■ 1. 경고
1) 간질성 폐질환(ILD)/간질성 폐렴
이 약 투여 환자에서 치명적일 수 있는 간질성 폐질환/간질성 폐렴이 보고되었다. 이 약은 간질성폐질환의 병력이 있는 환자들을 대상으로 연구되지 않았다.
간질성 폐질환/간질성 폐렴을 제외시키기 위해, 폐증상(예: 호흡곤란, 기침, 발열)의 급성 발현이나 설명되지 않는 악화가 나타난 모든 환자들을 주의깊게 평가해야한다. 이러한 증상을 검사하는 동안, 이 약 투여를 잠정 중단한다. 간질성 폐질환/간질성 폐렴이 확인되면, 이 약 투여를 영구중단하고, 필요에 따라 적절한 처치를 시작한다.
■ 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약의 주성분 또는 첨가제에 대한 과민증이 있는 환자
2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), 총 유당분해효소 결핍증(total lactose deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수 장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.
■ 3. 이상반응
1) 안전성자료 요약
통합자료에서 이 약 투여기간의 중앙값은 66.7주였다.
이 약을 투여한 환자에서 가장 흔하게(>20%) 나타난 이상반응은 설사(88.6%), 발진(79.2%), 구내염(71.8%), 손발톱 장애(65.5%), 피부건조(33.3%), 식욕감소(31.8%), 결막염(24.7%), 체중감소(24.3%), 탈모(23.1%), 가려움(22.4%), 아미노전이효소 증가 (22.0%), 구역(20.4%)이었다.
중대한 이상반응은 이 약 투여 환자의 6.7%에서 보고되었다. 이 약을 투여한 환자에서 가장 빈번하게(≥1%) 보고된 중대한 이상반응은 설사(2.0%), 간질성 폐질환(1.2%), 발진(1.2%), 식욕감소(1.2%)이었다.
투여용량 감소를 초래한 이상반응은 이 약 투여 환자의 52.2%에서 보고되었다. 이 약 투여 환자에서 용량감소가 필요했던 가장 빈번한(>5%) 이상반응은 발진(32.2%), 손발톱 장애(16.5%), 설사(7.5%)였다.
영구적인 투여중단을 초래한 이상반응은 이 약 투여 환자의 6.7%에서 보고되었다. 이 약 투여 환자에서 영구적인 투여중단이 필요했던 가장 흔한(>0.5%) 이상반응은 발진(2.4%), 간질성 폐질환(2.0%), 설사(0.8%)였다.
2) 이상반응 표
표 3에 이 약의 이상반응이 기관계(SOC)에 따라 분류되어 있다. 각 기관계내에서, 다음의 빈도 범위에 따라 나열하였다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100-<1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000-<1/100), 드물게(≥1/10,000-<1/1,000)
이상반응은 각 빈도내에서 중증도가 감소하는 순으로 기재하였다.
[표 3] 이 약의 임상시험에서 보고된 이상반응 (N=255)
| 기관계 | 매우 흔하게 | 흔하게 |
| 대사 및 영양 | 식욕감소, 저칼륨혈증a | 탈수 |
| 신경계 | | 미각이상 |
| 눈 | 결막염b | 각막염 |
| 호흡기, 흉부 및 종격 | | 간질성 폐질환*c |
| 위장관 | 설사*, 구내염d, 구토, 구역 | |
| 피부 및 피하조직 | 발진e, 손/발의 홍반성감각이상증후군, 피부 갈라짐, 피부 건조f, 가려움g, 손발톱 장애h, 탈모증 | 피부 박탈i, 다모증 |
