, 피부건조, 탈모, 다모, 손톱이상, 피부반응, 모발이상
⑤ 정신신경계 : 때때로 졸음, 초조감, 기억력 저하, 주의력 저하, 감각 이상, 신경증, 신경근육장애, 불안, 망상, 인격장애, 빈도 불명의 특발성 두개 내압 항진(가성 뇌종양)
⑥ 과민반응 : 때때로 발진, 가려움증
⑦ 간장 : 때때로 AST, ALT, ALP, LDH, γ-GTP, 빌리루빈 상승, 드물게 황달
⑧ 소화기계 : 때때로 구역, 구토, 식욕부진, 복통, 복부팽만감, 설사, 변비, 구내염, 구갈, 식욕변화, 구강 건조
⑨ 순환기계 : 때때로 심계항진, 혈압상승, 실신, 빈맥
⑩ 혈액 및 림프계 : 적혈구 증가, 빈혈, 백혈구 감소, 혈소판 감소, aPTT연장, 반상출혈, 림프절병증
⑪ 비뇨기계 : 때때로 빈뇨, 배뇨곤란, BUN의 상승
⑫ 주사부위 : 때때로 통증, 경화, 발적 등의 주사부위 반응, 드물게 농양
⑬ 기타 : 때때로 피로, 권태감, 무력감, 입술ㆍ사지마비, 수근관 증후군, 이명, 난청, 흉부불쾌감, 부종, 체중증가, 하지통, 호흡곤란, 발열, 총 콜레스테롤 상승, LDL 콜레스테롤 상승, 트리글리세리드 상승, 고칼륨혈증, 드물게 체중감소, 미각이상, 갑상선기능이상, 전신통증, 체취, 인플로엔자양 증후군, 비염, 결막염, 안과질환
⑭ 자궁내막증 : 남성호르몬 효과(남성화, 여드름, 지루, 다모, 음성 변화), 우울, 신경근장애, 전신통증, 신경증, 졸도, 빈맥, 구강건조, 불안, 인격장애, 망상, 반상출혈, 유즙분비, 안과질환, 림프절병증
⑮ 자궁근종 : 우울, 전신통증, 구강건조, 식욕상승, 신경증, 복부팽만감, 과다근육긴장증, 인플루엔자 유사 증후군, 질냄새
⑯ 이 약 1개월 데포제제를 이용한 조절된 임상시험에서 자궁근종으로 진단된 환자에게 이 약의 고용량(7.5 mg)의 류프로렐린 데포를 투여했다. 이 용량에서 관찰되고 저용량에서는 나타나지 않은 이 약과 잠재적으로 관련된 것으로 생각된 이상반응은 설염, 감각저하, 유즙분비, 신우신장염, 요장애였다. 일반적으로 고용량에서 저에스트로겐 효과의 발생률이 더 높았다.
⑰ 이 약을 투여 받은 20명의 건강한 여성 피험자를 포함한 약동학 시험에서 이전에 보고되지 않은 일부 이상반응은 얼굴 부종, 초조, 후두염과 귀통증이었다.
⑱ 조절된 임상시험에서 자궁내막증(6개월 투여) 또는 자궁근종(3개월 투여)환자에 대해 이 약 3.75mg을 투여했다. 자궁내막증 환자에서 이중 에너지 X-선 흡수계측기(DEXA)로 측정한 6개월째 척추 골밀도가 치료 전에 비해 평균 3.9% 감소했다. 투여 중단 6개월 또는 12개월 후 측정한 환자의 경우 평균 골밀도는 투여 전 2% 이내로 회복되었다. 자궁근종 환자에 대해 이 약 3.75 mg을 3개월간 투여하고 정량 디지털방사선촬영술(QDR)로 척추 섬유주 골밀도를 측정시 기저선에 비해 평균 2.7% 감소했다. 투여 중단 6개월 후 회복되는 경향이 관찰되었다.
