■ 1. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
이 약 및 그 구성 성분에 과민증인 환자
■ 2. 이상사례
1) 임상시험에서 보고된 약물이상반응
GARNET 임상에서 재발성 또는 진행성 자궁내막암 또는 기타 고형 종양이 있는 605명의 환자를 대상으로 단독요법으로서 이 약의 안전성을 평가하였다. 환자들은 4주기 동안 매 3주마다 이 약 500mg 용량을 투여받고 나서 이후 매 6주마다 1000mg을 투여받았다.
RUBY 임상에서 새로 진단된 진행성 또는 재발성 자궁내막암 환자 241명을 대상으로 화학요법과의 병용요법으로서 이 약의 안전성을 평가하였다. 환자들은 6주기 동안 매 3주마다 이 약 500mg 용량을 투여받고 나서 이후 매 6주마다 1000mg을 투여받았다.
GARNET 임상에서 이 약을 단독요법으로 투여한 환자와 RUBY 임상에서 화학요법과 병용하여 이 약을 투여받은 환자에서 관찰된 이상반응은 표 1에 열거되어 있다. 다양한 유형의 항암 요법과 병용하여 이 약을 투여받은 고형암 환자를 대상으로 실시한 다른 임상시험에서 확인된 추가적인 이상반응 또한 표 1에 포함되어 있다.
이 약 또는 병용요법 구성 성분의 단독 투여로 발생하는 것으로 알려진 약물이상반응은 이러한 반응이 병용요법을 이용한 임상시험에서 보고되지 않았더라도 이들 의약품을 병용하는 치료 중에 발생할 수 있다.
이 약을 병용 투여할 때는 투여 시작 전에 각각의 병용요법 구성 성분에 대한 허가사항을 참조한다.
이상 반응은 기관계 및 빈도별로 나타나 있다. 빈도는 다음과 같이 정의된다: 매우 흔하게 (very common, ≥1/10); 흔하게 (common, ≥1/100~<1/10); 흔하지 않게 (uncommon, ≥1/1,000~<1/100); 드물게 (rare, ≥1/10,000~<1/1,000); 매우 드물게 (very rare; <1/10,000); 빈도 불명(유효 자료에서는 추정할 수 없음).
표 1: 이 약으로 치료받은 고형암 환자들의 이상반응

기관계 분류	단독요법	병용요법
혈액 및 림프계 장애	매우 흔하게: 빈혈 흔하지 않게: 자가 면역성 용혈성 빈혈
내분비 장애	매우 흔하게: 갑상선 저하증a 흔하게: 갑상선 항진증, 부신 부전 흔하지 않게: 갑상선염c, 뇌하수체염d	매우 흔하게: 갑상선 저하증b 흔하게: 갑상선 항진증 흔하지 않게: 갑상선염, 부신 부전
대사 및 영양 장애	흔하지 않게: 1형 당뇨병, 당뇨성 케톤산증	흔하지 않게: 제1형 당뇨병
신경계 장애	흔하지 않게: 뇌염, 중증 근육 무력증	흔하지 않게: 근육 무력 증후군, 길랭-바레 증후군e
눈 장애	흔하지 않게: 포도막염f	흔하지 않게: 포도막염
심장 장애		흔하지 않게: 심근염g
호흡기, 흉곽 및 종격 장애	흔하게: 폐염증g	흔하게: 폐염증
위장관 장애	매우 흔하게: 설사, 오심, 구토 흔하게: 결장염i, 췌장염j, 위염k 흔하지 않게: 식도염	흔하게: 결장염k, 췌장염 흔하지 않게: 면역 매개 위염, 위장관 혈관염
간담도 장애	흔하게: 간염l
피부 및 피하 조직 장애	매우 흔하게: 발진m, 소양증	매우 흔하게: 발진n, 건성 피부
근골격 및 결합 조직 장애	흔하게: 근육통 흔하지 않게: 면역-매개 관절염, 류마티스성 다발 근육통, 면역 매개 근육염	흔하지 않게: 면역 매개 관절염, 근육염
신장 및 요로 장애	흔하지 않게: 신장염o
전신 장애 및 투여 부위 병태	매우 흔하게: 발열 흔하게: 오한	매우 흔하게: 발열 흔하지 않게: 전신성 염증 반응 증후군
임상 검사	매우 흔하게: 아미노 전이 효소 증가p	매우 흔하게: 알라닌 아미노전이효소 증가, 아스파르트산 아미노전이효소 증가
손상, 중독 및 시술 합병증	흔하게: 주입 관련 반응q

a 갑상선 저하증 및 자가 면역성 갑상선 저하증을 포함
