■ 1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약의 주성분 또는 이 약의 다른 성분들에 중증 과민성이 있는 환자
2) 임상적으로 중요한 활동성 감염 환자(예. 활동성 결핵 환자)
■ 2. 이상사례
성인 임상시험에서의 경험
2상 임상시험(PSO2001, PSA2001, QUASAR 유도요법 용량 -범위 연구, GALAXI 1) 및 3상 임상시험(VOYAGE 1, VOYAGE 2, NAVIGATE, ORION, ECLIPSE, DISCOVER 1, DISCOVER 2, QUASAR 유도요법(IS)과 QUASAR 유지요법(MS), GALAXI 2와 3, 및 GRAVITI)을 바탕으로 이 약의 안전성을 평가하였다. 이들 시험에서 5,926명의 환자가 이 약을 투여 받았으며, 이 중 2,711명은 판상 건선, 1,229명은 건선성 관절염, 897명은 궤양성 대장염, 1,089명은 크론병 환자였다. 이 약의 투여 기간은 표 1에서 기술하였다.
표 1. 2상 및 3상 임상시험 환자의 이 약의 투여 기간
| 투여 기간 | 환자 수 |
| ≥ 1년 | 4,632a |
| ≥ 2년 | 1,953b |
| ≥ 3년 | 1,482c |
| ≥ 4년 | 1,393c |
| ≥ 5년 | 950c |
| a판상 건선 및 건선성 관절염, 궤양성 대장염 및 크론병 임상시험 b판상 건선 및 건선성 관절염 임상시험 c판상 건선 임상시험 |
판상 건선 환자를 대상으로 진행된 임상시험(VOYAGE 1 및 VOYAGE 2), 건선성 관절염 환자를 대상으로 진행된 임상시험(DISCOVER 1 및 DISCOVER 2), 궤양성 대장염 환자를 대상으로 진행한 임상시험(QUASAR 유도요법 용량 -범위 연구, QUASAR IS)과 크론병 환자를 대상으로 진행한 임상시험(GALAXI 1, 2, 3, 및 GRAVITI)의 위약-대조 기간 동안 발생한 약물이상반응을 대상으로 산출한 빈도를 표 2에 요약하였다. 안전성 프로파일은 약물용량과 적응증에 관계없이 대체로 유사하였다. 약물이상반응은 MedDRA 기관계 분류 및 다음 빈도 분류에 따라 기술하였다.
- 매우 흔하게 (≥ 1/10)
- 흔하게 (≥ 1/100 및 < 1/10)
- 흔하지 않게 (≥ 1/1,000 및 < 1/100)
- 드물게 (≥1/10,000 및 <1/1,000)
- 매우 드물게 (<1/10,000)
표 2. 임상시험에서 나타난 약물이상반응
| 감염 및 기생충 감염 | 매우 흔하게: 호흡기 감염a 흔하지 않게: 단순헤르페스 감염b, 백선 감염c, 위장관염 |
| 검사 수치 이상 | 흔하게: 아미노전이효소 증가d흔하지 않게: 호중구수 감소 |
| 신경계 장애 | 흔하게: 두통 |
| 위장관계 장애 | 흔하게: 설사 |
| 피부 및 피하조직 장애 | 흔하지 않게: 두드러기 흔하게: 발진e |
| 골격근계 및 결합조직 장애 | 흔하게: 관절통 |
| 전신 장애 및 투여 부위 상태 | 흔하지 않게: 주사 부위 반응f |
| a호흡기 감염: 기관지염, 비인두염, 인두염, 기도 감염, 부비동염, 상기도 감염, COVID-19, 인플루엔자 b단순헤르페스 감염: 생식기 헤르페스, 생식기 단순 포진, 단순헤르페스, 헤르페스 바이러스 감염, 비포진, 구강 헤르페스 c백선 감염: 체부 백선, 완 백선, 백선 감염, 손 백선, 무좀, 전풍 d아미노전이효소 증가: 알라닌 아미노 전이 효소 증가, 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가, 간 효소 증가, 고아미노 전달 효소 혈증, 간 기능 시험 이상, 간 기능 시험 증가, 아미노 전이 효소 증가, 간 기능 이상 e발진: 발진, 홍반성 발진, 구진 발진, 소양성 발진 f주사 부위 반응: 주사 부위 홍반, 주사 부위 통증, 주사 부위 반응 |