(2) 전립선암
① 간장 : LDH 상승, 때때로 황달, AST, ALT, γ-GTP, ALP의 상승
② 내분비계 : 홍조, 열감, 때때로 두통, 안면홍조, 어지러움, 발한, 성욕감퇴, 발기부전, 여성형유방, 고환위축, 회음부 불쾌감
③ 근ㆍ골격계 : 때때로 관절통, 골통증, 어깨ㆍ허리ㆍ사지 등의 동통, 보행곤란, 드물게 근육통, 골밀도(bone mineral content) 저하
④ 피부 : 때때로 피부염, 두부발모, 진균성 피부감염
⑤ 비뇨기계 : 때때로 빈뇨, 배뇨곤란, 혈뇨, BUN의 상승, 야간뇨, 요로감염증, 전립선특이항원 증가, 다뇨증
⑥ 순환기계 : 때때로 심전도 이상, 심흉비 증대
⑦ 혈액계 : 때때로 빈혈, 혈소판감소, 말초혈액순환장애
⑧ 소화기계 : 때때로 위염, 구역, 구토, 식욕부진, 드물게 설사
⑨ 과민반응 : 때때로 발진, 가려움증
⑩ 주사부위 : 흔하게 주사부위 부종, 때때로 통증, 경화, 발적 등의 주사부위 반응, 주사부위자극, 드물게 농양
⑪ 기타 : 매우 흔하게 피로, 흔하게 체중감소, 때때로 부종, 흉부압박감, 추위, 권태감, 입술ㆍ사지마비, 체중증가, 감각이상, 난청, 이명, 발열, 총 콜레스테롤 상승, 트리글리세리드 상승, 요산 상승, 고칼륨혈증, 혈당 상승, 단백뇨, 망상적혈구수 증가, 드물게 무력감, 근쇠약
(3) 소아
① 치료 초기에 성호르몬 수치가 단기적으로 급격히 증가(flare-up)한 후, 전사춘기(pre-pubertal) 범위내의 수치로 감소된다. 약리학적 작용 때문에 이러한 이상반응이 특히 치료 초기에 나타날 수 있다.
② 면역계 : 매우 드물게 일반 알레르기 반응 (발열, 발진, 가려움, 아나필락시스 반응)
③ 정신계 : 흔하게 정서 불안정
④ 신경계 : 흔하게 두통, 빈도 불명의 특발성 두개 내압 항진(가성 뇌종양)
* 이 계열의 다른 약물과 마찬가지로, 뇌하수체 샘종환자에서 초기 투여에 따라 매우 드문 경우 뇌하수체졸중(pituitary apoplexy)이 보고된 바 있다.
⑤ 소화기계 : 흔하게 복통, 복부 경련, 오심, 구토
⑥ 피부 및 피하 : 흔하게 여드름
⑦ 근골격계 : 근육통
⑧ 생식기계 및 유방 : 흔하게 질출혈, 점상출혈, 분비물
* 일반적으로 지속된 치료에 따른 질 점상출혈의 발현은 잠재적인 과소량 투여의 증상으로 평가되어야 한다. 뇌하수체 억제요법은 LHRH 시험에 따라 결정되어야 한다.
⑨ 주사부위 : 흔하게 주사부위 반응
3) 시판후 조사
이 약 또는 류프로렐린아세트산염 주사제의 다른 제형에서 다음의 이상반응이 관찰되었다. 류프로렐린은 다양한 적응증이 있으므로 이러한 이상반응의 일부는 모든 환자에게 적용되지 않을 수 있다. 이러한 이상반응의 대부분이 인과관계가 확립되지 않았다.
① 전신 : 복부비대, 무력증, 추위, 발열, 전신통증, 두통, 감염, 염증, 광과민반응, 종창(관자뼈), 황달, 중증 간 손상
② 심혈관계 : 급성심장사, 협심증, 서맥, 심장부정맥, 울혈성심부전, ECG 변화/허혈, 고혈압, 저혈압, 잡음, 심근경색, 정맥염, 폐색전, 뇌경색, 뇌졸중, 실신, 빈맥, 혈전증, 일과성허혈발작, 정맥류
③ 소화기계 : 변비, 설사, 구강건조, 십이지장궤양, 삼킴곤란, 위장관출혈, 위장장애, 간기능 장애, 식욕증가, 간기능검사 이상, 구역, 소화궤양, 직장 폴립, 갈증, 구토
④ 내분비계 : 당뇨병, 갑상선비대
⑤ 혈액 및 림프계 : 빈혈, 반상출혈, 림프부종, PT 증가, aPTT 증가, 혈소판 감소, 백혈구 감소, 백혈구 증가
⑥ 대사 및 영양계 : BUN 증가, 칼슘 증가, 혈청크레아티닌 증가, 탈수, 부종, 고지질혈증(총 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, 트리글리세리드), 고인산혈증, 저혈당, 저단백혈증, 칼륨 감소, 요산 증가, 빌리루빈 증가
⑦ 근골격계 : 강직성척추증, 관절장애, 관절통, 근육통, 골반섬유증, 척추골절, 마비, 건초염양 증상, 골다공증
⑧ 신경계 : 불안, 망상, 우울증, 어지러움, 감각저하, 불면증, 졸음, 성욕증가, 현기증, 기억장애, 기분동요, 신경증, 신경근육장애, 무감각, 감각이상, 말초신경병증, 수면장애, 경련
⑨ 호흡기계 : 기침, 호흡곤란, 비출혈, 객혈, 인두염, 가슴막삼출, 가슴막마찰음, 폐렴, 폐섬유증, 폐침윤, 호흡기 장애, 부비동충혈, 간질성 폐질환, 천식
⑩ 피부 : 피부암, 귀암, 피부염, 피부건조, 털성장, 탈모, 인후내 경결절, 색소침착, 가려움증, 발진, 피부병변, 두드러기, 다한증, 스티븐스 존슨 증후군(SJS)/독성 표피 괴사용해(TEN) (‘일반적 주의’항 참조), 독성 피부 발진, 다형성 홍반
⑪ 특수감각기계 : 비정상적 시각, 약시, 흐린 시야, 눈건조, 청력장애, 안과질환, 미각장애, 이명
⑫ 비뇨기계 : 방광연축, 유방통, 유방압통, 여성형유방, 혈뇨, 실금, 파열적 및 지속적 질출혈을 포함한 월경장애, 음경종창, 음경장애, 전립선통증, 고환 위축, 고환통, 고환 크기 감소, 요장애, 빈뇨, 요폐색, 요로감염, 요절박
⑬ 독립된 사례의 아나필락시스가 보고되었다.
