■ 1. 경고
1) 우울증: 다발성 경화증(MS)환자에서 일반적인 증상인 우울증이 있는 환자에게 사용 시 주의하여야 한다. 우울증, 자살생각 및 자살기도는 이 약을 포함한 인터페론 제제를 투여 받는 환자에게 그 빈도가 증가한다고 보고되었다. 우울증 및/또는 자살생각이 발현 시 즉시 의사에게 보고하도록 환자를 지도한다.
환자의 우울증이 악화 시, 이 약의 투여중지를 고려해야 한다.
2) 간손상: 이 약을 투여 받은 환자에게 간이식을 요하는 심각한 간기능 부전이 드물게 보고되었다. 주로 황달로 나타나는 간염을 포함한 증상이 있는 간기능 부전이 이 약의 사용에 따른 합병증으로 드물게 보고되었다. 인터페론 치료 시 증상이 없는 간트랜스아미나제(특히 ALT)의 상승은 일반적이고, 1-3%의 환자에게서 정상상한치의 5배가 넘는 간트랜스아미나제의 상승이 나타났다. 임상 증상이 없는 동안에도 치료 시작시점, 치료 1, 3 및 6개월째, 그리고 이후 주기적으로 ALT 수치를 모니터해야 한다. 활동성간질환의 임상적 징후, 알코올 남용, 혈청 중 ALT 상승(정상상한치의 2.5배 이상), 심각한 간질환의 병력이 있는 환자에게 이 약을 투여 시 주의해야 한다. ALT가 정상상한치의 5배 이상인 경우 용량감소를 고려해야 하고, 수치가 정상화되었을 때 다시 용량을 증가시킬 수 있다. 황달 또는 다른 간기능 부전의 임상적 증상이 나타날 경우 이 약의 투여를 중지해야 한다.
3) 아나필락시스: 이 약 사용에 따른 합병증으로 아나필락시스가 드물게 보고되었다. 피부발진 및 소양증을 포함한 다른 알레르기 반응이 투여용량 또는 투여기간과 명확한 관련성이 없이 경증에서 중증까지 발생하였다. 몇몇의 알레르기 반응은 장기투여 후 발생하였다.
4) 혈전미세혈관병증: 인터페론베타 제제를 투여 시, 혈전성혈소판감소성자반증(TPP: Thrombotic thrombocytopenic purpura) 또는 용혈성요독증후군(HUS: Hemolytic uremic syndrome)을 포함한 혈전미세혈관병증이 치명적인 경우를 포함하여 보고되었다. 사례는 치료기간 중 다양한 시점에서 보고되었으며, 인터페론베타 제제를 투여 시작 후 몇 주 내지 몇 년 후에도 발생될 수 있다. 초기 임상적 특징으로는 혈소판 감소증, 새로운 고혈압의 발병, 발열, 중추 신경계 증상(예: 혼동, 불완전마비), 신기능 부전 등이 있다. 혈전미세혈관병증을 나타내는 실험실 검사 결과로는 혈소판 수치 감소, 혈청 내 젖산탈수소효소 (LDH) 농도 증가, 혈액도말검사 상 용혈과 분열 적혈구(적혈구 분절화) 등이 있다. 그러므로, 혈전미세혈관병증의 임상적 특징이 관찰되는 경우에는, 혈중 혈소판 농도, 혈청 내 젖산탈수소효소 농도, 혈액도말검사, 신장 기능에 대한 추가 검사가 권장된다. 혈전미세혈관병증으로 진단된 경우, 즉각적인 치료(혈장 교환 고려)가 필요하며, 즉시 이 약 투여를 중지하는 것이 권장된다.
■ 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 천연 또는 재조합 인터페론 베타 또는 이 약의 구성 성분에 과민증의 병력이 있는 환자
2) 심각한 우울증 또는 자살기도가 있는 환자
3) 2세 미만의 소아
■ 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 간 · 신장애 환자
2) 협심증, 울혈성심부전, 부정맥 등의 심질환 환자
3) 골수억제 환자
■ 4. 약물이상반응
1) 일반적인 사항
이 약의 치료와 관련된 가장 높은 발현율을 보이는 이상반응은 독감 증후군이다. 독감 증후군은 치료의 개시 시점에 가장 현저하며 지속적으로 치료함에 따라 빈도가 감소한다.
이 약으로 치료한 환자의 약 70%에서 치료시작 후 첫 6개월 이내에 전형적인 인터페론 독감 증후군이 나타날 수 있다. 30% 환자에서 또한 주사부위 반응 특히 경미한 염증 또는 붉어짐이 나타날 수 있다. 임상 검사치에서 무증상적인 간기능 효소 상승 및 백혈구 감소가 나타날 수 있다.
