■ 1. 경고
1) 색소 침착
이 약은 색소조직에 변화를 초래할 수 있다. 프로스타글란딘 유사체에서 가장 자주 보고되는 변화는 홍채와 안와 주위 조직(눈꺼풀)의 색소침착 증가이다.
색소침착은 이 약을 투여하는 동안 증가할 것으로 예상된다. 색소침착의 변화는 멜라닌 세포 수의 증가 때문보다는 멜라닌 세포내 멜라닌 양의 증가 때문이다. 이 약 중단 후 홍채의 색소침착은 영구적일 수 있으나 안와 주위 조직의 색소침착과 속눈썹의 변화는 대부분의 환자에서 가역적일 수 있다. 이 약을 포함하여 프로스타글란딘 유사체를 투여 받는 환자에게 영구적 변화를 포함한 색소침착 증가 가능성을 알려야 한다. 색소침착 증가의 장기간 영향은 알려져 있지 않다.
홍채 색깔의 변화는 수 개월에서 수 년동안 나타나지 않을 수 있다. 일반적으로 동공 주위의 갈색 색소침착이 홍채 주변 쪽으로 집중적으로 퍼져 홍채 전체 또는 일부가 점점 더 갈색을 띠게 된다. 이 치료는 홍채의 모반이나 색소반에 영향을 주지 않는다. 홍채 색소침착이 눈에 띄게 증가하는 환자를 계속 이 약으로 치료할 수 있으나 이러한 환자는 정기적으로 검사해야 하며, 임상상태에 따라 치료를 중단할 수도 있다.
2) 속눈썹 변화
이 약은 점진적으로 치료받은 눈의 속눈썹과 솜털을 변화시킬 수 있어 속눈썹 또는 솜털의 길이, 굵기, 수가 증가할 수 있다. 속눈썹의 변화는 일반적으로 치료를 중단하면 회복된다.
■ 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
라타노프로스틴부노드, 라타노프로스트, 벤잘코늄염화물 또는 이 약의 구성 성분에 대해 과민증이 있는 환자
■ 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 안구 내 염증
이 약은 안구 내 염증(홍채염/포도막염) 병력이 있는 환자에게는 주의해서 사용해야 하며, 일반적으로 활성 안구내 염증이 있는 환자에게는 이 약이 이러한 염증을 악화시킬 수 있기 때문에 사용하지 말아야 한다.
2) 황반 부종
프로스타글란딘 유사체로 치료하는 동안 낭포 황반 부종을 포함한 황반 부종이 보고되었다. 이 약은 무수정체 환자, 수정체후낭이 찢어진 인공수정체 환자, 또는 알려진 황반 부종 위험 인자를 가진 환자에게는 주의하여 사용해야 한다.
3) 이 약은 염증성 안구상태, 염증성, 혈관신생성 또는 선천성 녹내장 환자에 대한 사용 경험이 없고, 인공수정체안 환자, 색소녹내장 환자에서 사용 경험은 매우 제한적이다.
4) 포진 각막염
이 약은 포진 각막염의 병력이 있는 환자들에게 주의깊게 사용되어야 하며, 활성 단순포진 각막염 및 프로스타글란딘 유사체와 관련된 재발성 포진 각막염 병력이 있는 환자들에게 사용을 피해야 한다.
5) 천식
중증 또는 조절되지 않는 천식 환자에 사용된 경험이 없다. 그러므로 충분한 경험이 쌓일 때까지 이러한 환자는 주의하여 치료해야 한다.
6) 신장애 및 간장애 환자(이들에 대해서는 연구된 바가 없다.)
■ 4. 이상반응
1) 임상시험에서의 경험
임상시험은 매우 다양한 조건에서 수행되기 때문에 어떤 약물의 임상시험에서 관찰된 이상반응률을 다른 약물의 임상시험에서 관찰된 이상반응률과 직접 비교할 수 없고 실사용에서 관찰되는 이상반응률을 반영하지 않을 수 있다.
