■ 1. 경고
1) 감염
이 약을 포함한 면역억제제를 투여 받은 환자들에서 심각하고 때로는 치명적일 수 있는 감염이 보고되고 있다. 활동성 감염이 있는 환자들에서는 이 약 치료를 개시하지 않도록 한다. 환자에게 중대한 감염이 나타난 경우에는 감염이 통제될 때까지 이 약의 투여를 중단하도록 한다. 신속한 평가와 적절한 치료가 이루어지기 위하여, 감염을 암시하는 특정 증상이 나타날 때에는 즉시 의료 전문가에게 연락하도록 환자들을 지도한다.
■ 2. 다음 환자에게는 투여하지 말 것
이 약의 성분에 대하여 아나필락시스의 기왕력이 있는 환자
■ 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 이 약은 다음 환자군에서 연구된 적이 없으며, 치료의 이득과 위험을 고려하여 투여 결정을 해야 한다.
• 중증의 활성 중추신경계 전신홍반루푸스
• HIV
• B형 또는 C형 간염의 병력 또는 최근 감염
• 저감마글로불린혈증(IgG <400 mg/dl) 또는 IgA 결핍(IgA<10mg/dl)
• 주요 장기 이식 또는 조혈모세포골수 이식 또는 신장 이식의 병력
2) 우울증 및 자살생각
정맥 내 주입 임상시험에서 정신질환(우울증, 자살생각, 자살행동)이 이 약 투여군에서 더 자주 보고되었다. 이 약 10 mg/kg 투여군과 이 약 1 mg/kg 투여군에서 각각 한 건의 자살이 보고되었다(이상사례 항 참조). 의사는 이 약 투여 전 환자의 기왕력과 현재 정신건강 상태를 고려하여 우울증 및 자살의 위험성을 평가하여야 하며, 치료기간 동안 환자의 상태를 모니터링해야 한다. 의사는 환자(및 적절한 경우 보호자)에게 환자의 새롭거나 악화된 정신과적 증상에 대하여 의료인에게 알리도록 해야 한다. 이러한 증상이 발현된 환자에 대해서는 이 약을 지속적으로 투여하는 것에 대해 위험성과 유익성을 주의깊게 평가해야 한다.
■ 4. 이상사례
1) 임상시험 경험
3건의 허가 전 정맥 내 연속주입 대조임상시험, 1건의 후속 정맥 내 연속주입 위약대조 지역 임상시험과 1건의 피하주사 대조임상시험, 2건의 시판 후 정맥 내 연속주입 대조임상시험을 통해 전신홍반루푸스 환자에 대한 이 약의 안전성을 평가하였다; 1건의 정맥 내 연속주입 대조임상시험을 통해 활동성 루푸스 신장염 환자에 대한 안전성을 평가하였다.총 2,133명의 전신홍반루푸스 환자를 대상으로 한 3건의 대조임상시험에서, 표준 요법과 함께 위약을 투여한 경우와 비교하여 표준 요법과 함께 이 약을 투여했을 경우에 대한 결과가 아래에 기술되어 있다. 환자들은 정맥 내 연속주입으로 0일, 14일, 28일째와 이후 매 28일마다 1시간에 걸쳐 이 약 1 mg/kg (N=673), 4 mg/kg (N=111), 10 mg/kg (N=674), 또는 위약 (N=675)을 투여 받았다.
두 건의 임상시험에서는 48주 동안, 다른 한 건의 임상시험에서는 72주 동안 이 약을 투여하였다. 이 약 투여 시 명백하게 용량 의존적으로 증가를 보이는 주요 이상사례는 없었기 때문에, 아래에 요약된 안전성 자료는 용량이 표시되지 않는 한 3개의 용량을 모두 통합하여 표기하였다.
모집단의 평균 연령은 39세(18-75세)이며, 여성이 94%, 백인은 52%였다. 임상시험에서, 위약 투여군의 92% 및 이 약 투여군의 93%에서 이상사례가 보고되었다.
가장 흔한 중대한 이상사례는 중증의 감염이었다(이 약 투여군의 6.0%, 위약 투여군의 5.2%).
임상시험에서 환자들의 5% 이상에서 발생한, 가장 흔하게 보고된 이상사례는 구역, 설사, 발열, 비인두염, 기관지염, 불면증, 사지 통증, 우울증, 편두통, 인두염이었다.