b 갑상선 저하증 및 면역-매개 갑상선 저하증 포함
c 갑상선염 및 자가 면역성 갑상선염을 포함
d 뇌하수체염 및 림프구성 뇌하수체염을 포함
e 길랭-바레 증후군 및 탈수초 다발 신경염을 포함
f 포도막염 및 홍채 섬모체염을 포함
g 심근염 및 면역-매개 심근염 포함
h 폐염증, 간질성 폐 질환 및 면역-매개 폐 질환을 포함
i 결장염, 소장 결장염, 면역-매개 소장 결장염을 포함
j 췌장염 및 급성 췌장염을 포함
k 결장염 및 장염을 포함
l 간염, 자가 면역성 간염 및 간세포 용해를 포함
m 발진, 반상 구진 발진, 홍반, 반상 발진, 소양성 발진, 홍반성 발진, 구진 발진, 다형성 홍반, 피부 독성, 약물 발진, 독성 피부 발진, 탈락성 발진 및 유사 천포창을 포함
n 발진, 반상 구진 발진을 포함
o 신장염 및 간질성 신세뇨관염을 포함
p 알라닌 아미노 전이 효소 증가, 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가, 아미노 전이 효소 증가 및 고아미노 전달 효소 혈증을 포함
q 주입 관련 반응 및 과민증을 포함
2) 면역원성
GARNET 임상에서 이 약을 단독요법으로 투여한 환자 384명에서 항-약물 항체(ADA)를 검사하였고, 이 약 투여로 나타난 ADA 생성률은 2.1%였다. 중화항체는 환자의 1.0%에서 검출되었다.
화학요법과의 병용 투여는 이 약의 면역원성에 영향을 미치지 않았다. RUBY 임상에서 화학요법과 병용하여 이 약을 투여받았고 ADA의 존재를 평가할 수 있었던 225명의 환자 중, 이 약 투여로 나타난 ADA 또는 투여로 나타난 중화 항체가 생성된 경우는 없었다.
항-도스탈리맙 항체를 생성한 환자에서 이 약의 약동학적 특성, 유효성이나 안전성에 영향을 주지 않았다.
■ 3. 일반적 주의
1) 면역관련 약물이상반응
이 약을 투여받은 환자에서 중증이거나 치명적일 수도 있는 면역관련 약물이상반응이 나타날 수 있다.
면역관련 약물이상반응은 일반적으로 약을 투여하는 동안 나타나나, 치료를 중단한 후에 증상이 나타날 수도 있다. 면역관련 약물이상반응은 다양한 기관 및 조직에서 나타날 수 있으며, 하나 이상의 신체 계통에 동시에 영향을 미칠 수 있다.
면역관련 약물이상반응을 초기에 관리하는 것이 매우 중요하며, 면역관련 약물이상반응의 징후 및 증상에 대해 환자를 관찰해야 한다. 간, 신장 및 갑상선 기능 검사를 포함한 혈액학적 및 임상 화학적 검사는 주기적으로 평가해야 한다. 면역관련 이상반응 의심 증례에 대해서는 전문가 검토의 정확한 평가가 이루어져야 한다.
약물이상반응의 중증도를 근거로 하여 이 약의 투여를 중지하거나 영구 중단하고 코르티코스테로이드 (프레드니손 (prednisone) 1~2 mg/kg 또는 상응하는 약물) 투여나 다른 적절한 치료제가 투여되어야 한다(아래 사항 및 용법용량 참조). 0 또는 1등급으로 개선되면 코르티코스테로이드 점감 요법을 실시하고 1개월 또는 그 이상 지속해야 한다. 코르티코스테로이드 사용으로 면역관련 이상반응이 조절되지 않는 경우, 다른 전신 면역억제제의 투여를 고려할 수 있다. 필요한 경우, 내분비병증에 대한 호르몬 대체요법을 고려할 수 있다.
[용량 조절 권장사항] 표에 명시되지 않은 경우, 면역관련 3등급 약물이상반응이 재발하거나, 면역관련 4등급 약물이상반응이 발생하는 경우에는 이 약의 투여를 영구 중단해야 한다(호르몬 대체요법으로 조절되는 내분비병증 제외).
가. 면역관련 폐염증
이 약을 투여한 환자에서 폐염증이 보고된 바 있다(2. 이상사례 참조). 폐염증의 징후 및 증상에 대해 환자를 관찰해야 한다. 폐염증이 의심되는 경우 방사선영상 검사를 실시한다. 면역관련 폐염증이 발생한 경우, 이 약의 투약을 보류하거나 중단할 수 있으며 코르티코스테로이드로 관리할 수 있다(용법용량 참조).