1) 아미노전이효소 증가
건선성 관절염 환자를 대상으로 진행된 2건의 3상 임상시험의 위약-대조 기간 동안, 아미노전이효소 증가 이상사례(알라닌 아미노전이효소(ALT) 증가, 아스파르트산 아미노전이효소(AST) 증가, 간 효소 증가, 아미노전이효소 증가, 간기능 검사 이상, 고아미노전달효소혈증 포함)는 이 약 투여군 4주마다 100mg씩 투여한 그룹(100mg q4w)에서는 8.6%, 8주마다 100mg씩 투여한 그룹(100mg q8w)에서는 8.3%로 위약 투여군(4.6%)보다 더 자주 보고되었다. 1년 동안, 아미노전이효소가 증가되는 이상사례(위와 동일)는 4주마다 투여한 그룹에서는 12.9%, 8주마다 투여한 그룹에서는 11.7%가 보고되었다.
실험실 검사 결과에 따르면, 이 약을 8주마다 투여한 그룹 또는 위약군에서보다 이 약을 4주마다 투여한 그룹에서 간 효소 증가의 발생률이 더 증가하였다. 대부분의 아미노전이효소(ALT와 AST) 증가는 정상 상한치(ULN)의 3배 이하이었다. 정상 상한치 3배 초과 5배 이하 및 정상 상한치 5배 초과 수준의 아미노전이효소 증가는 그 빈도가 낮았다 (표 3). 2년 간의 3상 건선성 관절염 임상시험 종료까지 유사한 경향성이 관찰되었다. 대부분의 사례에서, 아미노전이효소 증가 사례는 일시적이었고 치료 중단을 초래하지 않았다.
| 표 3. 2건의 건선성 관절염 임상시험 시작시점 이후 아미노전이효소 증가한 환자 빈도 |
| | 24주 관찰 결과a | 1년간 관찰 결과b |
| 위약 N=370c | 이 약 100mg q8w N=373c | 이 약 100mg q4w N=371c | 이 약 100mg q8w N=373c | 이 약 100mg q4w N=371c |
| ALT |
| >1 to ≤3 x ULN | 30.0% | 28.2% | 35.0% | 33.5% | 41.2% |
| >3 to ≤ 5 x ULN | 1.4% | 1.1% | 2.7% | 1.6% | 4.6% |
| >5 x ULN | 0.8% | 0.8% | 1.1% | 1.1% | 1.1% |
| AST |
| >1 to ≤3 x ULN | 20.0% | 18.8% | 21.6% | 22.8% | 27.8% |
| >3 to ≤ 5 x ULN | 0.5% | 1.6% | 1.6% | 2.9% | 3.8% |
| >5 x ULN | 1.1% | 0.5% | 1.6% | 0.5% | 1.6% |
| a위약-대조 기간 b임상시험 시작시점에서 위약 투여군으로 배정되었다가 이후 이 약 투여군으로 교차된 환자는 포함되지 않음. c시작시점 이후 기간 내에 특정 실험실 검사에 대한 평가를 최소 한 번 이상 받은 환자의 수 |
크론병 환자를 대상으로 한 2/3상 임상시험에서, 약 1년의 보고 기간 동안 이 약 200 mg를 4주마다 피하투여한 환자군의 3.4%, 이 약 100 mg를 8주마다 피하투여한 환자군의 4.1%, 위약 투여군의 2.4%에서 아미노전이효소 증가 이상반응(ALT 증가, AST 증가, 간 효소 증가, 아미노전이효소 증가, 간 기능 이상 및 간 기능 검사 증가 포함)이 보고되었다.