대조 임상시험 중 이상사례로 인하여 투여를 중단한 피험자의 비율은 이 약 투여군의 6.2%, 위약 투여군의 7.1%이었다. 투여 중단을 초래한 가장 흔한 이상사례는(이 약 또는 위약 투여군의 1% 이상에서 나타난) 주입반응(이 약 1.6%, 위약 0.9%), 루푸스 신장염(이 약 0.7%, 위약 1.2%), 감염(이 약 0.7%, 위약 1.0%)이었다.
3건의 허가 전 임상시험에서 이 약을 정맥 내 연속주입으로 투여 받은 전신홍반루푸스 환자 674명, 후속 위약 대조 임상시험에서 이 약을 정맥 내 연속주입으로 투여 받은 환자 470명 (0, 14, 28일, 그 이후에는 최대 52주 동안 28일마다 1시간에 걸쳐 10mg/kg로 투여) 및 이 약을 피하 투여 받은 전신홍반루푸스 환자 556명(최대 52주 동안 매주 200mg 투여)의 노출에 따른 안전성 자료는 아래와 같다. 제시된 안전성 자료 중 일부 전신홍반루푸스 환자의 경우, 52주 이후의 자료를 포함한다. 이 자료는 이 약을 정맥 내 연속주입으로 투여 받은 활동성 루푸스 신장염 환자 224명의 추가 노출을 반영한다(최대 104주 동안 10 mg/kg). 시판 후 보고 자료도 포함되었다.
대다수의 피험자는 전신홍반루푸스에 대하여 다음의 병용 치료 중 1가지 이상을 함께 투여 받고 있었다: 코르티코스테로이드제, 면역조절제, 항말라리아제, 비스테로이드성항염증제(NSAID).
이상사례 요약표
이 약을 투여했을 때 발생한 이상사례를 MedDRA 기관계 분류 및 발생 빈도에 따라 정리하였다. 사용된 빈도 범주는 다음과 같다:

매우 흔하게	≥ 1/10
흔하게	≥ 1/100에서 <1/10
흔하지 않게	≥ 1/1000에서 <1/100
드물게	≥ 1/10000에서 <1/1000

이상사례는 중대함이 감소하는 순서와 발현 빈도 높은 순으로 나열하였다.

기관계 분류	빈도	이상사례
감염1	매우 흔하게	세균 감염 (예, 기관지염, 요로감염)
	흔하게	바이러스성 위장염, 인두염, 코인두염, 바이러스성 상기도 감염
혈액 및 림프계 장애	흔하게	백혈구 감소증
면역계 장애	흔하게	과민 반응2
	흔하지 않게	아나필락시스 반응
	드물게	지연성, 비급성 과민 반응
정신계 장애	흔하게	우울증
	흔하지 않게	자살생각, 자살행동
신경계 장애	흔하게	편두통
위장계 장애	흔하게	설사, 오심
피부 및 피하 조직 장애	흔하게	주사 부위 통증3, 두드러기, 발진
	흔하지 않게	혈관부종
근골격 및 결합조직 장애	흔하게	사지 통증
전신 장애 및 투여부위 상태	흔하게	주입 또는 주사 관련 전신반응2, 발열

1 추가 정보는 (2) 감염 항을 참조한다.
2 ‘과민반응’은 아나필락시스를 포함하는 용어의 통칭이며, 저혈압, 혈관부종, 두드러기 또는 기타 발진, 소양증 및 호흡곤란 등을 포함하는 다양한 증상으로 발현될 수 있다. ‘주입 또는 주사관련 전신반응’은 용어의 통칭이며 서맥, 근육통, 두통, 발진, 두드러기, 발열, 저혈압, 고혈압, 어지러움 및 관절통 등의 다양한 증상으로 발현될 수 있다. 징후 및 증상이 중복되기 때문에, 과민 반응과 주입 또는 주사관련 전신 반응을 모든 사례에서 구별할 수는 없다.
3 피하주사 제형에 한한다.
2) 감염
다른 면역억제제와 마찬가지로, 이 약의 작용 기전은 감염 발생의 위험도를 증가시킬 수 있다. 대조 임상시험 중 사망을 초래한 감염 사례는 흔하지 않았지만 위약 투여 환자보다 이 약 투여 환자에서 더 빈번하게 발생하였다. 전반적으로 심각한 감염의 발생률은 이 약 및 위약 군에서 비슷하였다. 전문가들은 중증 감염 또는 만성 감염을 나타내는 환자에서 이 약의 사용을 고려할 때 주의해야 한다. 이 약을 투여하는 동안 새로운 감염이 나타났을 경우 이 약의 투여 중단을 고려하고 환자를 면밀히 모니터링 해야 한다.