인터페론 베타-1a에서 관찰된 주된 이상반응은 일반적으로 경미하거나 가역적이며, 용량감소 시 이상반응이 감소한다. 중증 또는 영구적인 이상반응의 경우, 담당의사의 결정에 따라 이 약의 용량을 일시적으로 감소시키거나 중단시킬 수 있다.
2) 이상반응 빈도
보고된 이상반응은 임상시험 및 시판 후 조사(시판 후 조사에서 보고된 이상반응은 *로 표시)로부터 확인된 것이다. 다음의 발생 빈도에 따라 분류되었다.
매우 흔한> 1/10
흔한 1/100 - 1/10
흔하지 않은 1/1000 - 1/100
드물게 1/10000 - 1/1000
매우 드물게 <1/10000
빈도불명(가용한 데이터로 산정 불가)
이상반응은 발생빈도와 MedDRA System Organ Class에 따라 분류되었다.
면역계 이상
드물게 - 아나필락시스 반응*
내분비계 이상
흔하지 않은 - 갑상선기능저하증
또는 갑상선기능항진증 등의 갑상선 기능 이상
정신계 이상
흔한 - 우울증, 불면증
드물게 - 자살시도*
신경계 이상
매우 흔한 - 두통
흔하지 않은 - 발작*
빈도불명 - 다발성 경화증을 악화시키는 일시적인 신경학적인 증상(감각저하증, 근육경련, 이상감각, 보행 어려움, 근골격 강직)*
혈관기계 이상
흔하지 않은 - 혈전색전증*
간담도계 이상
매우 흔한 - 증상이 없는 트랜스아미나제 상승
흔한 - 심한 트랜스아미나제 상승
흔하지 않은 - 황달이 있거나 없는 간염*
드물게 - 간부전, 자가면역간염*
피부 및 피하조직계 이상
흔한 - 소양증, 발진, 홍반성발진, 반구진성발진, 탈모*
흔하지 않은 - 두드러기*
드문 - 혈관부종*, 다형성홍반*, 피부반응과 같은 다형성홍반*, 스티븐슨-존슨증후군*
근골격 관계 및 연결조직 이상
흔한 - 근육통, 관절통
드문 - 약물유도 홍반성낭창*
호흡기계, 흉부 및 종격 이상
흔하지 않은 - 호흡곤란*
혈액 및 림프계 이상
매우 흔한 - 호중구감소증, 림프구감소증, 백혈구감소증, 혈소판감소증, 빈혈
드문 - 혈전성혈소판감소성자반증/용혈성요독증후군을 포함한 혈전미세혈관병증*, 범혈구감소증*
안구이상
흔하지 않은 - 망막혈관질환(망막증, 망막면화반(Cotton wool spot), 망막동맥 또는 정맥의 폐색)*
위장관계 이상
흔한 - 설사, 구역, 구토
일반 및 주사부위 이상
매우 흔한 - 주사부위 염증, 주사부위 반응, 독감 유사 증상
흔한 - 주사부위 통증, 무력감, 경직, 발열
흔하지 않은 - 주사부위 괴사, 주사부위 mass, 주사부위 농양, 주사부위 감염*, 땀 증가*
드문 - 주사부위 봉와직염*
신장 및 방광 이상
드문 - 신장성 증후군, 사구체경화증*
3) 개별적인 중대한 또는 빈번하게 나타나는 이 약의 이상반응을 통해 다른 인터페론과 같이, 급성 간부전을 포함하는 중증 간 손상을 유발할 가능성을 알 수 있다. 드문 증상성 간손상에 대한 기전은 알려져 있지 않다. 중증 간손상의 대부분의 경우 치료 시작 6개월 이내에 나타났다. 특별한 위험인자는 밝혀지지 않았다. 황달 또는 다른 간 손상 증상이 나타나면, 이 약 치료를 중단해야 한다.
4) 약물학적 기전에 따른 이상반응
식욕부진, 어지러움, 불안, 부정맥, 혈관확장, 심계항진, 월경과다 및 자궁출혈은 인터페론 투여와 관련이 있다.
인터페론 베타 치료기간동안 자가 항체의 생성이 증가될 수 있다.
■ 5. 일반적 주의
1) 유사독감증후군을 포함하여 인터페론 베타 투여와 관련한 일반적인 부작용에 대해 환자에게 반드시 알려야 한다. 이런 증상은 치료의 초기에 가장 현저히 나타나며 치료를 계속함에 따라 빈도와 정도가 경감된다.