나. 면역관련 결장염
이 약은 면역관련 결장염을 일으킬 수 있다(2. 이상사례 참조). 결장염의 징후 및 증상에 대해 관찰하고, 이 약의 투약을 보류하거나 중단할 수 있으며, 지사제와 코르티코스테로이드로 관리할 수 있다(용법용량 참조).
다. 면역관련 간염
이 약은 면역관련 간염을 일으킬 수 있다(2. 이상사례 참조). 임상평가 후 필요시 간기능 검사를 주기적으로 수행하고 이 약의 투약을 보류하거나 중단할 수 있으며 코르티코스테로이드로 관리할 수 있다(용법용량 참조).
라. 면역관련 내분비병증
이 약을 투여한 환자에서 갑상선 저하증, 갑상선 항진증, 갑상선염, 뇌하수체염, 1형 당뇨병, 당뇨성 케톤산증, 부신 부전을 포함한 면역관련 내분비병증이 보고된 바 있다(2. 이상사례 참조).
갑상선 저하증 및 갑상선 항진증
이 약을 투여한 환자에서 면역관련 갑상선 저하증 및 갑상선 항진증(갑상선염 포함)이 발생하였고, 갑상선 항진증에 이어 갑상선 저하증이 나타나기도 한다. 치료 전 및 치료하는 동안 주기적으로 갑상선 기능검사를 통해 환자를 관찰해야 한다. 면역관련 갑상선 저하증 및 갑상선 항진증(갑상선염 포함)은 용법용량에 권장된 바에 따라 관리해야 한다.
부신 부전
이 약을 투여한 환자에서 면역관련 부신 부전이 발생하였다. 부신 부전의 임상적 징후 및 증상에 대해 환자를 관찰해야 한다. 유증상 부신 부전에 대해서는 용법용량에 권장된 바에 따라 환자를 관리해야 한다.
마. 면역관련 신장염
이 약은 면역관련 신장염을 일으킬 수 있다(2. 이상사례 참조). 신기능 변화에 대해 환자를 관찰하고 이 약의 투약을 보류하거나 중단할 수 있으며 코르티코스테로이드로 관리할 수 있다(용법용량 참조).
바. 면역관련 발진
이 약을 투여한 환자에서 유사 천포창을 포함한 면역관련 발진이 보고된 바 있다(2. 이상사례 참조). 발진의 징후 및 증상에 대해 환자를 관찰해야 한다. 탈락성 피부 병태는 용법용량에 권장된 바에 따라 환자를 관리해야 한다. PD-1 억제제로 치료한 환자에서 스티븐스-존슨 증후군 또는 독성 표피 괴사 용해가 보고된 바 있다.
과거에 다른 면역관련 항암제 투여시 중증 또는 생명을 위협하는 피부 이상반응을 경험한 환자에게는 이 약 투여시 주의해야 한다.
사. 기타 면역관련 약물이상반응
다른 잠재적 면역관련 약물이상반응이 발생할 수도 있다. 임상시험에서 단독요법으로서 이 약 투여시 1% 미만에서 보고된 중요한 면역관련 약물이상반응으로는 뇌염, 자가면역 용혈성 빈혈, 포도막염, 홍체섬모체염이 있다. 면역관련 약물이상반응의 징후 및 증상을 관찰하고 용법용량에 권장된 바에 따라 관리해야 한다.
시판 후 PD-1 억제제로 치료받은 환자에서 고형 장기 이식 거부가 보고된 바 있다. 이 약의 치료는 고형 장기 이식 수혜자의 거부 반응 위험을 증가시킬 수 있다. 이러한 환자들의 경우 이 약 치료의 유익성 대비 발생 가능한 장기 거부 반응의 위험성을 고려해야 한다.
PD-1/PD-L1 차단 항체치료 전 또는 후 동종이형 조혈모세포이식(HSCT)을 받는 환자에서 치명적인 기타 중대한 합병증이 발생할 수 있다. 이식 관련 합병증으로는 초급성 이식편대숙주질환(GvHD), 급성 GvHD, 만성 GvHD, 정맥폐쇄성 간질환, 스테로이드 치료가 필요한 비감염성 열성 증후군이 있다. 이러한 합병증은 PD-1/PD-L1 차단 항체치료와 동종이형 조혈모세포이식 사이에 중재 요법을 사용함에도 불구하고 나타날 수 있다. 이식관련 합병증의 증거에 대해 환자를 면밀하게 추적 관찰하고 신속하게 중재해야 한다. 동종이형 조혈모세포이식 전후에는 PD-1/PD-L1 차단 항체치료의 유익성 대비 위해성을 고려해야 한다.