허가 전, 이 약을 정맥 내 연속주입으로 투여 받은 전신홍반루푸스 환자를 대상으로 한 3건의 대조 임상시험에서 감염의 전반적인 빈도는 위약 환자에서 67%에 비하여 이 약 투여 환자에서 70%였다. 이 약 투여 환자에서 3% 이상 나타나고 위약보다 1% 이상 더 빈번히 나타난 감염은 비인두염, 기관지염, 인두염, 방광염 및 바이러스성 위장관염이었다. 이 약 또는 위약을 투여 받은 환자의 5%에서 감염이 발생했다. 심각한 기회감염이 각각 1% 미만, 0%였다. 일부 감염은 심각하거나 치명적이었다.
성인에서의 사망률 및 특정관심 이상사례를 평가하기 위한 무작위(1:1), 이중 눈가림, 위약 대조, 52주, 전신홍반루푸스 환자를 대상으로 한 시판 후 안전성 연구(BEL115467) 결과, 이 약 10 mg/kg 정맥투여 군 3.7%와 위약 투여군 4.1%에서 심각한 감염이 발생하였다. 사망을 초래한 감염은 이 약 투여군의 0.45%(9/2002) 및 위약 투여군의 0.15%(3/2001)에서 발생하였으며, 모든 원인으로 인한 사망률은 이 약 투여군 0.50%(10/2002), 위약 투여군 0.40%(8/2001) 이었다.
루푸스 신장염 연구에서, 환자는 배경 치료로 표준 요법을 투여 받고 있었으며(15. 임상시험 정보 항 참조), 전반적인 감염 발생률은 위약 투여군이 76%인 것에 비해 이 약 투여군에서는 82%였다. 이 약 투여군의 13.8%와 위약 투여군의 17.0%에서 심각한 감염이 발생했다. 이 약 투여군의 0.9%(2/224)와 위약 투여군의 0.9%(2/224)에서 치명적인 감염이 발생했다.
3) 진행성 다초점 백질뇌병증(Progressive Multifocal Leucoencephalopathy, PML)
시판 후 조사 중 이 약과 다른 면역억제제를 병용투여한 전신홍반루푸스 환자에서 치명적 사례가 포함된, 신경학적 손상을 유발하는 진행성 다초점 백질뇌병증 발생이 보고되었다. 새롭게 발병하거나 악화된 신경학적 징후 및 증상이 있는 모든 환자에서 진행성 다초점 백질뇌병증의 진단을 고려해야 한다. 이러한 경우 임상적으로 이러한 상황이 나타나는 경우 신경과 등 해당 전문의의 평가를 받아야 하고, 이 질환이 의심되는 경우, 진행성 다초점 백질뇌병증이 배제될 때까지는 이 약을 포함한 면역억제요법은 일시 중지되어야 한다. 만일 이 질환이 확인된 경우, 이 약을 포함한 면역억제요법은 중단되어야 한다.
4) 악성 종양
악성 종양의 진행에 대하여 이 약 투여의 영향은 알려지지 않았다. 대조 임상시험에서 악성 종양(비흑색종 피부암 포함)이 이 약 투여군의 0.4%, 위약 투여군의 0.4%에서 보고되었다. 대조 임상시험에서 비흑색종 피부암을 제외한 악성 종양(비흑색종 피부암 포함)이 이 약 투여군의 0.2%(3/1458), 위약 투여군의 0.3%(2/675)에서 각각 보고되었다. 다른 면역 조절제와 마찬가지로 이 약의 작용기전은 악성 종양의 진행에 대한 위험성을 증가시킬 수 있다.