2) 이 약은 특히 항전간제로서 충분히 조절되지 않는 발작의 이력을 가진 환자 및 항전간제를 복용 중인 환자에 대해 주의하여 투여한다.
3) 협심증, 울혈성심부전, 부정맥과 같은 심장질환이 있는 환자는 인터페론 베타-1a 요법의 초기에 임상증상이 악화되는지를 면밀히 관찰해야 한다. 유사독감증후군은 심장의 상태를 악화시킬 수가 있다.
4) 주사 부위의 괴사가 보고된 바 있다. 이의 위험을 최소화하기 위해 환자에게 첫째, 무균 주사법을 이용할 것과 둘째, 매번 주사부위를 바꿀 것을 주지시킨다. 특히 주사부위반응이 발생하였다면 환자의 자가 투여 과정을 정기적으로 관찰하여야 한다. 환자가 주사부위의 부종이나 삼출물의 배농과 연관이 있는 피부손상을 경험하였다면 이 약을 계속 주사하기 전에 환자는 반드시 의사와 상의해야 한다. 만약 환자가 여러 병소를 가졌다면 치유될 때까지 이 약의 투여를 중지한다. 한군데 병소를 가진 경우 괴사가 광범위하지 않다면 계속 투여할 수 있다.
5) 신장 질환 및 비뇨기계 질환 – 신장증후군(Nephrotic syndrome)
인터페론 베타 제제의 투여기간 중, 허탈성 국소 분절 사구체경화증(FSGS : Collapsing focal segmental glomerulosclerosis), 미세변화 사구체신염(MCD : minimal change disease), 막 증식성 사구체신염(MPGN：membranoproliferative glomerulonephritis), 막사구체병증(MGN : membranous glomerulopathy) 등을 포함하여 다른 기저 신장 질환을 동반한 신장증후군 증례가 보고된 바 있다. 투여기간 중 다양한 시점에서 이상반응이 보고되었고, 인터페론베타 제제를 투여한 지 수년 후 이상반응이 발생할 수도 있다. 부종, 단백뇨, 신기능 부전 등과 같은 조기 징후 또는 증상에 대한 정기적 모니터링이 권장되며, 특히 신질환 고위험군 환자들의 경우, 더욱 그러하다. 이러한 경우, 신장증후군에 대한 신속한 치료가 요구되며, 이 약의 투여 중지를 고려하여야 한다.
6) 임상검사치의 이상은 인터페론의 사용과 관련이 있으며, 그 발현율은 44㎍이 22㎍ 보다 더 높다. 그러므로 다발성 경화증 환자를 모니터링하는데 필요한 실험실적 검사와 함께, 간효소 모니터링, 완전 또는 분화된 백혈구수와 혈소판수 등의 혈액 화학적 검사를 이 약 치료 시작 후 일정한 시간적 간격(1개월, 3개월, 6개월) 및 임상적 증상이 없어진 후에도 정기적으로 할 것이 추천된다. 이는 44㎍으로 시작할 때 더 자주 실시해야 한다.
7) 이 약으로 치료하는 환자에서 갑상선기능이상이 발생하거나 악화되는 경우가 때때로 나타났다. 갑상선기능검사를 치료 전에 그리고 비정상인 경우 치료 시작 후 매 6-12개월마다 할 것을 추천한다. 치료 전 검사에서 정상일 경우, 일상적인 검사는 필요하지 않으나 갑상선기능이상의 임상적 징후가 나타날 경우에는 반드시 해야 한다.
8) 중증의 신장 또는 간 손상 환자와 골수억제 환자에 대해서는 이 약 투여 시 주의를 요하며 면밀히 모니터해야 한다.
9) 인터페론 베타-1a에 대한 중화항체가 생성되나 그 정확한 빈도는 아직 확실하지 않다. 임상데이터에 의하면 이 약 44㎍으로 24개월에서 48개월 치료 후 약 13% 내지 14%의 환자에서, 이 약 22㎍으로 24개월에서 48개월 치료 후 약 24%의 환자에서 이 약에 대해 지속적인 혈청항체가 발현된다고 보고되어 있다. 항체의 존재는 인터페론 베타-1a(베타-2 마이크로글로불린 및 네오프테린)에 대한 약물 반응을 감소시킨다. 항체 유도의 임상적 심각성은 충분히 밝혀지지 않았으나, 중화항체는 임상적 효과 및 MRI 상의 효과의 감소와 관련이 있다. 만약 환자가 이 약 치료에 대한 반응이 좋지 않고, 중화항체를 갖고 있다면 전문가에 의해 이 약 치료의 지속여부에 대해 유익성 및 위험성의 비를 재평가해야 한다. 혈청항체를 감지하기 위한 다양한 분석법의 사용, 항체 양성 여부에 대한 정의의 다양성 등에 의해 서로 다른 품목간 항원성을 비교하기가 어렵다.