크론병 환자를 대상으로 한 2/3상 임상시험에서 약 1년의 보고 기간 동안 ALT 또는 AST 가 정상 상한치(ULN)의 3배 이상 상승한 사례가 위약 투여군의 1.9%, 이 약 200 mg를 4주마다 피하투여한 환자군의 2.7%, 이 약 100 mg를 8주마다 피하투여한 환자군의 2.6%에서 보고되었다. 대부분의 사례에서, 아미노전이효소 증가 사례는 일시적이었고 치료 중단을 초래하지 않았다.
2) 위장관염
VOYAGE 1과 VOYAGE 2 임상시험의 위약-대조 기간 동안, 위장관염은 이 약 투여군(1.1%)에서 위약 투여군(0.7%)보다 더 흔하게 발생하였다. 위장관염은 중대한 약물이상반응은 아니었고 48주차까지 투여 중단을 초래하지 않았다.
3) 주사 부위 반응
VOYAGE 1과 VOYAGE 2 임상시험의 48주까지 결과, 이 약 투여군의 0.7%와 위약 투여군의 0.3%에서 주사 부위 반응이 나타났다. 주사 부위 홍반과 주사 부위 통증은 모두 경증 또는 중등증이었고, 중대한 사례는 없었으며, 이 약의 투여 중단을 초래하지 않았다.
4) 면역원성
판상 건선
2상 및 3상 임상시험의 통합 분석 결과, 52주까지 이 약을 투여 받은 환자의 6% 미만에서 이 약에 대한 항체가 발생하였고, 이 중 약 7%는 중화 항체로 분류된 항체를 보유하였다. 3상 임상시험의 통합 분석 결과, 264주까지 이 약을 투여 받은 환자의 약 15%에서 이 약에 대한 항체가 발생하였고, 이 중 약 5%는 중화 항체로 분류된 항체를 보유하였으며, 이는 이 약을 투여 받은 총 환자의 0.76%에 해당한다. 이 약에 대한 항체는 대체적으로 임상반응의 변화나 주사 부위 반응의 발생과는 관련이 없었다.
건선성 관절염
3상 임상시험의 통합 분석 결과, 52주까지 이 약을 투여 받은 환자의 4.5%(49명)에서 이 약에 대한 항체가 발생하였고 이 중 5명은 중화 항체로 분류된 항체를 보유하였다. 52주까지 주사 부위 반응이 발생한 환자는 3명이었다. 전반적으로, 이 약에 대한 항체에 양성을 나타낸 소수의 환자 정보는 면역원성이 이 약의 약동학 및 효능에 미치는 영향에 대한 명확한 결론을 내리기에 제한적이다.
궤양성 대장염
2상 및 3상 임상시험의 통합 분석 결과, 56주까지 투여 받은 환자의 12%에서 이 약에 대한 항체가 발생하였다. 이 중 16%가 중화 항체로 분류된 항체를 보유하였고, 이는 이 약으로 치료받은 모든 환자의 2%에 해당한다. 이 약에 대한 항체에 양성을 나타낸 환자의 대부분은 낮은 역가를 보였다. 이 약에 대한 항체는 약동학, 임상적 유효성 및 주사 부위 반응의 발현과 관련이 없었다.
크론병
2상 및 3상 임상시험(GALAXI)의 통합 분석 결과, 48주까지 이 약을 투여 받은 환자의 5%에서 이 약에 대한 항체가 발생하였다. 이 중 7%가 중화 항체로 분류된 항체를 보유하였고, 이는 이 약으로 치료받은 모든 환자의 0.3%에 해당한다.
3상 임상시험(GRAVITI) 분석 결과, 48주까지 이 약으로 치료받은 환자의 9%에서 이 약에 대한 항체가 발생하였다. 이 중 13%가 중화 항체로 분류된 항체를 보유하였고, 이는 이 약으로 치료를 받은 환자의 1%에 해당한다.