5) 아나필락시스를 포함한 과민반응
이 약의 투여로 사망을 포함한 중증의 주입반응 및 과민반응이 발생할 수 있다. 주입 후 급성 과민반응 발현의 수 시간 지연이 관찰되었고, 적절한 처치로 최초 증상이 해소된 후 임상적으로 유의한 반응의 재발이 관찰되었다. 3건의 허가 전 정맥 투여 전신홍반루푸스 연구에서 이 약과 관련이 있고 영구적인 치료 중단이 필요한 임상적으로 유의한 과민반응이 환자의 0.4%에서 보고되었다. 이 반응들은 일반적으로 주입 당일에 관찰되었다. 복합적인 약물 알레르기 또는 중대한 과민반응의 병력이 있는 환자에서 위험성이 증가할 수 있다. 이 약을 정맥 내 투여 받은 전신홍반루푸스 성인 환자를 대상으로 한 대조 임상시험에서 과민 반응(주입 당일에 발생)이 이 약 투여군의 13%(191/1458), 위약 투여군의 11%(76/675)에서 관찰되었다. 임상시험에서, 심각한 주입반응과 과민반응은 1% 미만의 환자에 영향을 미쳤고, 아나필락시스는 이 약 투여군의 0.6%(9/1458), 위약 투여군의 0.4%(3/675)에서 관찰되었다. 임상 소견은 저혈압, 서맥, 혈관 부종, 두드러기 또는 기타 발진, 소양증, 호흡곤란을 포함하였다. 과민반응과 주입반응의 징후 및 증상은 중복되기 때문에 서로 구별하는 것은 불가능하였다. 일부 환자(13%)들은 전처치를 시행하였으며 이는 과민반응을 완화시키거나 은폐할 수 있다. 그러나 전처치 과민반응의 빈도 또는 중증도를 약화시키는지를 판단하기 위한 증거는 불충분하다. 이 약은 아나필락시스를 처치할 수 있도록 준비된 전문가에 의해 투여되어야 한다. 심각한 반응의 경우 이 약의 투여를 즉시 중단하고 적절한 약물요법이 투여되어야 한다. 환자는 이 약을 투여하는 동안 및 투여 이후 적절한 시기동안 모니터링 되어야 한다. 환자는 과민 반응의 잠재적 위험성, 징후와 증상을 인지하고 과민반응이 발생 시 즉각적인 치료를 받도록 교육되어야 한다. 또한, 지연형(비-급성) 과민반응이 관찰되었으며, 발진, 오심, 피로, 근육통, 두통 및 안면 부종과 같은 증상을 포함하였다.
6) 주입 반응
이 약을 정맥 내 투여 받은 전신홍반루푸스 성인 환자를 대상으로 한 대조 임상시험에서, 주입과 관련된 이상사례(주입 당일에 발생)이 이약 투여군의 17%(251/1458), 위약 투여군의 15%(99/675)에서 보고되었다. 심각한 주입 반응(과민반응 제외)은 이 약 투여군의 0.5%, 위약 투여군의 0.4%에서 보고되었으며 서맥, 근육통, 두통, 발진, 두드러기, 저혈압을 포함하였다. 가장 흔한 주입 반응(이 약 투여군의 3% 이상에서 발생)은 두통, 구역, 피부 반응이었다. 과민 반응과 주입 반응의 징후 및 증상은 중복되기 때문에 서로 구별하는 것은 불가능하였다. 주입 반응은 초기 2회 투여일에 더 빈번하게 발생하였고 이 후 주입 시 감소하는 경향을 보였다. 일부 환자(13%)들은 전처치를 시행하였으며 이는 주입 반응을 완화시키거나 은폐할 수 있다. 그러나 전처치 주입반응의 빈도 또는 중증도를 약화시키는지를 판단하기 위한 증거는 불충분하다. 이 약은 주입반응을 처치할 수 있도록 준비된 전문가에 의해 투여되어야 한다. 환자에서 주입 반응이 나타난다면 주입 속도를 늦추거나 투여를 중단할 수 있다. 전문가는 주입반응으로 나타날 수 있는 과민반응의 위험성을 인지하고 환자를 주의 깊게 관찰하여야 한다.
7) 정신질환
이 약을 정맥 내 연속주입으로 투여 받은 전신홍반루푸스 환자를 대상으로 한 3건의 허가 전 대조 임상시험에서, 심각한 정신질환 사례는 이 약 10mg/kg 투여군의 1.2%(8/674), 위약 투여군의 0.4%(3/675)에서 보고되었다. 심각한 우울증은 이 약 10mg/kg 투여군의 0.6%(4/674), 위약 투여군의 0.3%(2/675)에서 보고되었다. 이 약 10mg/kg투여군에서1건의 자살이 보고되었다(그리고 이 약 1 mg/kg 투여군에서 1건이 보고되었다); 위약 투여군에서는 보고되지 않았다.