이 약은 시험기간이 최대 12개월인 2개의 3상 활성 대조군 임상시험의 811명 환자에서 평가되었다. 라타노프로스틴부노드를 투여 받은 환자에서 관찰된 가장 흔한 안구 이상반응은 다음과 같다: 결막 충혈(6%), 눈 자극(5%), 눈 통증(4%), 점적 주입 부위 통증(2%).
약 0.7%의 환자들이 안구 충혈, 결막 자극, 눈 자극, 눈 통증, 결막 부종, 시야 흐림, 점상 각막염, 이물감, 결막 알러지를 포함한 눈의 이상반응 때문에 투여를 중단하였다.
■ 5. 일반적 주의
1) 세균성 각막염
국소 점안제의 다회 투여 용기의 사용과 관련하여 세균성 각막염이 보고되었다. 이것은 대부분 각막 질환이나 안구 상피 표면의 손상이 있는 환자의 부주의로 용기가 오염된 것이었다. 이 약의 용기 끝이나 그 주변은 눈 감염을 유발하는 것으로 알려진 세균에 의해 오염될 수 있으므로, 눈에 닿지 않도록 한다. 오염된 약물의 투여로 눈의 심각한 손상이나 시력 손실이 발생할 수 있다.
2) 눈 감염, 특히 결막염과 눈꺼풀 반응이 나타나면, 환자들은 즉시 의사와 상담해야 한다.
3) 1회 투여를 빠뜨렸더라도 계획된 대로 다음 회 투여를 하여 치료를 지속하여야 한다.
4) 투여 중 각막상피장애(표층점상각막염, 사상각막염, 각막 짓무름)가 나타날 수 있으므로 가려움, 안통 등의 자각증상이 지속되는 경우에는 즉시 진찰을 받도록 환자에게 충분히 지도한다.
5) 운전 및 기계 사용 능력에 미치는 영향: 점안제 투여시 일시적으로 시야가 흐려질 수 있으므로 이런 증상이 해소될 때까지 운전이나 기계조작을 하지 않아야 한다.
6) 콘택트렌즈 사용
이 약에는 벤잘코늄염화물이 들어 있으므로 이 약을 투여하기 전에 콘택트렌즈를 빼야 한다. 렌즈는 이 약 투여 15분 후에 착용할 수 있다.
7) 눈의 외상, 감염, 수술 등이 있을 경우에 환자들은 즉시 다회 투여용 약물 용기를 계속 사용할 것인지 의사에게 문의하여야 한다.
■ 6. 상호작용
1) 다른 약물과의 상호작용은 연구된 바 없다. 두 가지 프로스타글란딘 유사체를 눈에 병용투여 했을 때 안압이 역설적으로 증가함이 보고되었으므로 두 종류 이상의 프로스타글란딘이나 이의 유사체 또는 유도체를 병용하는 것은 바람직하지 않다.
2) 생체외 시험에서 치메로살이 포함된 다른 점안제와 벤잘코늄염화물이 혼합되었을 때는 침전이 생성되었다. 만약 치메로살이 포함된 약을 이 약과 병용 투여할 경우에는 적어도 5분 이상 시간차를 두고 투여하여야 한다.
3) 단기간 실시한 라타노프로스트의 임상시험에서 안압강하 작용은 베타-아드레날린성 길항제(timolol), 아드레날린 효능제(dipivefrin), 탄산탈수소효소 억제제(acetazolamide) 병용으로 상승하며 콜린성 효능제(pilocarpine)에 의해 부분적으로 상승한다.
■ 7. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부
임신 중 이 약 사용에 대한 임상시험자료는 없다. 그러나, 동물시험에서 이 약의 활성대사체인 라타노프로스트산은 태반을 쉽게 통과하는 것으로 나타났다. 따라서, 이 약은 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에게는 투여하지 않는다.