이 약에 대한 항체가 양성이었던 환자들은 대부분 낮은 역가를 보였다. 이 약에 대한 항체는 약동학, 임상적 유효성 및 주사 부위 반응의 발현과 관련이 없었다.
5) 시판 후 데이터
임상시험 중에 보고 된 약물이상반응 외에도 시판 후 경험을 통해 과민성, 아나필락시스 반응, 발진, 두드러기, 주사부위반응과 같은 약물이상반응이 보고되었다. 이러한 반응은 불확실한 크기의 인구 집단에서 자발적으로 보고되었기 때문에 빈도를 정확하게 예측하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립하는 것이 가능하지 않다.
성인 손발바닥 농포증 임상시험에서의 경험
일본에서 수행된 손발바닥 농포증 환자를 대상으로 한 3상 임상시험에서 이 약을 투여 받은 환자 79명 중 25명(31.6%)에서 약물이상반응(비정상 실험실 수치 포함)이 보고되었다. 가장 빈번하게 관찰된 약물이상반응은 주사 부위 홍반 6건(7.6%), 백선감염 4건(5.1%) 및 상기도감염 2건(2.5%)이었다.
<재심사에 따른 국내 시판 후 조사결과>
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 709명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 22.00% (156/709명, 총 240건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
표 4. 재심사에 따른 국내 시판 후 조사 결과 중 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응
| | 중대한 약물이상반응 0.42% (3/709명, 3건) | 예상하지 못한 약물이상반응 6.35% (45/709명, 61건) |
| 흔하지 않게 (0.1 ~ 1% 미만) | 감염 및 기생충 감염 | 감염성 소장 결장염 | 모낭염, 대상 포진, 감염성 소장 결장염, 방광염, 손발톱 피부 사상균증, 종기, 안구 대상 포진, 폐결핵 |
| 피부 및 피하 조직 장애 | | 홍반, 여드름, 접촉 피부염, 약물 발진, 손 피부염, 과다 각화증, 염증 후 색소 변화, 점상 각화증, 피부 종괴 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 | | 오한, 피로, 전신 부종, 주사 부위 소수포, 말초 부종, 발열 |
| 각종 위장관 장애 | | 오심, 충치, 치통 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 | | 등허리 통증, 건선성 관절 병증, 척주 측만증 |
| 각종 신경계 장애 | | 어지러움, 군집성 두통 |
| 대사 및 영양 장애 | 당뇨병 | 당뇨병, 통풍 |
| 양성, 악성 및 상세 불명의 신생물 (낭종 및 용종 포함) | | 전립선암, 피부 유두종 |
| 손상, 중독 및 시술 합병증 | 반월상 연골판 낭종 | 반월상 연골판 낭종, 관절 탈구 |
| 각종 눈 장애 | | 눈꺼풀 부종 |
| 신장 및 요로 장애 | | 만성 신장병 |
| 생식계 및 유방 장애 | | 양성 전립선 과형성 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 | | 만성 폐쇄성 폐 질환 |
| 흔하게 (1 ~ 10% 미만) | 피부 및 피하 조직 장애 | | 소양증 |
■ 3. 일반적 주의
1) 감염
이 약은 감염의 위험을 증가시킬 수 있다. 판상 건선 임상시험에서, 16주차까지 이 약 투여군 23%와 위약 투여군 21%에서 감염이 발생하였다. 위약 투여군에 비해, 이 약 투여군에서 상기도감염, 위장관염, 백선감염 및 단순포진 감염이 더 빈번히 발생하였다. 중대한 감염의 발생률은 이 약 투여군과 위약 투여군에서 모두 0.2% 이하였다. 건선성 관절염, 궤양성 대장염 및 크론병 위약 대조 임상시험에서도 유사한 감염의 위험이 나타났다. 임상적으로 중요한 활동성 감염이 있는 환자에게 감염이 완치되거나 적절히 치료될 때까지 이 약을 투여해서는 안 된다. 만성 감염 또는 재발된 감염의 병력이 있는 환자는 이 약 투여 전에 위험 및 이익을 고려해야 한다.