전신홍반루푸스 환자를 대상으로 한 시판 후 대규모 연구에서 심각한 정신질환이 이 약 투여군의 1.0%(20/2002), 위약 투여군의 0.3%(6/2001)에서 보고되었다. 심각한 우울증은 이 약 투여군의 0.3%(7/2002), 위약 투여군의 <0.1%(1/2001)에서 보고되었다. 심각한 자살생각, 자살행동, 자살의도가 없는 자해는 이 약 투여군의 0.7%(15/2002), 위약 투여군의 0.2%(5/2001)에서 보고되었다. 컬럼비아-자살위험평가척도(C-SSRS) 상 자살생각 및 자살행동은 이 약 투여군의 2.4%(48/1974), 위약 투여군의 2.0%(39/1988)에서 보고되었다. 두 그룹 모두 자살은 보고되지 않았다.
전신홍반루푸스 환자를 대상으로 한 위의 정맥 내 연속주입 임상시험은 정신장애 기왕력을 가진 환자를 배제하지 않았다.
이 약을 투여 받는 환자가 우울증, 자살생각 또는 다른 감정 변화를 새로 경험하거나 이러한 증상의 악화를 경험한다면 전문가와 상의하도록 지도해야 한다.
8) 면역원성
이 약을 정맥 내 연속주입으로 투여 받은 전신홍반루푸스 성인 환자를 대상으로 한 두 건의 3상 임상시험에서 이 약에 대한 항체가 10 mg/kg을 투여한 환자 563명 중 4명(0.7%), 1 mg/kg을 투여한 환자 559명 중 27명(4.8%)에서 검출되었다. 10 mg/kg 투여군에서 보고된 빈도는 높은 약물 농도의 존재 하에서 더 낮은 검출 감도로 인해 실제의 빈도보다 과소 평가되었을 것이다. 중화항체는 이 약 1mg/kg을 투여한 3명의 환자에서 검출되었다.
이 약 10mg/kg을 정맥 내 연속주입으로 투여 받은 전신홍반루푸스 흑인 환자를 대상으로 한 3/4상 임상시험에서, 321명 중 2명(0.6%)이 이 약에 대한 항체를 형성하였다.
이 약 10mg/kg을 정맥 내 연속주입으로 투여 받은 활동성 루푸스 신장염 성인 환자를 대상으로 한 3상 임상시험에서, 224명의 환자 모두에서 이 약에 대한 항체가 형성되지 않았다.
2상 소아 전신홍반루푸스 임상시험에서, 53명의 환자 모두에서 이 약에 대한 항체가 형성되지 않았다.
이 약에 대한 항체의 존재는 상대적으로 흔하지 않았고, 이 약에 대한 항체 양성인 피험자들 수가 적어 이 약의 약동학에 대한 면역원성의 효과에 관한 명확한 결론을 도출할 수 없었다.
9) 시판 후 조사
시판 후 아래 이상사례가 확인되었으며, 이는 불특정한 인구에서 자발적으로 보고되었으므로, 발현 빈도나 이 약과의 인과관계의 평가가 항상 신뢰할 수 있는 것은 아니다.
* 치명적 아나필락시스
10) 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 4년 동안 105명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 66.67%(70/105명, 총 181건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

		중대한 약물이상반응 0.95%(1/105명, 1건)	예상하지 못한 약물이상반응 2.86%(3/105명, 3건)
흔하지 않게 (0.1 ~ 1% 미만)	각종 위장관 장애	입 궤양 형성	입 궤양 형성
	감염 및 기생충 감염	-	대상 포진
	양성, 악성 및 상세 불명의 신생물 (낭종 및 용종 포함)	-	피부 유두종

11) 만 5세 이상의 소아
정맥 내 연속 주입에 관한 소아 환자의 안전성 정보는 표준요법 치료 하에서 전신홍반루푸스 환자 53명이 이 약을 0, 14, 28일, 그 이후에는 28일마다 10mg/kg 용량으로 투여 받은 위약 대조 연구의 52주 안전성 자료를 근거로 한다. 이 약을 정맥 내 연속주입으로 투여받은 소아 환자의 안전성 프로파일은 성인 환자의 임상 연구에서 관찰된 것과 일치하였다.
■ 5. 일반적 주의
1) 예방접종
임상적 안전성이 확립되어 있지 않으므로, 생백신을 이 약과 동시 투여하거나 이 약 투여 전 30일 이내에 투여해서는 안 된다. 생백신을 투여 받은 환자에서 이 약 투여 환자로의 감염의 이차 전이 또는 새로운 예방접종에 대한 이 약의 영향에 관한 이용 가능한 자료는 없다. 이 약의 작용기전으로 인해 이 약은 예방접종의 반응을 간섭할 수 있다. 그러나, 23가 폐렴구균 백신에 대한 반응성을 평가한 소규모 연구에서, 다른 혈청형들에 대한 전반적인 면역 반응은 예방접종할 때 벨리무맙을 투여받고 있지 않던 전신홍반루푸스 환자와 벨리무맙을 투여받고 있던 전신홍반루푸스 환자에서 유사했다. 제한된 자료에서 이 약은 이 약 투여 전의 예방접종에 대한 방어 면역 반응을 유지하는 능력에는 유의한 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.