⑭ 주사부위 : 통증, 염증, 무균농양, 경화와 혈종을 포함한 주사부위 반응
⑮ 우울증과 다른 정신 질환의 병력을 갖고 있는 환자 중 많은 환자들에서 드물게 자살 관념과 시도의 보고가 있었다. 이 약 치료동안 우울증의 발생과 악화의 가능성이 있는 환자는 상담을 받아야 한다.
⑯ 시판 후 조사에서 LHRH 유사약물의 투여 후 드물게 뇌하수체출혈 사례가 보고되었다. 이 같은 사례 중 대부분의 경우에 뇌하수체 샘종이 진단되었다. 대부분의 경우 LHRH 유사약물 투여 후 2주 이내에 나타났고 몇몇 경우는 투여 후 몇 시간 이내에 나타났다. 뇌하수체출혈은 두통, 구토, 시력 변화, 시각근육마비, 정신상태 변화 및 허혈이 함께 나타난다. 이 경우 지체 없이 의료 시술을 해야 한다. 이 같은 근거에 따라 진단된 뇌하수체 샘종 환자에는 LHRH 유사약물을 투여해서는 안 된다.
⑰ 여성환자 : 심재정맥혈전색전증, 폐색전증, 심근경색, 뇌졸중 및 일과성허혈발작을 포함하는 중증의 정맥 및 동맥 혈전색전증이 보고되었다. 일시적인 연관성이 일부의 사례에서 보고되었지만, 대부분의 경우는 위험요인 또는 병용약물 등의 작용과 복합적이었다. GnRH 작용제의 사용과 이 증상들 간의 인과관계가 알려지지 않았다.
■ 5. 일반적 주의
1) 이 약은 12주간 지속되는 서방성 제제이며, 12주를 초과하는 간격으로 투여하면 뇌하수체-생식샘계 자극작용에 의해 혈청생식샘자극호르몬 농도의 일과성 상승에 따라 임상소견이 일과성으로 악화될 우려가 있으므로 12주에 1회의 용법을 준수한다.
2) 이 약은 12주간 지속되는 서방성제제로서, 서방성의 약물이 주사부위에 길게 머물러 경화가 생길 수 있으므로 주사부위를 매 회 변경하고 환자에게 주사부위를 문지르지 않도록 설명하는 등 충분히 주의하여 투여한다.
3) 이 약은 내분비 치료에 사용되는 약이므로 암 치료에 대한 적절한 지식과 경험이 있는 의사의 감독 하에 사용해야 한다.
4) 이 약을 투여받은 환자의 시판 후 보고에서 경련이 관찰되었다. 이는 여성, 소아환자, 발작, 뇌전증, 뇌혈관계 질환 및 중추신경계 이상 또는 종양의 병력이 있는 환자, 부프로피온 및 SSRI계 약물과 같이 경련과 연관이 있는 약을 병용하는 환자를 포함했다. 또한 경련은 앞에서 언급한 질환이 없는 환자들에서도 보고되었다.
5) 자궁내막증과 자궁근종
(1) 이 약에 의한 자궁근종에 대한 치료는 근치요법은 없는 것에 유의하고 수술이 적응되는 환자의 수술까지의 유지요법과 함께 폐경전의 유지요법으로서의 적용을 원칙으로 한다. 또한, 하복통, 요통에 대한 효과는 투여 초기에는 확인되지 않으므로 그동안에는 적당한 대증요법을 고려한다.