이 약을 투여 받는 환자는 임상적으로 중요한 만성 또는 급성 감염의 징후나 증상이 나타났을 경우 의사의 진료를 받아야 한다. 임상적으로 중요한 또는 중대한 감염이 발생하거나, 또는 표준 요법에 반응하지 않는 경우, 환자를 면밀하게 모니터링하고 감염이 완치될 때까지 이 약의 투여를 중단한다.
2) 투여 전 결핵 평가
임상시험에서, 이 약을 투여 받으면서 동시에 충분한 결핵 예방요법을 실시한 잠복성 결핵 환자에서 결핵 활성화는 발생하지 않았다. 이 약의 치료를 시작하기 전에 환자의 결핵 감염에 대해 평가해야 한다. 이 약은 활동성 결핵이 있는 환자에게 투여해서는 안 된다. 잠복성 결핵의 치료는 이 약을 투여하기 전에 시작하여야 한다. 잠복성 또는 활동성 결핵의 과거 병력이 있는 환자에서 적절한 치료 여부를 확인할 수 없는 경우, 이 약의 투여를 시작하기 전에 항결핵 치료를 고려해야 한다. 이 약을 투여 받는 환자에 대해서는 치료 도중 및 치료 후에 활동성 결핵의 징후 및 증상이 있는지 면밀하게 모니터링 해야 한다.
3) 예방 접종
이 약으로 치료를 시작하기 전에, 현행 예방접종 가이드라인에 따라서 연령에 맞는 모든 예방접종을 완료하는 것을 고려한다. 이 약을 투여 받고 있는 환자에게 생백신의 사용은 피해야 한다. 생백신 또는 불활화 백신에 대한 반응에 관해서는 이용가능한 자료가 없다.
4) 과민성
시판 후 환경에서 아나필락시스 반응을 포함한 중대한 과민 반응이 보고되었다. 일부 중대한 과민 반응은 투여 후 수 일 후에 발생했으며 두드러기와 호흡곤란을 포함하였다. 중대한 과민 반응이 발생하면 이 약의 사용을 즉시 중단하고, 적절한 치료를 시작해야 한다.
■ 4. 상호작용
1) 생백신
이 약으로 치료하는 동안 생백신을 투여해서는 안 된다(3. 일반적 주의 3) 예방접종 항 참조).
2) CYP450 기질과의 상호작용
CYP450 효소 활성은 만성 염증 상태에서 특정 사이토카인(즉, IL-1, IL-6, IL-10, TNFα, 인터페론) 수치의 증가에 의해 변할 수 있지만, 사람 간세포를 이용한 in vitro 시험에서 IL-23은 사람 CYP450 효소(CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) 발현 및 활성을 변화시키지 않았다.
중등도에서 중증의 판상 건선 환자를 대상으로 한 1상 임상시험에서, 이 약의 단회 투여 후 미다졸람, S-와파린, 오메프라졸, 덱스트로메토르판 및 카페인의 전신 노출(Cmax 와 AUCinf) 변화는 임상적으로 관련 있지 않았고, 이는 이 약과 여러 CYP 효소(CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A2) 기질 간 상호작용의 가능성이 낮음을 나타낸다. 이 약과 CYP450 기질을 병용 투여할 시 용량 조절은 필요하지 않다.
■ 5. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부
이 약은 임부를 대상으로 연구되지 않았으며, 임신에 대한 이 약의 영향은 알려진 바 없다. 원숭이(Cynomolgus monkey)에 이 약을 투여하였을 때 이 약과 연관된 모체, 배아 또는 태아 독성은 관찰되지 않았다. 다른 IgG 항체처럼, 이 약은 태반을 통과하며 갓 태어난 원숭이의 혈청 샘플에서 검출된 바 있다.
이 약은 이익이 위험을 명백히 상회하는 경우에만 임부에게 투여할 수 있다.