2) 다른 생물학적 제제 요법의 병용
현재 전신홍반루푸스 환자에서 이 약과 리툭시맙 병용투여의 안전성과 유효성을 뒷받침 하는 근거는 없다. 이 약을 단독 투여하는 환자에 비해 리툭시맙과 병용 투여하는 환자에서 중증의 감염 및 주사 후 전신 반응의 발생률 증가가 관찰 되었다. B-세포 표적 치료를 포함한 다른 생물학적 제제 요법과 이 약의 병용의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 따라서, 이 약과 생물학적 제제 요법과의 병용은 권장되지 않는다.
3) 이 약이 운전 또는 기계 조작에 미치는 영향을 조사한 시험은 없다. 이 약의 약물학적 특성상 부정적인 영향은 없을 것으로 예상된다. 판단, 운동 또는 인지 기능을 요하는 일을 수행하는 환자의 능력을 고려해야 할 때, 환자의 임상적 상태 및 이 약의 안전성 프로파일을 주지해야 한다.
■ 6. 상호작용
이 약에 대한 공식적인 약물 상호작용 연구는 수행되지 않았다. 전신홍반루푸스 환자의 임상시험에서, 이 약은 코르티코스테로이드, 항말라리아약(히드록시클로로퀸), 면역조절제, 면역억제제(아자티오프린, 메토트렉세이트, 미코페놀레이트, 시클로포스파미드 포함), 안지오텐신 계열 항고혈압제, HMG-CoA 환원효소 억제제(스타틴 계열), 아스피린, 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs)를 포함하는 다른 약물과 병용 투여되었고, 이 약의 약동학에 이러한 병용약물의 임상적으로 유의한 영향의 증거는 없었다. 다른 약물의 약동학에 대한 이 약의 영향은 평가되지 않았다.
■ 7. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부
임부에서 이 약의 사용경험은 제한적이다. 전향적 임신 레지스트리를 사용한 시판 후 조사 연구에서 이 약에 노출된 여성의 임신과 관련된 정보가 수집되었지만, 표본 크기가 작아 본 레지스트리 연구에서는 이 약에 노출된 이후의 선천성 결손과 관련된 잠재적 위해성에 대한 확정적인 결론을 내릴 수 없었다.
이 약을 포함하여 면역글로불린G(IgG) 항체는 태반을 통과할 수 있다. 동물 생식발생독성시험이 사람에서의 반응을 항상 예측할 수는 없기 때문에, 임신 기간 동안 이 약은 잠재적 유익성이 태아에 대한 잠재적 위험성을 상회하는 경우에만 투여해야 한다. 임신의 가능성이 있는 여성은 이 약의 투여 기간 및 최종 투여 후 최소 4개월 동안 적절한 피임을 시행해야 한다.
임신한 사이노몰거스 원숭이에게 임신 20일부터 150일까지 매 2주 마다 이 약 0 mg/kg, 5 mg/kg, 150 mg/kg의 용량(고용량은 예측된 최대 사람 노출의 약 9배 용량)을 정맥 내 연속주입으로 투여한 비임상 생식발생독성시험이 수행되었다. 이 약은 태반을 통과하는 것으로 나타났다. 시험된 조건하에서 이 약은 직접적 또는 간접적인 모체독성, 임신, 배태자 발생에 대한 유해한 영향을 나타내지 않았다. 태자 사망은 0 mg/kg, 5 mg/kg, 150 mg/kg 군에서 임신한 암컷의 각각 14%, 24%, 15%로 관찰되었고, 젖먹이 쥐의 사망은 0%, 8%, 5%의 빈도로 발생하였다. 태자 및 젖먹이 쥐의 사망 원인은 알려지지 않았다. 이러한 소견의 사람에 대한 연관성은 알려지지 않았다. 기타 투여 관련 소견들은 어미와 젖먹이 모두에서 예측된 가역적인 B세포의 감소 및 젖먹이 원숭이에서의 IgM의 가역적인 감소에 한정되었다. 이 약을 투여 중지한 뒤 어미 원숭이는 분만 후 약 1년째 그리고 젖먹이 원숭이는 3개월째에 B-세포수가 회복되었다. 자궁 내에서 이 약에 노출된 젖먹이 원숭이의 IgM 수치는 6개월째에 회복되었다. 치료 받았던 모체의 영아의 B세포 감소를 모니터링하고, 그 결과에 따라 영아에서 바이러스 생백신 접종의 연기를 고려한다. 영아에서 B세포 감소는 예방접종에 대한 반응도 방해할 수 있다.