(2) 일반적으로 투여량의 증가에 따라 이상반응의 발현율이 높아지는 경향이 보이므로 투여량의 결정에 있어서는 체중 및 자궁종대의 정도 등에 유의한다.
(3) 임부에 대한 이 약의 투여의 안전성은 임상적으로 확립되지 않았다. 이 약을 투여하기 전에, 환자에게 임신여부를 확인하도록 한다. 치료에 즈음하여 임신하지 않은 것을 확인하고 필히 월경주기 1∼5일째부터 투여를 개시한다 또한 치료기간 중에는 비호르몬성 피임을 하도록 지시한다.
(4) 투여 전 유사 질환(악성종양 등)과의 감별에 유의하여 투여 중 종류(腫瘤)가 증대하거나, 임상 증상의 개선이 보이지 않는 경우에는 투여를 중지한다.
(5) 점막하 근종의 환자에 투여하는 경우에는 출혈 증상을 악화시킬 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 이상이 확인된 경우에는 적절한 처치를 한다. 또한 출혈증상의 악화 시 연락하도록 환자에게 주의시킨다.
(6) 초회 투여 초기에는 고활성 LHRH 유사약물로서 뇌하수체-생식샘계 자극작용에 의해 혈청에스트로겐 농도의 일과성 상승에 따라 임상 소견의 일과성 악화가 확인되는 것이 있으나, 보통 적정용량으로 치료를 계속하는 것에 의해 소실한다. 그러나 자궁의 점막하평활근종의 치료에 있어서 이 약의 투여 시 의학적 또는 외과적 시술이 함께 요구되는 심한 출혈이 나타난 경우가 보고되었다.
(7) 양측 난소 절제술, 난소 절제술 또는 GnRH 유사약물 투여에 의한 장기간의 에스트로겐 저하에 의해 골밀도 변화가 발생할 수 있으며 이로 인해 골다공증 및 골절의 위험이 증가될 수 있다. 이러한 골밀도 감소는 류프로렐린아세트산염 중단 후 가역적일 수 있다. 일반적으로 자궁내막증 또는 자궁근종 환자에게 6개월을 초과하여 투여하지 않는다(6개월 초과 투여에 대한 안전성이 확립되지 않았다). 만일 장기에 걸친 투여나 재투여가 필요한 경우에는 가능한 골밀도검사를 하여 신중히 투여한다.
(8) 갱년기장애 형태의 우울 상태가 나타날 수 있으므로 환자의 상태를 충분히 관찰한다.
6) 폐경전 유방암
(1) 치료 전 임신하지 않은 것을 확인하고 치료기간 중에는 피임을 하도록 지시한다.
(2) 치료 전 호르몬 수용체 발현 여부를 확인하는 것을 원칙으로 하고 호르몬 수용체 발현이 음성으로 판명될 경우에는 투여하지 않는다.
(3) 양측 난소 절제술, 난소 절제술 또는 GnRH 유사약물 투여에 의한 장기간의 에스트로겐 저하에 의해 골밀도 변화가 발생할 수 있으며 이로 인해 골다공증 및 골절의 위험이 증가될 수 있다. 이러한 골밀도 감소는 류프로렐린아세트산염 중단 후 가역적일 수 있다. 장기에 걸친 투여가 필요한 경우에는 가능한 한 골밀도검사를 하여 신중히 투여한다.
(4) 이 약의 초회 투여 초기에 고활성 LHRH 유사약물로서 뇌하수체-생식샘계 자극작용에 의한 혈청에스트로겐 농도의 일과성 상승에 따라 뼈통증의 일과성 악화가 있을 수 있지만 이와 같은 증상이 나타난 경우에는 대증요법을 한다.
(5) 이 약에서 항종양효과가 얻어지지 않고 진행이 확인된 경우에는 투여를 중지해야 한다.
(6) 갱년기장애 형태의 우울상태가 나타날 수 있으므로 환자의 상태를 충분히 관찰한다.