| 전신 및 투여부위 | 피로, 무력증 | |
| 검사 | 아미노전이효소 증가j 체중 감소 | |
| 임상시험에서 EGFR-활성 변이가 있는 NSCLC의 1차 치료를 위해, 이 약을 시작용량으로 1일 1회 45 mg 투여한 255명 환자의 통합 자료. * 치명적인 사례가 보고되었다. a 저칼륨혈증은 다음 선호용어(PT)를 포함한다: 혈중 칼륨 감소, 저칼륨혈증. b 결막염은 다음 PT를 포함한다: 눈꺼풀염, 결막염, 눈건조, 비감염성 결막염. c 간질성 폐질환은 다음 PT를 포함한다: 간질성 폐질환, 간질성 폐렴. d 구내염은 다음 PT를 포함한다: 아프타궤양, 입술염, 입안건조, 점막염증, 구강궤양, 구강통증, 입인두통증, 구내염. e 발진(발진 및 홍반성 피부상태)은 다음 PT를 포함한다: 여드름, 여드름모양 피부염, 홍반, 다형홍반, 발진, 홍반성 발진, 전신 발진, 반점 발진, 반점구진성 발진, 구진성 발진. f 피부건조는 다음 PT를 포함한다: 피부건조, 건조증. g 가려움은 다음 PT를 포함한다: 가려움, 가려움성 발진 h 손발톱 장애는 다음 PT를 포함한다: 내향성 손발톱, 손발톱바닥 출혈, 손발톱바닥 염증, 손발톱 변색, 손발톱 장애, 손발톱 감염, 손발톱 독성, 손발톱 부서짐, 손발톱 박리, 손발톱 탈락, 손발톱 주위염. i 피부박탈(박탈성 피부상태)은 다음 PT를 포함한다: 박탈성 발진, 피부 박탈. j 아미노전이효소 증가는 다음 PT를 포함한다: 알라닌 아미노전이효소 증가, 아스파르테이트 아미노전이효소 증가, 아미노전이효소 증가. |
3) 특정 이상반응에 대한 설명
임상시험 ARCHER 1050 환자의 최소 10%에서 발생한 매우 흔한 이상반응이 미국국립암연구소-일반독성기준(NCI-CTC)의 등급에 따라 표 4에 요약되어 있다.
| [표 4] 제 3상 임상시험 ARCHER 1050에서의 매우 흔한 이상반응 (N=451) |
| | 이 약 (N = 227) | 게피티닙 (N = 224) |
| 이상반응a | 모든 등급 % | 3등급 % | 4등급 % | 모든 등급 % | 3등급 % | 4등급 % |
| 대사 및 영양 |
| 식욕감소 | 30.8 | 3.1 | 0.0 | 25.0 | 0.4 | 0.0 |
| 저칼륨혈증b | 10.1 | 4.0 | 0.9 | 5.8 | 1.8 | 0.0 |
| 눈 |
| 결막염c | 23.3 | 0.0 | 0.0 | 8.9 | 0.0 | 0.0 |
| 위장관 |
| 설사d | 87.2 | 8.4 | 0.0 | 55.8 | 0.9 | 0.0 |
| 구내염e | 69.6 | 4.4 | 0.4 | 33.5 | 0.4 | 0.0 |
| 구역 | 18.9 | 1.3 | 0.0 | 21.9 | 0.4 | 0.0 |
| 피부 및 피하조직 |
| 발진f | 77.1 | 24.2 | 0.0 | 57.6 | 0.9 | 0.0 |
| 손/발의 홍반성감각이상증후군 | 14.5 | 0.9 | 0.0 | 3.1 | 0.0 | 0.0 |
| 피부건조g | 29.5 | 1.8 | 0.0 | 18.8 | 0.4 | 0.0 |
| 가려움h | 20.3 | 0.9 | 0.0 | 14.3 | 1.3 | 0.0 |
| 손발톱 장애i | 65.6 | 7.9 | 0.0 | 21.4 | 1.3 | 0.0 |
| 탈모증 | 23.3 | 0.4 | 0.0 | 12.5 | 0.0 | 0.0 |
| 전신 및 투여부위 |
| 무력증 | 12.8 | 2.2 | 0.0 | 12.5 | 1.3 | 0.0 |
| 검사 |
| 아미노전이효소 증가j | 23.8 | 0.9 | 0.0 | 40.2 | 9.8 | 0.0 |