라타노프로스틴부노드는 토끼에서 유산, 낙태, 태자 손상을 유발하였다. 라타노프로스틴부노드는 임신한 토끼에게 점안 투여 임상 용량의 0.28배(0.24 mcg/kg/day) 이상을 정맥으로 투여하여 100% 흡수 노출시 낙태와 기형을 유발하는 것으로 나타났다. 20 mcg/kg/day(임상 용량의 23배) 이상의 용량은 100% 태자 치사율을 나타내었다. 대혈관과 대동맥활 혈관의 이상, 반구형의 머리, 흉골 분절과 척추 골격 이상, 사지 과신전과 회전 이상, 복부 팽창과 부종을 포함한 구조적 이상이 토끼 태자에서 관찰되었다. 라타노프로스틴부노드는 랫드에게 150 mcg/kg/day(임상 용량의 87배)를 정맥 투여시 기형을 유발하지 않았으나, 300 mcg/kg/day 이상(임상 용량의 174배 초과)을 정맥 투여 시 배태자 치사 및 구조적 이상을 유발하였다.
2) 수유부
모유에 이 약의 존재 여부, 모유 수유 받은 영아에 대한 영향, 또는 모유 생성에의 영향에 관한 자료는 없다. 이 약의 활성 대사체는 모유로 이행될 수 있으므로, 수유부에게 사용해서는 안되고 부득이하게 사용할 경우 수유를 중단한다.
■ 8. 소아에 대한 투여
16세 이하 소아에 대한 사용경험이 없으며, 장기 사용 후 증가된 색소 침착과 관련된 잠재적 안전성 우려 때문에 16세 이하 소아 환자에 대한 사용은 권장되지 않는다.
■ 9. 고령자에 대한 투여
고령자와 일반 성인 환자 사이에 안전성 또는 효과에 대한 전반적인 임상 차이가 관찰되지 않았다.
■ 10. 과량투여시의 처치
1) 라타노프로스트를 국소적으로 과량 투여했을 경우 안구 자극, 안구 또는 상공막 충혈 외에 이상반응은 알려진 바 없다.
2) 이 약을 과량투여 했을 경우 대증요법을 실시해야 한다.
■ 11. 적용상의 주의
1) 이 약은 점안용으로만 사용한다.
2) 용기의 끝이 눈꺼풀 및 속눈썹에 닿으면 눈곱이나 진균 등에 의해 약액이 오염 또는 혼탁될 수 있으므로 주의한다. 또한 혼탁된 것은 사용하지 않는다. 외상 또는 감염 등으로 인한 안과질환 환자와 안과 수술환자의 경우에는 특별한 주의가 필요하다.
3) 오염을 방지하기 위해 될 수 있는 한 공동으로 사용하지 않는다.
4) 한가지 이상 국소 점안제를 사용할 경우에는 적어도 5분 이상의 간격을 두고 이 약을 투여해야 한다.
■ 12. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 개봉 후에는 2~25℃에서 8주간 보관할 수 있다.
2) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
3) 오용을 막고 품질의 보존을 위하여 다른 용기에 바꾸어 넣지 않는다.
■ 13. 전문가를 위한 정보
1) 약리작용
(1) 작용 기전
라타노프로스틴부노드는 섬유주망과 포도막공막 경로를 통해 방수 유출을 증가시켜 안압을 낮추는 것으로 생각된다. 안압은 녹내장 진행의 주요한 조절 가능한 위험요인이다. 안구내압의 감소는 녹내장성 시야 상실의 위험을 줄인다.