2) 수유부
이 약의 사람 유즙으로 분비여부, 수유중인 영아 또는 유즙생산에 미치는 영향에 관한 정보는 없다. 이 약은 수유 중인 원숭이의 유즙에서 검출되지 않았다. 사람 IgG는 모유에 존재하는 것으로 알려져 있다. 모유수유의 발달 및 건강상의 이익과 함께 수유부에서 이 약의 임상적 필요성, 이 약 또는 기저의 모체 상태가 모유수유 중인 영아에게 미치는 잠재적 유해 영향을 고려해야 한다.
■ 6. 소아에 대한 투여
18세 미만 소아에 대한 안전성 및 유효성은 평가되지 않았다.
■ 7. 고령자에 대한 투여
2상 및 3상 임상시험에서 이 약을 투여 받은 5,926 명의 판상 건선, 건선성 관절염, 궤양성 대장염, 크론병 환자 중 339명의 환자가 65세 이상이었고, 그 중 34명은 75세 이상이었다. 고령자와 그렇지 않은 환자에서 안전성 및 유효성에 전반적인 차이는 관찰되지 않았지만, 65세 이상의 환자와 그렇지 않은 환자가 다르게 반응하는지 여부를 판단하기에는 65세 이상 환자수가 충분하지 않았다.
■ 8. 신장애 환자에 대한 투여
신장애 환자에 대한 연구는 수행되지 않았다.
■ 9. 간장애 환자에 대한 투여
간장애 환자에 대한 연구는 수행되지 않았다.
■ 10. 과량투여시의 처치
이 약은 단회 투여로 정맥주사 시 1200mg, 피하주사 시 400mg까지 용량 제한 독성이 나타나지 않았다. 과량투여시, 약물이상반응의 증상 또는 징후에 대해 모니터링하고 적절한 대증 치료를 즉시 실시해야 한다.
■ 11. 적용상의 주의
1) 이 약은 의사의 지도 및 관리감독 하에 사용해야 한다. 이 약은 의료인이 투여하거나, 환자가 프리필드시린지/오토인젝터를 이용한 피하주사방법에 대해 충분한 교육을 받은 후 자가 주사할 수 있다.
2) 각각의 용량은 이전에 주사한 곳이 아닌 다른 해부학적 부위(예, 상완, 허벅지 또는 복부)에 주사하는 것이 권장된다. 또한 피부가 약하거나 멍이 들었거나, 홍반이 있거나, 굳었거나, 건선이 침범한 부위에는 주사하지 않도록 한다.
3) 주사하기 전에 이 약 프리필드시린지/오토인젝터를 냉장고에서 꺼내, 주사침 뚜껑을 제거하지 않은 채로 실온에 방치한다(30분).
4) 이 약을 투여하기 전에 이 약 주사 용액에 이물질이 있거나 변색되지 않았는지 육안으로 확인해야 한다. 이 약은 투명한 무색 내지 약간 노란색의 용액으로, 작은 반투명 입자를 함유할 수 있다. 용액에 눈에 보이는 이물이 있거나, 용액이 변색되었거나 탁해진 경우에는 이 약을 사용해서는 안 된다. 이 약에는 보존제가 함유되어 있지 않으므로 사용 후 주사기에 남아 있는 용액 및 주사기는 폐기해야 한다.
5) 환자가 사용 방법에 따라 프리필드시린지/오토인젝터를 사용하여 이 약 전체 분량을 주사하도록 한다.
■ 12. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 이 약은 2~8℃에서 냉장 보관한다.
2) 이 약은 냉동 보관하지 않는다.
3) 이 약은 직사광선을 피하여 보관한다.
4) 이 약은 흔들지 않는다.
5) 이 약을 사용하기 전까지 다른 용기에 바꾸어 넣어 보관해서는 안 된다.
6) 이 약을 사용하고 남은 액 및 주사기는 재사용하지 않고 폐기한다.