7) 전립선암
(1) 이 약의 투여 초기 몇 주 동안 전립선암의 증상 악화 또는 추가적인 증상 또는 징후의 발현 등이 때때로 나타날 수 있다. 증상의 악화로 몇 주 동안 골통증, 신경장애, 혈뇨 또는 방광출구 막힘 등을 포함한 증상 악화나 새로운 증상이 나타날 수 있다. 이 약의 투여 초기에 고활성 LHRH 유사약물로서 뇌하수체-생식샘계 자극 작용에 의한 혈청테스토스테론의 상승과 함께 골통증의 일과성 악화가 보이는 일이 있지만 이와 같은 증상이 나타난 경우에는 대증요법을 실시한다. 또한 요관폐색 또는 척수압박이 나타날 우려가 있기 때문에 신중히 투여하고 투여 개시 1개월간은 충분히 관찰한다. 이와 같은 증상이 나타나는 경우에는 적절한 처치를 한다. 다른 LHRH 유사약물과 마찬가지로 요관폐색과 치명적인 합병증을 수반하거나 수반하지 않는 마비를 일으킬 수 있는 척수압박 사례가 각각 관찰되었다. 위험이 있는 환자의 경우 약물 중단을 쉽게 하기 위해 최초 2주 동안은 이 약의 매일 요법으로 시작하는 것을 고려할 수 있다. 치료 초기 몇 주 동안 환자에게 종양 발적 반응이 있는지 모니터링을 실시하도록 한다.
(2) 전립선암에 사용하는 경우 전립선 특이항원 뿐만 아니라 혈중 테스토스테론 농도를 측정하여 류프로렐린아세트산염에 대한 반응을 모니터링 해야 한다. 환자의 대부분이 투여 첫 주에는 테스토스테론 농도가 기저선보다 증가하지만 처치 후 2주 말에는 기저선 또는 이하로 감소한다. 2주 내지 4주내에 거세 농도에 도달하며 이는 환자가 이 약을 정기적으로 투여 받는 한 유지된다.
(3) GnRH 작용제를 투여받는 환자에서 고혈당증 및 당뇨병으로의 진행 위험의 증가가 보고되었다. 고혈당증은 당뇨병으로의 진행 또는 당뇨환자에서 혈당조절의 악화를 나타낼 수 있다. GnRH 작용제를 투여받는 환자의 혈당 그리고/또는 당화혈색소(HbA1c)를 주기적으로 모니터링 하고, 고혈당증 또는 당뇨병에 대한 기존의 치료를 조절한다.
(4) 장기간의 안드로겐차단요법시 QT 연장이 관찰되었다. 의료진들은 선천성 long QT 증후군, 전해질 이상 또는 울혈성심부전환자와 Class IA(예. 퀴니딘, 프로카인아마이드) 또는 Class III(예. 아미오다론, 소타롤)과 같은 항부정맥 약물을 투여받는 환자에서 안드로겐차단요법의 유익성이 위험성을 상회하는지 고려해야만 한다.
(5) 양측 고환 절제술 또는 GnRH 유사약물 투여에 인한 장기간의 안드로겐 차단요법으로 골밀도 변화가 발생할 수 있으며, 이로 인해 골다공증 및 골절의 위험이 증가될 수 있다.
8) 중추성 사춘기 조발증
(1) 치료 시작 전, 특발성 및/또는 신경성 중추성 사춘기 조발증에 대한 정확한 진단이 필요하다.
(2) 치료는 장기간 이루어지고 개인별로 조절되어야 한다. 이 약은 가능한한 정확하게 3개월마다 정기적으로 투여되어야만 한다. 2일 정도의 예외적인 조기 또는 지연 투여는 치료 결과에 영향을 미치지 않는다.
(3) 무균성 농양이 주사부위에 나타나는 경우(주로 권장용량보다 높은 근육주사후 보고됨)에는 데포(depot)로 부터의 이 약의 흡수가 감소될 수 있다. 이러한 경우에는 호르몬 지표(테스토스테론, 에스트라디올)를 2주 간격으로 관찰하여야 한다.
(4) 진행성 뇌종양 소아 환자를 치료할 때에는 신중하고 개별화된 위해성 및 유익성 평가를 따라야 한다.
(5) 여아에서 첫 번째 투약 이후 호르몬 중단의 징후로 질출혈, 점상출혈 및 분비물이 발생될 수 있다. 치료후 1~2개월이 넘게 나타나는 질출혈은 조사될 필요가 있다.
(6) 중추성 사춘기 조발증에 대한 GnRH 유사약물 치료 도중 골밀도(Bone Mineral Density, BMD)가 감소될 수 있다. 그러나 치료 중단 후 골량 증가가 보존되어 청소년 후기의 최대 골량이 본 치료에 의해 영향을 받지 않을 것으로 보인다.
(7) GnRH 치료 중단이후 대퇴골 골단 분리증이 보일 수 있다. 제안된 이론은 GnRH 효능제 치료 중 낮아진 에스트로겐 농도가 골단판을 약하게 만들었다는 것이다. 치료 중단 이후 성장 속도의 증가는 골단 치환에 필요한 전단력의 감소를 초래한다.