| 체중감소 | 25.6 | 2.2 | 0.0 | 16.5 | 0.4 | 0.0 |
| a 이 약 투여군에서 발생률이 ≥10%인 이상반응만을 포함한다. b 저칼륨혈증은 다음 선호용어(PT)를 포함한다: 혈중 칼륨 감소, 저칼륨혈증. c 결막염은 다음 PT를 포함한다: 눈꺼풀염, 결막염, 눈건조, 각막염, 비감염성 결막염. d 1건의 치명적 사례가 이 약 투여군에서 보고되었다. e 구내염은 다음 PT를 포함한다: 아프타궤양, 입술염, 입안건조, 점막염증, 구강궤양, 구강통증, 입인두통증, 구내염. f 발진은 다음 PT를 포함한다: 여드름, 여드름모양 피부염, 홍반, 발진, 홍반성 발진, 전신 발진, 반점 발진, 반점구진성 발진, 구진성 발진. g 피부 건조는 다음 PT를 포함한다: 피부건조, 건조증. h 소양증은 다음 PT를 포함한다: 가려움, 가려움성 발진 i 손발톱 장애는 다음 PT를 포함한다: 내향성 손발톱, 손발톱바닥 출혈, 손발톱바닥 염증, 손발톱 변색, 손발톱 장애, 손발톱 감염, 손발톱 독성, 손발톱 부서짐, 손발톱 박리, 손발톱 탈락, 손발톱 주위염. j 아미노전이효소 증가는 다음의 PT를 포함한다: 알라닌 아미노전이효소 증가, 아스파르테이트 아미노전이효소 증가, 아미노전이효소 증가. |
(1) 간질성 폐질환(ILD)/간질성 폐렴
간질성 폐질환/간질성 폐렴 이상반응이 이 약 투여 환자의 2.7%에서 보고되었고, 치명적 사례(0.4%)를 포함한 3등급 이상의 간질성 폐질환/간질성 폐렴은 0.8%에서 보고되었다.
이 약 투여 환자에서 모든 등급의 간질성 폐질환/간질성 폐렴의 첫 사례 발생까지 시간의 중앙값은 16주였고, 최악의 간질성 폐질환/간질성 폐렴사례 발생까지 시간의 중앙값은 16주였다. 모든 등급 및 3등급 이상 간질성 폐질환/간질성 폐렴 기간의 중앙값은 각각 13주 및 1.5주였다.
(2) 설사
설사는 이 약 투여 환자에서 가장 빈번하게 보고된 이상반응(88.6%)이었고, 3등급 이상의 설사가 환자의 9.4%에서 보고되었다. 임상시험에서, 한 명의 환자(0.4%)는 치명적인 결과를 보였다.
이 약 투여에서 어느 등급이든 첫 설사사례가 발생하기까지 시간의 중앙값은 1주였고, 최악의 설사사례가 발생까지 시간의 중앙값은 2주였다. 모든 등급 및 3등급 이상 설사 기간의 중앙값은 각각 20주 및 1주였다.
(3) 피부관련 이상반응
발진, 홍반성 및 박탈성 피부 이상반응이 이 약 투여 환자의 각각 79.2% 및 5.5%에서 보고되었다. 피부관련 이상반응은 1-3등급이었다. 가장 빈번하게 보고된 3등급 이상반응(25.5%)은 발진 및 홍반성 피부였다. 3등급의 박탈성 피부는 환자의 0.8%에서 보고되었다.
이 약 투여군에서 어느 등급이든 발진 및 홍반성 피부의 첫 사례 발생까지의 시간 중앙값은 약 2주였고, 최악의 발진 및 홍반성 피부사례 발생까지의 시간 중앙값은 7주였다. 발진 및 홍반성피부 지속기간의 중앙값은 모든 등급에서 53주, 3등급 이상에서 2주였다. 이 약 투여 환자에서 어느 등급이든 박탈성 피부 첫 사례 발생까지 시간의 중앙값은 6주였고, 최악의 박탈성 피부 사례 발생까지의 시간 중앙값은 6주였다. 모든 등급 및 3등급 이상 박탈성 피부 지속 기간의 중앙값은 각각 10주와 약 2주였다.
(4) 아미노전이효소 증가
아미노전이효소 증가(알라닌 아미노전이효소 증가, 아스파르테이트 아미노전이효소 증가, 아미노전이효소 증가)는 이 약 투여환자의 22.0%에서 보고되었으며, 1-3등급으로 주로 1등급(18.4%)이었다.