2) 약동학적 정보
(1) 흡수: 라타노프로스틴부노드와 그 대사산물인 라타노프로스트산과 부탄디올일질산염의 전신 노출을 22명의 건강한 시험대상자에게 28일간 이 약을 1일 1회 국소 점안(아침에 양쪽 눈에 한 방울씩) 투여한 시험에서 평가하였다. 투여 후 1일과 28일에 정량 가능한 라타노프로스틴부노드의 혈장 농도(정량 하한선, LLOQ, 10.0 pg/mL) 또는 부탄디올일질산염의 혈장 농도(LLOQ, 200 pg/mL)는 없었다. 라타노프로스트산의 평균 최고 혈장 농도(Cmax)는 1일과 28일에 각각 59.1 pg/mL과 51.1 pg/mL이었다(LLOQ, 30 pg/mL). 라타노프로스트산의 평균 최고 혈장 농도 도달시간(Tmax)은 1일과 28일에서 모두 투여 후 약 5분이었다.
(2) 분포: 사람에서 수행된 안구 분포 시험은 없다.
(3) 대사: 국소 점안 투여 후, 라타노프로스틴부노드는 눈에서 빠르게 대사되어 F2a 프로스타글란딘 유사체인 라타노프로스트산(활성부분)과 부탄디올일질산염이 된다. 라타노프로스트산은 전신 순환에 도달한 후, 주로 간에 의해 대사되어 지방산 ß-산화를 통해 1,2-dinor와 1,2,3,4-tetranor 대사산물이 된다. 부탄디올일질산염은 1,4-부탄디올과 일산화질소로 대사된다. 대사산물 1,4-부탄디올은 더 산화되어 숙신산이 되고 시트르산(TCA) 회로로 들어간다.
(4) 배설: 사람에게 이 약의 점안 투여 후 대부분의 시험대상자에서 15분 이내에 라타노프로스트산의 혈장 농도가 LLOQ(30 pg/mL) 이하로 감소하였으므로 사람 혈장으로부터 라타노프로스트산의 소실은 신속하다.
3) 임상시험 정보
최대 12개월, 개방각 녹내장 또는 평균 기저 안압(IOP)이 26.7 mmHg인 환자의 임상시험에서 1일 1회(저녁) 투여한 이 약의 안압 감소 효과는 7~9 mmHg였다.
4) 독성시험 정보
(1) 발암, 돌연변이, 생식능력 장애
라타노프로스틴부노드는 세균에서 돌연변이를 유발하지 않았고 생체내(in vivo) 랫드 골수 소핵시험에서 소핵 형성을 유발하지 않았다. 대사 활성화가 없는 사람 림프구 시험관내(in vitro) 시험에서 염색체 이상이 관찰되었다.
라타노프로스틴부노드는 장기 동물시험에서 발암성에 대해 시험하지 않았다. 라타노프로스트산은 라타노프로스틴부노드의 주요 대사산물이다. 설치류 발암성 시험에서 라타노프로스트를 경구 투여하여 랫드와 마우스를 라타노프로스트산에 노출시켰을 때 발암성은 없었다.
라타노프로스틴부노드로 수태능 시험은 수행하지 않았다. 수태능에 미치는 잠재적 가능성은 라타노프로스틴부노드와 라타노프로스트의 공통 대사산물인 라타노프로스트산에 노출된 결과에 근거하여 부분적으로 설명될 수 있다. 동물 시험에서 라타노프로스트산의 수태능에 대한 영향은 발견되지 않았다.
(2) 동물 독성 및/또는 약리
9개월 독성 시험에서 라타노프로스틴부노드를 사이노몰거스 원숭이의 한쪽 눈에 투여한 국소 점안 용량: 대조군(용매만), 1일 2회 0.024% 1방울, 1일 2회 0.04% 1방울, 1일 2회 0.04% 2방울. 전신 노출은 각각 체표면적 기준으로 임상 용량의 4.2배, 7.9배, 13.5배에 해당한다(100% 흡수된다고 가정시). 9개월 후 폐를 현미경으로 검사한 결과 0.04% 용량 수컷군에서 대조군에 비해 높은 발생율과 중증도의 흉막/흉막하 만성 섬유증/염증이 관찰되었다. 폐 독성은 0.024% 용량에서는 관찰되지 않았다.