2) 수유부
수유 중 이 약 사용에 대한 안전성은 확립되지 않았다. 이 약이 모유로 분비되는지 또는 섭취 후 전신으로 흡수되는지 여부는 알려져 있지 않다. 그러나 이 약은 사이노몰거스 원숭이에서 유즙으로 분비되었다. 수유부에서 이 약의 치료에 대한 결정은 유아에 대한 모유 수유의 중요성, 수유부에 대한 약물의 중요성 및 벨리무맙 또는 모체의 기저 상태에 의한 수유 중인 소아에 대한 잠재적 유해 영향을 고려하여 결정되어야 한다.
■ 8. 소아에 대한 투여
전신홍반루푸스 환자에서 이 약의 정맥 내 투여는 만 5세 이상의 소아에게 적용된다. 만 5세 미만의 소아에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 그러므로, 이 약은 만 5세 미만의 전신홍반루푸스 소아 환자에서의 사용이 권장되지 않는다. 소아 환자에서의 유효성 결정은, 소아 전신홍반루푸스 연구에서 얻은 약동학 및 유효성 결과와 전신홍반루푸스 성인 환자를 대상으로 이 약을 정맥 내 투여한 3상 임상시험에서 얻은 이 약 + 표준요법의 확립된 유효성에 대한 약동학 노출 및 외삽을 근거로 하였다. 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 약동학, 유효성 및 안전성 연구는 52주간 위약 + 표준요법과 비교하여 정맥 내 연속주입으로 투여 받은 이 약 10mg/kg + 표준 요법을 평가하고자 93명의 전신홍반루푸스 소아 환자를 대상으로 수행되었다. SRI-4 반응을 달성한 소아 환자의 비율은 위약 + 표준요법에 비해 이 약 + 표준 요법을 받은 환자에서 더 높았다. 이 약 + 표준요법을 받은 소아 환자는 또한 위약 + 표준요법과 비교하여 중증의 악화(flare)를 경험할 위험이 낮았다(15. 임상시험 정보 항 참조).
소아 환자의 이상반응 프로파일은 성인을 대상으로 한 3상 임상시험에서 전체 집단과 일치하였다(4. 약물이상반응 항 참조).
약동학은 총 53명의 소아 환자를 대상으로 평가되었으며 성인 집단과 일치하였다(15. 임상시험 정보 항 참조). 이 약의 안전성과 효과는 만 5세 미만의 소아 환자에서 확립되지 않았다.
만 18세 미만의 중증의 활동성 루푸스 신장염이 있는 소아 환자에서 이 약의 정맥 투여의 안전성과 효과는 확립되지 않았다.
■ 9. 고령자에 대한 투여
이 약의 임상시험에 포함된 65세 이상인 환자의 수가 충분치 않아서 고령자에 대한 반응 차이를 평가할 수 없었다. 고령자에게 이 약을 투여 시 주의해야 한다.
■ 10. 과량 투여
이 약의 과량투여에 대한 임상적 경험은 제한적이다. 과량 투여 사용례와 관련하여 보고된 이상사례는 벨리무맙에 대해 예상되는 이상사례와 일치하였다. 20 mg/kg까지의 2회 용량을 사람에게 정맥 내 연속주입 하였을 때 1 mg/kg, 4 mg/kg, 10 mg/kg의 용량과 비교하여, 이상사례의 빈도 또는 중증도의 증가는 나타나지 않았다.
■ 11. 적용상의 주의
이 약은 연속주입용 농축액에 사용되는 흰색 내지 흰색에 가까운 분말로서, 정맥 내 연속주입으로만 투여되어야 하며 투여 전 조제 및 희석해야 한다. 정맥 내 단회주입으로 투여해서는 안 된다.
권장 용량은 10 mg/kg이며 초기 3회 투여는 2주 간격으로 투여하고 그 이후에는 4주 간격으로 투여한다. 정맥 내 연속주입용으로 조제, 희석하고 1시간에 걸쳐 투여한다.