이 약 투여환자 중, 모든 등급에서 아미노전이효소 증가의 첫 사례까지의 시간 중앙값은 약 12주였고, 최악의 사례까지의 시간 중앙값은 12주였다. 모든 등급 및 3등급 이상의 아미노전이효소 증가에서 기간의 중앙값은 각각 11주 및 1주였다.
■ 4. 일반적 주의
1) EGFR 변이상태의 평가
환자의 EGFR 변이상태를 평가시, 위음성 또는 위양성결과를 피하기 위해 잘 검증되고 견고한 방법을 선택하는 것이 중요하다.
2) 설사
이 약 투여 중, 중증 설사를 포함한 설사가 매우 흔하게 보고되었다. 설사는 신장애 유무와 상관없이 탈수를 초래할 수 있으며, 이는 적절히 처치되지 않으면 치명적일 수 있다.
이 약 투여 시작 후 2주 내에 설사의 첫 징후가 나타나면 지사제 투여와 적절한 수분보충 등의 방법으로 사전관리를 시작해야 하며, 묽은 배변이 12시간동안 중단될 때까지 지속한다. 지사제(예, 로페라미드)를 투여하고, 필요하면 허가된 최고권장용량까지 증량한다. 이 약의 투여중단 및/또는 용량감소가 필요할 수 있다. 환자들은 적절한 경구 수분공급이 유지되어야 하고, 탈수 환자에게는 정맥내 수액과 전해질 투여가 필요할 수 있다.
3) 피부관련 이상반응
이 약을 투여받은 환자에서 발진, 홍반성 및 박탈성 피부상태가 보고되었다.
피부건조를 예방하기 위해 보습제로 처치를 시작하고, 발진이 나타나면 국소항생제, 피부연화제 및 국소스테로이드 처치를 시작한다. 박탈성 피부 환자에게는 경구항생제와 국소스테로이드를 시작한다. 이들 중 어느 것이라도 중증도 2등급 이상으로 악화되면 광범위 경구 또는 정맥투여 항생제의 추가를 고려한다. 햇빛에 노출되는 부위에는 발진, 홍반성 및 박탈성 피부가 나타나거나 악화될 수 있다. 햇빛에 노출 전, 환자에게 보호복과 자외선차단제 사용을 권고한다. 환자들에서 이 약의 투여중단 및/또는 용량감소가 필요할 수 있다.
4) 간독성 및 아미노전이효소 증가
이 약을 투여하는 동안 아미노전이효소 증가(알라닌 아미노전이효소 증가, 아스파르테이트 아미노전이효소 증가, 아미노전이효소 증가)가 보고되었다. 매일 이 약 45 mg을 투여받은 NSCLC환자들 중, 4명의 환자(1.6%)에서 간독성이 보고되었다. 이 약 프로그램 전반에 걸쳐, 1명의 환자에서 치명적 간부전이 있었다. 따라서 주기적인 간기능 검사가 권장된다. 이 약을 투여하는 동안 중증의 아미노전이효소 상승이 나타난 경우, 투여를 중단해야한다.
5) 시토크롬 P450 (CYP) 2D6에 의해 대사되는 약물
이 약은 CYP2D6에 의해 대사되는 다른 약물의 노출을 증가시킬 수 있다(또는 활성대사체의 노출을 감소시킬 수 있다). 필요한 경우를 제외하고, 주로 CYP2D6에 의해 대사되는 약물과의 병용투여는 피해야 한다.
6) 기타 상호작용
이 약과 프로톤펌프저해제(PPIs)의 병용투여는 피해야 한다.
7) 운전 및 기계사용 능력에 미치는 영향
이 약은 운전 및 기계사용 능력에 경미한 영향을 미친다. 이 약 투여 중에 피로 또는 안구 이상반응을 경험한 환자들은 운전이나 기계 작동시 주의해야 한다.