9) 이 약 투여 환자에게서 특발성 두개 내압 항진(가성 뇌종양)이 보고되었다. 환자들에게 중증 또는 재발성 두통, 시력장애, 이명 등과 같은 특발성 두개 내압 항진의 증상 및 징후에 대해 알려야 한다. 특발성 두개 내압 항진이 발생할 경우 이 약의 투여 중단을 고려해야 한다.
10) 이 약 투여 환자에게서 생명을 위협하거나 치명적일 수 있는 중증 피부 이상반응(SCARs)(스티븐스 존슨 증후군(SJS), 독성 표피 괴사용해(TEN) 포함)이 류프로렐린 치료와 관련하여 보고되었다. 처방 시, 환자에게 증상 및 징후에 대해 알리고 환자의 중증 피부반응 발현 여부를 면밀히 모니터링해야 한다. 이러한 피부반응을 암시하는 증상 및 징후가 발생할 경우 류프로렐린 투여를 즉시 중단하고 (해당되는 경우) 다른 치료를 고려해야 한다.
11) GnRH 작용제 관련된 대사 변화에는 지방간 질환도 포함될 수 있다.
■ 6. 상호작용
1) 이 약으로 약동학을 근거로 한 약물 상호작용 연구는 실시되지 않았다. 그러나 류프로렐린아세트산염은 펩티드로서 시토크롬 P450효소가 아닌 펩티드분해효소에 의해 분해되며 단백결합률이 46%밖에 되지 않으므로 약물상호작용이 발생할 것으로 예상되지 않는다.
2) 자궁내막증, 자궁근종의 경우 성호르몬제(에스트라디올 유도체, 에스트리올 유도체, 결합형 에스트로겐제제, 난포호르몬과 황체호르몬의 복합제, 양성혼합호르몬제 등)는 이 약의 효과를 감소시킬 수 있다.
■ 7. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 토끼에게 임신 6일째 체중 kg당 0.00024 mg, 0.0024 mg과 0.024 mg(사람 용량의 1/300∼1/3)을 투여 시 용량-관련된 주요 태자 이상 증가를 나타냈다. 랫트를 이용한 유사시험에서는 태자 기형증가가 나타나지 않았다. 토끼의 경우 상위 두 고용량에서 그리고 랫트의 경우 최고용량에서 태자 사망률이 증가하고 태자 체중이 감소했다. 태자 사망률에 대한 영향은 이 약으로 인한 호르몬 농도 변화에 따른 논리적 결과이다. 따라서 임신기간 동안 이 약의 투여 시 자발적인 유산의 가능성이 있으므로 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에는 투여하지 않는다.
2) 랫트에서 유즙으로의 이행이 보고되었으므로 수유부에게는 투여하지 않는다.
■ 8. 고령자에 대한 투여
일반적으로 고령자는 생리기능이 저하되어 있으므로 신중히 투여하여야 한다.
■ 9. 임상검사치에의 영향
1) 이 약을 투여한 여성에서 뇌하수체-생식샘계가 억제되었고 일반적으로 투여 중단 3개월 이내에 정상기능으로 회복되었다. 따라서 약물 투여동안과 투여 중단 후 3개월까지의 뇌하수체 생식샘자극과 생식샘기능의 진단 검사의 결과 해석이 잘못될 수 있다.
2) 투여 중 임상검사치의 변화
(1) 간효소 : 류프로렐린 데포 3.75 mg을 투여 받은 자궁근종 환자의 3%에서 AST/ALT치가 기저치의 최소 2배이고 정상범위 상한 이상으로 증가했다. 임상검사치 증가는 임상적 증상과 관련이 없었다.
(2) 지질 : 류프로렐린 데포 3.75 mg을 투여 받은 자궁내막증 환자의 12%와 이 약을 투여 받은 환자의 32%에서 트리글리세리드치가 정상치 상한 이상으로 증가했다. 투여 전 콜레스테롤치가 정상범위였던 환자중 평균 변화가 자궁내막증 환자는 +16～+17 mg/dL이었고 자궁근종 환자는 +11～+29 mg/dL이었다. 자궁내막증 환자에서 처치 전 값의 증가는 통계적으로 유의미하였다(p<0.03). 이 약 3.75 mg을 투여 받은 환자군 모두에서 LDL/HDL 비율의 근본적인 증가는 없었다.
■ 10. 과량투여시의 처치
류프로렐린아세트산염의 데포제제를 급성 과량투여 한 결과에 대한 임상적 경험은 없다. 동물시험에서 사람에 대한 권장용량의 약 133배까지 투여 시 호흡곤란, 활동 감소와 주사부위의 국소 자극이 나타났다. 전립선암 환자에게 류프로렐린아세트산염을 매일 피하주사하는 초기 임상에서 1일 20 mg의 고용량의 2년간 투여 시 이상반응은 1일 1 mg 용량에서 관찰되는 것과 다르지 않았다. 과량투여시 환자를 면밀히 모니터링 해야 하며 대증적이고 보조요법으로 처치한다.
