■ 1. 경고
1) 분화증후군
이 약을 투여받은 환자 319명 중 3%에서 분화증후군이 보고되었다. 분화증후군은 골수 세포의 급격한 증식 및 분화와 관련이 있으며 치료되지 않을 경우 생명을 위협하거나 치명적일 수 있다. 이 약으로 치료된 환자에서 확인된 분화증후군의 증상은 발열, 호흡곤란, 흉막 삼출, 심낭 유출, 폐부종, 저혈압, 빠른 체중 증가, 말초 부종, 발진 그리고 신기능 장애였다. 일부의 경우 급성 열성 호중구 피부질환이 동반되어 나타났다. 분화증후군은 이 약물의 투여 후 1일부터 82일 이내에 발생하였고, 백혈구증가증이 동반되거나 또는 동반되지 않은 형태로 나타났다.
분화증후군이 의심되면 증상이 개선될 때까지 코르티코스테로이드와 혈류 동태 모니터링을 시작한다. 증상이 개선된 이후에는 코르티코스테로이드를 점차 감량하고 코르티코스테로이드를 최소 3일 동안 투여한다. 분화증후군의 증상은 코르티코스테로이드 치료의 조기 중단으로 인해 재발할 수 있다. 코르티코스테로이드 치료를 시작한 이후 심각한 징후 및/또는 증상이 48 시간 이상 지속되는 경우, 징후와 증상이 더 이상 악화되지 않을 때까지 이 약의 투여를 중단한다(용법·용량 및 ‘4.이상반응’ 참조).
2) 가역적 후두부 뇌병증 증후군(PRES: posterior reversible encephalopathy syndrome)
이 약을 투여받은 환자들(1%)에서 발작과 정신상태 변화 등의 증상을 동반하는 가역적 후두부 뇌병증 증후군(PRES)이 발생했다는 보고가 있었다. 해당 증상들은 치료 중단 후 소실되었다. PRES의 진단에는 뇌 영상, 가급적이면 자기공명 영상법(MRI)에 의한 확인이 필요하다. PRES가 발생한 환자들에게는 이 약의 사용을 중단하여야 한다(용법·용량 및 ‘4.이상반응’ 참조).
3) QT 간격의 연장
이 약을 투여받은 환자 중 1%에서 QTcF가 500 msec를 초과하였고, 7%에서 QTcF가 기저 대비 60 msec 이상 증가하였다. 이 약은 심실 재분극의 지연(QT 간격의 연장)과 연관이 있는 것으로 나타났다(‘4. 이상반응’ 참조). 이 약의 치료 전, 치료 첫 주기의 8일째와 15일째, 그리고 이후 두 번의 연속된 투여 주기를 시작하기 전에 심전도(ECG) 검사를 실시한다. QTcF가 500 msec를 초과하는 환자들에 대해서는 이 약의 투여를 중단하거나 투여를 재개할 경우 감량하여 투여한다. 저칼륨혈증이나 저마그네슘혈증이 있으면 QT 간격이 연장될 가능성이 높아질 수 있다. 이 약의 치료 전과 치료기간 중에 저칼륨혈증이나 저마그네슘혈증을 교정한다(용법·용량 및 ‘4.이상반응’ 참조).
■ 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
이 약의 유효성분 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자. 아나필락시스 반응이 보고되었다.
■ 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
이 약을 투여받은 환자(4%)에서 췌장염이 보고되었다. 췌장염을 시사하는 징후 및 증상이 발생한 환자들을 평가하고 지속적으로 관찰한다. 췌장염 증상이 있을 경우 회복될 때까지 이 약 투여를 중단하고 투여 재개하는 경우 감량하여 투여한다.
■ 4. 이상반응
이 약 120mg을 적어도 1회 이상 투여 받은 재발 또는 불응성 급성 골수성 백혈병 환자 319명을 대상으로 이 약의 안전성이 평가되었다. 이들에 대한 임상 시험으로 다국가 활성 대조 방식의 3상 시험 1건(2215-CL-0301)과 보조적인 용량 증량 방식의 1/2상 시험 2건(2215-CL-0101과 2215-CL-0102의 120mg 용량군)이 진행되었다. 최종 분석에서 이 약의 노출 기간은 중앙값 기준으로 111일(범위 4 ~ 1,320일)로 확인되었다.