10) 보행이 불가능한 다발성 경화증 환자에 대한 안전성과 유효성 자료는 부족하다.
11) 인터페론 베타의 사용과 관련된 중추신경계 관련 부작용은(예: 현기증) 기계의 운전이나 조작에 영향을 미칠 수 있다.
12) 첨가제 정보
- 나트륨 함량
이 약은 용량 당 1 mmol (23 mg) 미만의 나트륨을 함유한다. 즉, 기본적으로 나트륨이 함유되어 있지 않은 것으로 볼 수 있다.
- 벤질 알코올
이 약은 0.5 mL당, 2.5mg 벤질 알코올을 함유하고 있다. 벤질 알코올은 알레르기 반응을 일으킬 수 있으므로 3세 미만의 소아의 경우 호흡기 증상을 모니터링 해야 한다.
벤질 알코올의 경우 시간이 지남에 따라 축적되어 대사성 산증을 일으킬 수 있는 잠재적 위험이 있기 때문에 임신 중이거나 수유 중인 환자와 간 또는 신장애가 있는 환자에게 주의하여 사용해야 한다.
■ 6. 상호작용
1) 사람에 대하여 이 약의 약물 상호작용에 대한 연구는 수행되지 않았다. 인터페론은 사람과 동물에서 간 cytochrome P450 의존 효소의 활성을 저하시킨다고 보고되어 왔다. 치료계수가 좁은 약물이나 항전간제와 몇몇 항우울제와 같이 배설 시 간 cytochrome P450에 많이 의존하는 약물과 병용 투여할 때는 주의해야 한다. 이 약과 당질대사 부신피질 호르몬 또는 부신피질자극 호르몬과의 상호작용은 전신적으로 연구된 바 없다. 임상시험 결과 다발성 경화증 환자들은 재발동안 이 약과 당질대사 부신피질 호르몬 또는 부신피질자극 호르몬을 투여할 수 있다는 것을 보여주었다.
2) 골수억제약물과 병용투여시 백혈구감소증, 림프구 감소증이 나타날 수 있으므로 환자에 대한 적절한 모니터링이 요구된다.
■ 7. 임부 및 수유부, 소아에 대한 투여
1) 임부
임부에서의 인터페론베타의 노출에 대한 유럽 및 북유럽의 등록 연구 및 시판 후 경험에 근거한 결과(1,000 건 이상의 임신 결과), 인터페론 베타에 노출된 다발성경화증 여성은 인터페론 베타에 노출되지 않은 다발성경화증 여성과 비교시 주요 선천성 기형, 자연 유산율, 사산 등의 위험이 증가하지 않았다.
다만, 대부분의 환자들은 임신 전 또는 임신 초기(임신 첫 3개월) 에 노출이 되었으며, 인터페론 베타의 임신 중 투여가 금기일 때 데이터가 수집 되어 임신을 알게 되었거나 확인한 시기에 치료가 중지되었을 수 있기 때문에, 임신 초기의 노출 기간은 확실하지 않다. 또한, 임신 중기(두번째 3개월) 및 후기(세번째 3개월)의 노출 경험은 매우 제한적이다.
비임상 안전성 시험 결과에 근거하면, 고농도의 인터페론 베타에 노출되어있을 경우 자연유산에 대한 위험이 증가될 수 있다.
따라서, 이 약은 치료상의 유익성이 약물 사용시 잠재적 위험성을 상회하거나 명확한 임상적 사유가 있을 때 임신 중 사용될 수 있다.
2) 수유부
인터페론 베타-1a의 유즙 이행에 대한 정보는 제한적이나, 이 약의 특성을 고려하였을 때 인터페론 베타-1a가 유즙으로 이행되는 양은 매우 적을 것이다.