■ 5. 상호작용
1) 이 약과 위 pH를 증가시키는 약물의 병용투여
이 약의 물에 대한 용해도는 pH 의존적이며, 낮은 pH(산성)에서 용해도가 더 높다. 24명의 건강한 피험자에 대한 자료에 따르면, 이 약 45 mg 단회투여와 7일간 프로톤펌프 억제제 라베프라졸 1일 1회 40 mg의 병용은 이 약 45 mg 단회/단독 투여와 비교하여, 이 약의 Cmax 및 AUC0-96h(0-96시간까지의 혈중농도곡선하면적), AUCinf (0-∞의 혈중농도곡선하면적)를 각각 약 51% 및 39%, 29% 감소시켰다. 이 약 투여 중에는 프로톤펌프 억제제 투여를 피해야 한다.
임상시험 A7471001의 환자 8명에서 관찰된 자료에 따르면, 국소제산제 투여가 이 약의 Cmax 및 AUCinf에 미치는 뚜렷한 영향은 없었다. 통합자료에 기반하면, H2-수용체 길항제가 이 약의 항정상태 최저농도에 미치는 명백한 영향은 없었다(기하평균비 86%(90% CI: 73; 101). 국소제산제와 H2-수용체 길항제는 필요에 따라 사용될 수 있다. 이 약은 H2-수용체 길항제 투여의 6시간 전 또는 투여의 최소 10시간 후에 투여해야 한다.
2) 이 약과 CYP2D6 기질의 병용투여
이 약 45 mg 단회 경구투여와 병용시, CYP2D6의 probe기질인 덱스트로메토르판의 평균노출(AUClast 및 Cmax)은 덱스트로메토르판 단독투여시와 비교하여 각각 약 855% 및 874% 증가했다. 이는 이 약이 주로 CYP2D6에 의해 대사되는 다른 약물의 노출을 증가(또는 활성대사체의 노출을 감소)시킬 수 있음을 나타낸다. 주로 CYP2D6에 의해 대사되는 약물과의 병용투여는 피해야 한다. 만일 이러한 약물과의 병용투여가 필요한 경우, 강력한 CYP2D6 억제제와의 병용투여에 따른 권장용량은 각 약물의 설명서를 따라야 한다.
3) 약물수송체에 대한 이 약의 영향
시험관내(in vitro) 자료에 의하면, 이 약은 임상적으로 연관된 농도에서 위장관의 P-gp, 전신 및 위장관의 유방암내성단백질(BCRP), 및 유기양이온수송체(OCT)1의 활성을 억제할 가능성이 있다.
■ 6. 임부, 수유부에 대한 투여
1) 가임여성/피임
가임여성은 이 약을 투여하는 동안 임신을 피해야 한다. 이 약을 투여 중인 가임여성은 투여 중 및 투여 완료 후 적어도 17일 동안(5회의 반감기) 적절한 피임법을 사용해야 한다.
2) 임부
임부에 대한 이 약의 자료는 없다. 동물시험에서 생식독성에 제한적인 영향을 보였다(랫드와 토끼에서 모체 체중증가량과 음식섭취량 감소, 랫드에서만 태자 체중감소 및 높은 중족골 골화부전 발생률). 이 약의 작용기전에 근거하면, 이 약은 임부에 투여시 태아에게 위해할 수 있다. 임신 중에 이 약을 투여해서는 안 된다.
임신 중 이 약을 복용하거나 이 약 투여 중에 임신이 된 여성 환자에게, 태아에 대한 잠재적 위험성을 알려야 한다.
3) 수유부
이 약 및 그 대사체가 모유로 이행되는지는 알려져 있지 않다. 많은 약물이 모유로 분비되고, 모유로 이 약에 노출된 영유아에게 중대한 이상반응의 가능성이 있으므로, 이 약을 복용하는 동안 모유수유를 하지 않도록 주의시켜야 한다.
■ 7. 소아에 대한 투여
소아(만 18세 미만)에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
■ 8. 고령자에 대한 투여
고령자(만 65세 이상)에서 이 약의 시작용량 조절은 필요치 않다.
■ 9. 과량투여시의 처치
1일 1회 45 mg을 초과하는 용량에서 관찰된 이상반응은 주로 위장관, 피부 및 전신(예: 피로, 권태감, 체중감소)관련이었다.
이 약의 알려진 해독제는 없다. 이 약 과량투여의 처치는 대증요법과 일반적인 보조요법으로 구성되어야 한다.
■ 10. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 넣고 꼭 닫아 보관한다.