■ 11. 적용상의 주의사항
1) 주사 전 이 설명서를 읽는다.
2) 이 약 투여방법에 익숙한 의료전문가가 준비 및 조제하여 투여한다.
3) 이 약은 장착된 23게이지 주사바늘을 사용하여 피하주사한다(정맥주사에 의해 혈전증을 유발할 우려가 있으므로 정맥주사로의 투여는 피해야 한다).
4) 피하주사에 있어서는 아래 사항에 주의한다.
- 주사부위는 상완부, 복부, 둔부의 피하(subcutaneous)로 한다.
- 주사부위는 매회 변경하고 동일부위에의 반복주사는 하지 않아야 한다.
- 주사바늘이 혈관내로 들어가지 않는 것을 확인해야 한다.
- 주사부위를 문지르지 않도록 환자에게 지시해야 한다.
5) 주사기 라벨에 인쇄된 사용 기한을 확인하고 주사기 배럴의 분말과 희석제를 확인한다. 분말은 하얗고 건조해야 하며 희석제는 투명해야 한다. 주사기에 손상이 있는지 확인한다.
- 사용 기한이 지난 경우 사용하지 말 것.
- 주사기나 포장이 손상된 것으로 보이는 경우 사용하지 말 것.
- 분말이 뭉치거나 굳어 있는 경우 주사기를 사용하지 말 것.
- 분말이나 희석제가 변색된 것처럼 보이면 주사기를 사용하지 말 것.
6) 누출을 방지하기 위해 전체 준비 과정에서 주사기를 똑바로 세운다 (주사바늘이 위로 향하게). 누액이 발생하면 해당 용량은 투여하지 않아야 한다.
7) 이 약은 재구성 후 현탁액이 매우 빠르게 침전되므로 혼합 후 바로 사용한다. 조제 후 24시간 동안 안정함을 나타냈지만 이 약은 보존제를 함유하지 않으므로 즉시 사용하지 않고 남은 약제는 폐기해야 한다.
8) 투여방법
부품 개요

준비 1. 주사기 포장을 열기 전에 손을 씻는다. (그림 1)	그림 1. 손을 씻는다
재구성 2. 포장을 열고 주사기를 꺼낸다. (그림 2)	그림 2. 주사기를 꺼낸다
3. 주사기 위에 인쇄된 사용기한을 확인하고, 주사기 배럴의 분말과 희석제를 확인한다. 분말은 하얗고 건조해야 하며 희석제는 투명해야 한다.
4. 주사기에 손상이 있는지 확인한다. (그림 3)  • 사용 기한이 지난 경우 사용하지 말 것.  • 분말이 뭉치거나 굳어 있는 경우 주사기를 사용하지 말 것.  • 분말이나 희석제가 변색된 것처럼 보이면 주사기를 사용하지 말 것.  • 주사기나 포장이 손상된 것으로 보이는 경우 사용하지 말 것.	그림 3. 주사기를 확인한다
5. 주사기를 부드럽게 두드려 덩어리를 제거하고 주사기 벽에 붙어있는 분말을 떨어뜨린다. (그림 4)	그림 4. 분말을 확인한다
6. 바늘 캡을 제거하지 않은 상태에서, 바늘을 오른쪽(시계 방향)으로 돌려 단단히 고정되었는지 확인한다. (그림 5)  주사할 준비가 될 때까지 바늘 캡을 제거하지 않는다.	그림 5. 바늘을 돌려 단단히 고정한다
7. 주사기를 똑바로 세운 상태에서, 플런저를 천천히 눌러 중간 스토퍼가 주사기 중앙의 파란 선에 닿을 때까지 희석제를 방출한다. 이 과정에서 희석제가 파란 선 위쪽의 내부 챔버로 흘러가는 것을 확인할 수 있다. (그림 6) 희석제를 방출하기 전에 바늘 캡을 제거하지 않는다. 플런저를 너무 빠르게 누르거나 파란 선을 넘어 눌러서는 안 된다. 왜냐하면 액이 새도록 할 수 있기 때문이다. 플런저를 다시 당기지 않는다.	그림 6. 희석제를 방출한다.