이 약의 사용과 관련하여 가장 빈번하게 발생한 약물이상반응은, 알라닌 아미노전이효소 증가(82.1%), 아스파르테이트 아미노전이효소 증가(80.6%), 혈중 알칼리 인산분해효소 증가(68.7%), 혈중 크레아티닌 인산활성효소 증가(53.9%), 설사(35.1%), 피로(30.4%), 오심(29.8%), 변비(28.2%), 기침(28.2%), 말초부종 (24.1%), 호흡곤란(24.1%), 어지럼증(20.4%), 저혈압 (17.2%), 사지통증(14.7%), 무력증(13.8%), 관절통(12.5%), 근육통(12.5%) 등이었다.
가장 빈번하게 발생한 중대한 이상반응(2% 이상)으로는 급성 신손상, 설사, 알라닌 아미노전이효소 증가, 호흡곤란, 아스파르테이트 아미노전이효소 증가, 저혈압, 그리고 분화증후군이었다.
임상시험 중에 관찰된 이상반응을 아래 표 2에 발생 빈도 별로 구분하여 열거하였다. 발생 빈도는 다음과 같이 구분된다: 매우 흔하게(≥1/10); 흔하게(≥1/100 ~ <1/10); 흔하지 않게(≥1/1,000 ~ <1/100); 드물게(≥1/10,000 to <1/1,000); 매우 드물게(<1/10,000); 빈도 불명(예측할 수 없음). 각 빈도 범주안에서는 중대성이 감소하는 순서로 나열되었다.
[표 2] 이 약의 임상시험에서 보고된 이상반응

이상반응	이 약 120mg 1일 1회 투여 (N=319)
	등급 전체 %	3등급 이상 %	빈도 구분
심장계 장애
심장막 삼출	4.1	0.9	흔하게
심막염	1.6	0	흔하게
심부전	1.3	1.3	흔하게
심전도 QT 연장	8.8	2.5	흔하게
위장관계 장애
설사	35.1	4.1	매우 흔하게
오심	29.8	1.9	매우 흔하게
변비	28.2	0.6	매우 흔하게
일반적 장애 및 투약 부위 상태
피로	30.4	3.1	매우 흔하게
말초부종	24.1	0.3	매우 흔하게
무력증	13.8	2.5	매우 흔하게
권태	4.4	0	흔하게
면역계 장애
아나팔락시스 반응	1.3	1.3	흔하게
실험실 검사 소견
알라닌 아미노전이효소 증가*	82.1	12.9	매우 흔하게
아스파르테이트 아미노전이효소 증가*	80.6	10.3	매우 흔하게
혈중 알칼리 인산분해효소 증가*	68.7	1.6	매우 흔하게
혈중 크레아틴 인산활성효소 증가*	53.9	6.3	매우 흔하게
근골격계 및 결합조직 장애
사지통증	14.7	0.6	매우 흔하게
관절통	12.5	1.3	매우 흔하게
근육통	12.5	0.3	매우 흔하게
근골격통	4.1	0.3	흔하게
신경계 장애
어지럼증	20.4	0.3	매우 흔하게
가역적 후두부 뇌병증 증후군	0.6	0.6	흔하지 않게
비뇨기 및 배뇨장애
급성 신손상	6.6	2.2	흔하게
호흡기, 흉부, 종격동 장애
기침	28.2	0.3	매우 흔하게
호흡곤란	24.1	4.4	매우 흔하게
분화증후군	3.4	2.2	흔하게
혈관계 장애
저혈압	17.2	7.2	매우 흔하게
MedDRA(v. 19.1)의 우선 용어(PT) 적용. * 발생 빈도는 중앙 실험실 검사 수치를 기준으로 함.