3) 소아 또는 청소년을 대상으로 정규 임상 시험이나 약물동력학 시험은 실시되지 않았다. 그러나, 소아에 대한 후향적 코호트 연구에서 소아(n=52) 및 청소년(n=255)에 대한 의료 기록으로부터 이 약의 안전성 데이터가 수집되었다. 본 연구 결과, 이 약 22㎍ 또는 44㎍을 주3회 피하주사한 소아(2-11세) 및 청소년(12-17세)에 있어서 안전성 프로파일은 성인과 유사함을 제시하였다. 2세 미만의 소아에 있어서 안전성 및 유효성이 확립되지 않았으므로 2세 미만의 나이에는 사용하지 않는다.
■ 8. 과량투여시의 처치
과량투여에 대해 보고된 적은 없으나 과량 투여 시 관찰을 위해 입원하고 적절한 치료를 받아야 한다.
■ 9. 적용상의 주의
1) 이 약은 피하 주사하는 약이다. 첫번째 주사는 자격 있는 의료인의 감독 하에 투여한다. 적절한 교육을 받은 후, 환자나 가족 등에 의해 가정에서 이 약을 투여할 수 있다.
2) 투여 방법
주사 부위를 선정한다. 담당 의사의 조언에 따라 가능한 주사 부위를 정하는데, 이는 허벅지, 하복부를 포함한다. 주사 부위 괴사의 위험을 최소화하기 위해서 한 부위에 너무 자주 주사하지 않도록, 주사 부위를 기억하고, 매번 바꿔가면서 주사하는 것이 추천된다.
주의: 몽우리, 결절이나 통증이 느껴지는 부위에는 주사하지 말고, 의사나 의료전문가와 상담한다.
■ 10. 기타
1) 비임상 안전성 정보
비임상 데이터는 안전성 약리, 반복투여독성 및 유전독성에 대한 전통적인 연구에 근거하여 사람에게 특별한 위험을 나타낼 것으로 예상되지 않는다.
발암성 연구는 실시되지 않았다.
원숭이의 배/태자 독성시험에서 생식 장애의 증거는 없었다. 다른 알파, 베타 인터페론의 동물시험결과에 의하면, 유산의 위험성이 상승됨이 발견되었다. 인터페론 베타-1a의 남성 수정능 영향에 관한 정보는 없다.
2) 벤질알코올 안전성 정보
비경구용(정맥 투여)으로 사용되는 가장 흔한 농도인 0.9% 벤질알코올의 한도 설정을 평가하기 위하여 혈압, 심박수, 심전도, 호흡수 등에 대한 실험이 개와 원숭이에서 실시되었다. 이러한 동물 모델과 약물투여 형태(정맥 투여)에서 심혈관과 호흡기계에 최소로 영향을 미치는 용량은 20-30ml(평균 1.5-2.3ml/kg)이었다.
벤질알코올의 상대적인 안전성은 생리식염수와 0.9% 벤질알코올 또는 파라벤(Paraben)으로 희석한 글루코코르티코이드 32ml를 정맥 주사한 28명의 지원자를 조사한 결과에 의하여 뒷받침 된다. 글루코코르티코이드를 투여한 두 군과 생리식염수를 투여한 군에 있어서 체온, 혈압, 맥박, 호흡수, 심전도, 심전도 패턴의 심각한 변화를 관찰할 수 없었다.
3) 벤질알코올 약물 동태학 정보
벤질알코올과 관련한 동물에서의 약물 동태학 관련 정보는 제한적이며 1982년 99-234mg/kg을 매일 투여한 신생아에 있어서 치명적인 벤질알코올 중독이 나타난 후로 개에 있어서 대사와 배설을 집중적으로 조사하였다. 포유동물에서 벤질알코올은 간단한 기전으로 무독화된다. 벤질알코올은 벤조익산으로 급격히 산화되고 간과 신장에서 글라이신과 포합(Conjugation)되어 벤조일글리신(benzoylglycine) 형태로 소변으로 배설된다. 벤조익산 생성이 글라이신과 포합(Conjugation)하는 것을 초과할 때에 적은 비율의 벤조일글루크로나이드(benzoylglucuronide)로 배설이 된다. 후자의 무독화 과정이 성인에 있어서는 글라이신 포합(Conjugation)보다 훨씬 덜하지만(5% 정도 벤조익산이 글루크로나이드로 배설됨) 신생아에 있어서 완전하게 작동하지 않아서 벤조익산이 축적되어 여러 장기 시스템의 악화를 야기하여 심각한 대사성 산증과 숨이 차는 증상을 유발할 수 있다. 하지만 이러한 심각한 영향은 헤파린화된 세균억제용 생리식염수로 과량의 벤질알코올을 정맥주사용 카테터로 투여하거나 또는 다양한 방법으로 투여(일일 용량 100mg/kg 이상)될 경우이다.