8. 주사기를 손바닥에 가볍게 두드려, 분말과 희석제가 균일하게 섞여 균질한 현탁액이 되도록 한다. 적절히 혼합되면 현탁액은 우유빛으로 보이며 눈에 띄는 덩어리가 없어야 한다. (그림 7) 혼합 중 입자가 스토퍼에 달라붙으면 주사기를 손가락으로 가볍게 두드려 떼어낸다. 기포 생성을 방지하기 위해 세게 두드리거나 흔드는 것을 피한다. 재구성된 후 현탁액이 매우 빠르게 가라앉기 때문에, 혼합 후 즉시 사용한다.	그림 7. 주사기를 손바닥에 대고 두드려 섞는다
9. 바늘 캡을 위로 곧게 잡아당겨 제거한다. (그림 8) 바늘 캡을 비틀지 않는다..	그림 8. 바늘 캡을 제거하기 위해 비틀지 않고 위로 잡아당긴다
10. 주사기 내부의 공기가 모두 배출될 때까지 플런저를 위로 밀어준다. (그림 9)	그림 9. 플런저를 위로 밀어준다
11. 이제 주사기가 주사할 준비가 되었다. 혼합된 현탁액은 재구성 후 매우 빠르게 가라앉으므로 바로 사용한다.
피하 주사 1. 주사 부위를 선택한다. 피하 주사 부위로는 복부, 허벅지, 위팔, 엉덩이 등이 포함된다. (그림 10) 2. 주사 부위를 알코올 솜으로 깨끗하게 닦고 자연 건조하도록 둔다. 피부가 붉거나 부어오르거나 흉터가 있거나 손상된 부위에는 주사하지 않는다. 동일한 주사 부위에 연속적으로 2회 이상 주사하지 않는다.	그림 10. 피하 주사 부위
3. 손가락으로 피부를 잡아주고, 45~90도 각도로 주사 바늘을 삽입한다. 주사 바늘을 삽입하기 전에 안전장치의 방향을 확인한다. 안전 장치의 화살표는 환자를 향해야 하며, 동그란 마크는 위쪽을 향해야 한다. (그림 11)	그림 11. 피부를 잡고 바늘을 삽입한다
4. 플런저를 천천히 끝까지 눌러 주사기의 내용물이 모두 주입되도록 한다. 바늘을 삽입했던 동일한 각도로 곧게 빼낸 뒤, 깨끗한 거즈를 사용하여 부드럽게 눌러준다. (그림 12) 주사 부위를 문지르지 않는다. 주사 후 바늘 마개를 다시 덮지 않는다.	그림 12. 플런저를 눌러 주사한다
5. 주사가 완료되면 환자에게서 주사바늘을 빼낸다. 즉시 화살표 바로 아래를 위쪽으로 눌러 “딸깍” 소리가 나거나 손끝으로 감지될 때까지 안전장치를 활성화하여 바늘이 완전히 덮이도록 한다. (그림 13)	그림 13. 안전장치를 활성화한다
주사기 폐기 사용한 기기는 현지 표준 절차에 따라 적절한 날카로운 폐기물 전용 용기에 폐기한다.

■ 12. 보관 및 취급상의 주의사항
이 약은 냉동 보관하지 않는다.
■ 13. 기타
1) 랫트와 마우스에 대해 2년간 발암성 시험을 실시하였다. 랫트에 대해 체중 kg당 고용량(0.6∼4 mg)을 매일 피하주사 시 24개월째에 용량-관련된 양성 뇌하수체 증식과 양성 뇌하수체 샘종 증가가 관찰되었다. 용량 관련성은 없으나 암컷은 췌장 섬세포(islet-cell) 샘종이, 수컷은 고환 간질세포 샘종(저용량군에서 최대 발생)이 유의적으로 증가했다. 마우스에 대해 1일 체중 kg당 60 mg의 고용량을 2년간 투여 시 이 약 유도성 종양 또는 뇌하수체 이상이 관찰되지 않았다. 환자에서 명백한 뇌하수체 이상 없이 류프로렐린아세트산염으로서 1일 10 mg의 고용량을 3년간 투여하고 1일 20 mg의 고용량을 2년간 투여했다.
2) 박테리아와 포유동물계를 이용한 이 약의 돌연변이성 시험을 실시하였고 돌연변이 유발 가능성의 증거는 없었다.
3) 이 약 및 이 약의 유사약물의 성인에 대한 임상 및 약리시험에서 약물을 최대 24주까지 연속투여하고 중단했을 때 생식능력의 억제가 완전히 가역적임을 나타냈다.
4) 자궁내막증, 자궁근종, 폐경전 유방암 : 이 약의 투여에 의해 정맥 혈전증, 폐색전증이 나타났다는 보고가 있다.
5) 전립선암 : 이 약의 투여에 의해 뇌경색, 정맥혈전증, 폐색전증이 나타났다는 보고가 있다.