관심대상 이상반응
1) 분화증후군
이 약의 임상시험에서 319명의 환자 중 11명(3%)이 분화증후군을 경험하였다. 분화증후군을 경험한 11명의 환자 중 9명(82%)는 치료 후 또는 이 약을 감량한 이후에 증상이 개선되었다. 분화증후군이 의심되는 경우에는 용법·용량 및 ‘1. 경고’를 참조한다.
2) 가역적 후두부 뇌병증 증후군(PRES)
이 약의 임상시험에서 319명의 환자 중 0.6%가 PRES를 경험하였다. PRES는 드물고 가역적이며, 신경학적 장애로서 고혈압을 동반하거나 동반하지 않은 상태로 발작, 두통, 착란, 시각 및 신경학적 장애를 포함한 증상으로 빠르게 발전할 수 있다. 이 약의 치료를 중단한 이후에는 증상이 소실되었다(용법·용량 및 ‘1. 경고’ 참조).
3) QT 연장
임상시험에서 319명의 환자 중 이 약 120mg을 투여한 환자에서 4명(1%)이 기저치 이후 QTc 값으로서 QTcF가 500 msec을 초과하였다. 추가로, 모든 용량에 걸쳐 12명의 재발성 불응성 급성 골수성 백혈병 환자(2.3%)에서 최대 기저치 이후 QTcF 간격이 500 msec을 초과하였다(용법·용량 및 ‘1. 경고’, 그리고 ‘14. 전문가를 위한 정보의 (1) 약력학적 특성’ 참조)
■ 5. 일반적 주의
1) FLT3 검사
이 약을 투여하는 경우, 이러한 기술의 사용이 능숙한 실험실에서 충분히 검증된 신뢰성 있는 시험방법을 사용하여 FLT3 변이 상태를 확인하는 것이 중요하다.
2) 운전 및 기계 사용 능력에 대한 영향
이 약은 운전 및 기계 사용 능력에 영향을 미칠 수 있다. 이 약을 복용하는 환자에서 어지럼증이 보고되었으므로 운전이나 기계조작에 대한 환자의 수행능력을 가늠할 때 이를 고려하여야 한다.
■ 6. 약물 상호 작용
1) CYP3A/P-gp 유도제
이 약을 건강한 성인에 강력한 CYP3A/P-gp 유도제(리팜핀)과 함께 투여 시 이 약의 노출이 약 70% 감소하였다.
강력한 CYP3A/P-gp 유도제(예: 페니토인, 리팜핀, St. John’s Wort)는 이 약의 혈장 농도를 감소시킬 수 있으므로 이 약과 병용하는 것을 피해야 한다.
2) CYP3A, P-gp 및/또는 유방암 저항성 단백질(BCRP) 억제제
이 약을 강력한 CYP3A, P-gp 억제제 및 BCRP 억제제(이트라코나졸)와 함께 투여 시 이 약의 노출이 건강한 성인 환자에서 약 2.2배 증가하였고, 재발성 또는 불응성 급성 골수성 백혈병 환자에서 약 1.5배 증가하였다.
이 약을 강력한 CYP3A, P-gp 및/또는 BCRP 억제제(예: 보리코나졸, 이트라코나졸, 포사코나졸, 클래리트로마이신, 에리스로마이신, 캅토프릴, 카르베딜롤, 리토나비르, 아지스로마이신)와 함께 투여 시 이 약의 혈장 농도를 증가시킬 수 있기 때문에 대체 약물을 고려하고 강력한 CYP3A, P-gp 및/또는 BCRP 억제제를 투여해야하는 경우 신중히 투여하고 이상반응을 더 자주 모니터링한다.
3) 다른 약물에 대한 이 약의 영향
In vitro 데이터를 바탕으로, 이 약은 5HT2B 수용체 또는 시그마 비 특이 수용체를 표적으로 하는 약물(예: 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 설트랄린)의 효과를 감소시킬 수 있다. 환자 치료를 위해 필수적이라고 판단되지 않으면, 이들 약물과의 병용은 피해야 한다.