환자에서 주입 반응이 나타난다면 주입 속도를 늦추거나 투여를 중단할 수 있다. 환자가 심각한 과민 반응을 경험한다면 즉시 주입을 중지해야 한다.
1) 전처치
이 약의 투여 전에 주입반응과 과민반응의 예방을 위해 전처치(해열제와 함께 또는 해열제 없이 경구 항히스타민제 투여)를 고려해야 한다.
2) 용액의 조제
이 약은 정맥 내 연속주입용으로 1회용 바이알에 든 건조분말로서 제공되며 무균 조건에서 아래와 같이 조제 및 희석되어야 한다.
3) 조제 방법
(1) 냉장고에서 이 약을 꺼내 바이알이 실온이 되도록 10~15분간 방치한다.
(2) 조제 및 희석을 위해 바이알 마개를 관통할 때 21-25G의 주사침 사용이 권장된다.
(3) 이 약 분말을 멸균 주사용수로 아래와 같이 혼합할 때 조제 용액은 이 약 80 mg/mL의 농도가 된다.(120 mg 바이알의 경우 멸균 주사용수 1.5mL와 혼합하고, 400 mg 바이알의 경우 멸균 주사용수 4.8mL와 혼합한다.)
(4) 거품의 발생을 최소화하기 위해 멸균 주사용수를 바이알의 옆면으로 흘려 혼합하고 60초간 바이알을 부드럽게 돌려준다. 용해될 때까지 5분마다 60초간 바이알을 부드럽게 돌려 섞고 조제하는 동안 실온으로 방치한다. 흔들어 섞지 않는다. 일반적으로 조제는 멸균 주사용수를 첨가 후 10~15분 이내에 완료되지만 30분까지 소요될 수 있다. 조제 용액은 차광하여 보관한다.
(5) 이 약을 조제하기 위해 조제기기를 이용하는 경우 500 rpm을 초과해서는 안 되며 바이알을 30분 이상 돌려서는 안 된다.
(6) 조제가 완료되면 용액은 유백색광을 띠는 무색 또는 연한 노란색으로 입자가 보이지 않아야 한다. 그러나 작은 공기 방울이 나타날 수 있으며 이는 허용될 수 있다.
4) 희석 방법
(1) 포도당 주사용액은 이 약과 배합될 수 없다. 조제된 용액은 정맥 내 연속주입을 위해 0.9% 생리식염수 250 mL로 희석하여야 한다. 생리식염수를 이용하여 250mL가 되게 희석한다. 체중이 40 kg 이하인 환자의 경우, 주입 백에서 이 약의 최종 농도가 4 mg/mL를 초과하지 않는 한 0.9% 생리식염수 100 mL 주입 백을 고려할 수 있다. 0.9% 생리식염수 250 mL (또는 100 mL) 주입백 또는 병에서 환자의 투여 용량으로 필요한 이 약의 조제 용액의 용량에 상응하는 양 만큼의 생리식염수를 버린 후 조제 용액의 필요량을 주입 백 또는 병에 첨가한다. 용액을 혼합하기 위해 주입 백 또는 병을 부드럽게 거꾸로 한다. 바이알에 남아있는 용액은 버려야 한다.
(2) 투여 이전에 조제 용액 중 미립자 및 변색을 육안으로 관찰한다. 미립자 및 변색이 확인되면 용액을 버린다.
(3) 조제 용액을 즉시 사용하지 않는다면 차광하여 2~8℃에서 냉장 보관한다. 0.9% 생리식염수로 희석된 이 약의 용액은 2~8℃에서 냉장 보관하거나 실온 보관한다. 이 약의 조제부터 주입 완료까지의 총 시간은 8시간을 초과해서는 안 된다.
(4) 이 약과 폴리염화비닐 또는 폴리올레핀 백과의 부적합성은 관찰되지 않았다.
5) 투여 방법
(1) 이 약의 희석 용액은 정맥 내 연속주입용으로만 1시간에 걸쳐 투여되어야 한다.
(2) 이 약은 아나필락시스를 처치할 준비가 된 전문가에 의해 투여되어야 한다.
(3) 이 약은 다른 약물을 투여 중인 동일한 정맥라인으로 동시 주입해서는 안 된다.
(4) 다른 약물과 이 약의 병용 투여를 평가하기 위한 물리적 또는 생화학적 적합성 연구는 실시되지 않았다.
■ 12. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 동결을 피하여 2~8℃ 냉장 보관한다.
2) 차광보관을 위해 포장 상태로 보관한다.