이 약은 in vitro에서 P-gp, BCRP 및 유기 양이온 운반체1(OCT1)의 억제제이다.
이 약은 치료 용량에서 운반체를 억제할 수 있으므로 이 약을 P-gp 기질(예: 디곡신, 다비가트란 에텍실레이트), BCRP 기질(예: 미톡산트론, 로수바스타틴) 및 OCT1 기질(예: 메트포르민)과 병용 투여하는 동안 주의가 필요하다.
■ 7. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부
동물 시험 결과에 따르면, 이 약은 태아 독성을 야기할 수 있다. 임신한 여성을 대상으로 한 연구는 없다. 랫드에서 진행한 태아 발육 시험 결과 이 약은 태아 성장을 억제하고, 배아-태아 사망 및 최기형성을 초래하는 것으로 확인되었다. 이 약은 임신 중이거나 피임방법을 사용하지 않는 가임기 여성에게는 사용하지 않는다. 가임 및/또는 임신한 여성에게는 태아에 대한 잠재적 위험을 알려야 한다.
2) 수유부
사람의 모유로 이 약이 이행하는 지, 수유중인 유아 또는 모유의 생산에 미치는 영향에 대한 정보는 없다. 동물 데이터에 따르면, 이 약과 이 약의 대사산물이 수유 중인 랫드의 모유로 배출되고 모유를 통해 새끼 랫드의 조직에 분포하는 것으로 나타났다. 따라서 이 약의 투여 도중 및 최종 투여 시점으로부터 최소 2개월 이내에 수유하지 않는다.
3) 피임
(1) 임신 검사
가임기 여성의 경우 이 약의 치료 시작 전 7일 이내에 임신 검사가 권장된다.
(2) 피임
가임기 여성의 경우 이 약의 치료 기간 및 마지막 투여 이후 최소 6개월 간 효과적인 피임을 해야한다.
가임기 남성의 경우 이 약의 치료 기간 및 마지막 투여 이후 최소 4개월 간 효과적인 피임을 해야한다.
■ 8. 소아에 대한 투여
소아에서 이 약의 안전성 및 유효성은 평가되지 않았다.
■ 9. 고령자에 대한 투여
만 65세 이상의 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 임상시험에서 이 약 120mg을 투여받은 환자 319명 중 만 65세 이상은 43%, 만 75세 이상은 13%가 포함되었다. 만 65세 이상 고령자와 젊은 환자에서 전반적인 안전성에 차이는 없었다.
■ 10. 간장애 환자에 대한 투여
경증 (Child-Pugh Class A) 또는 중등도 (Child-Pugh Class B) 간 장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 중증의 간장애(Child-Pugh Class C) 환자들을 대상으로 한 연구는 실시되지 않았다. 간장애가 이 약의 약동학적 특성에 미치는 영향에 대한 연구가 경증(Child-Pugh Class A) 및 중등증(Child-Pugh Class B)의 간 장애가 있는 환자들을 대상으로 실시되었다. 연구 결과에 따르면, 경증 또는 중등증의 간 장애가 있는 피험자들에서 비결합 길테리티닙 노출량은 간 기능이 정상인 피험자들에서 관찰된 것과 유사한 수준이었다.
■ 11. 신장애 환자에 대한 투여
경증, 중등도 또는 중증 신장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 이 약의 약동학은 중증 신장애 (CrCL 15 - <30 mL/min) 또는 말기 신장 질환 (CrCL <15 mL/min)이 있는 9명의 대상자에서 평가되었다. 정상적인 신장 기능을 가진 대상자와 비교하여 중증 신장애 또는 말기 신장 질환을 가진 대상자에게서 이 약의 평균 Cmax는 1.4배 증가, 평균 AUCinf 는 1.5배 증가하는 것이 관찰 되었다.
■ 12. 과량투여시의 처치
과다 복용하는 경우, 113시간으로 추정되는 긴 반감기를 감안하여 이 약의 치료를 중단하고 일반적인 보조적 조치를 시작한다.
■ 13. 보관 또는 취급상의 주의사항
1) 어린이 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.