2) 주입 관련 반응
이 약은 중증의 주입 관련 반응을 일으킬 수 있다(2. 이상사례 참조). 중증 (3등급) 또는 생명을 위협하는 (4등급) 주입 관련 반응이 나타난 경우에는 투여를 중지하고 치료를 영구 중단해야 한다(용법용량 참조).
■ 4. 상호작용
이 약에 대한 약물상호작용 시험을 수행하지 않았다.
■ 5. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부
이 약의 임신 중 투여에 관한 안전성은 확립되지 않았으므로 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에게는 투여하지 않는다. 또한 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알려야 한다. 임부에서의 이 약의 사용에 관한 자료는 없다. 이 약에 대한 동물에서의 생식 및 발생 시험은 수행된 바 없으나, 이 약의 작용 기전을 근거로 할 때, 이 약은 임부에게 사용되었을 때 태아에게 위해를 가할 수 있다. 동물시험 결과, PD-L1 신호전달을 차단하면 태아에 대한 모체의 면역 관용이 저해되어 태아 소실이 증가하는 것으로 알려져 있다. 사람 면역글로불린(IgG4)는 태반 장벽을 통과한다고 알려져 있어, 이 약이 모체 내의 태아에게 전달될 가능성이 있다.
2) 피임
가임 여성은 이 약을 투여받는 동안과 마지막 투여 4개월 후까지 효과적인 피임법을 사용하도록 해야 한다.
3) 수유
이 약이 모유에 존재하는지, 모유 수유를 받는 영아 또는 모유 생성에 어떤 영향을 미치는지에 대해 알려진 바는 없다. 이 약은 인간화 IgG 단클론 항체이며 그 기전을 근거로 할 때 모유 수유를 받는 영아에게 심각한 부작용을 일으킬 수 있다. 따라서 이 약으로 치료를 시작하기 전, 그리고 마지막 투여 후 4개월까지 수유를 중단하도록 권고해야 한다.
4) 수태능
이 약에 대한 수태능에 대한 자료는 없다.
■ 6. 소아에 대한 투여
소아 및 18세 미만 청소년에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
■ 7. 고령자에 대한 투여
65세 이상의 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 75세 이상의 환자에서 이 약을 사용한 임상자료는 제한적이다.
■ 8. 신장애
경증 또는 중등증 신장애 환자에서는 용량 조절이 필요하지 않다. 중증 신장애 환자에 대한 자료는 제한적이며 말기 신부전 환자에 대한 자료는 없다.
■ 9. 간장애
경증 간장애 환자에서는 용량 조절이 필요하지 않다. 중등증 환자에 대한 자료는 제한적이며, 중증 간장애 환자에 대한 자료는 없다.
■ 10. 과량투여시의 처치
이 약의 과량투여에 대한 정보는 없다. 과량투여가 의심되는 경우 약물이상반응의 징후나 증상에 대해 환자를 관찰하고 적절한 대증치료를 즉시 시작해야 한다.
■ 11. 적용상의 주의
1) 조제 및 희석 방법
투여하기 전에 이 약 바이알을 육안으로 검사하여 이물과 변색 여부를 확인한다. 이 약은 투명 내지 연한 유백광을 띠고 무색 내지 노란색의 액이다. 육안 확인 시 이물이 확인되면 바이알을 폐기한다.
이 약은 조제 및 희석시 디(2-에틸헥실) 프탈레이트(di(2-ethylhexyl) phthalate, DEHP), 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리에틸렌(polyethylene, PE), 폴리프로필렌(polypropylene, PP) 또는 폴리올레핀 혼합물(PP+PE)을 포함하거나 또는 포함하지 않은 폴리염화비닐(polyvinyl chloride, PVC)로 만든 정맥주입용 수액백 (IV백) 및 폴리프로필렌(PP)으로 만든 주사기를 사용할 수 있다.
이 약 500 mg 투여를 위해, 바이알 1개로부터 이 약 10 mL를 취해 0.9% 생리식염주사액 또는 5% 포도당주사액을 함유한 정맥주입용 수액백에 넣는다. 희석 용액의 최종 농도는 2 mg/mL~10 mg/mL이어야 한다. 주입 용액의 전체 용량은 250 mL를 초과해서는 안 된다. 이를 위해 바이알로부터 이 약의 특정 용량(ml)을 정맥주입용 수액백 (IV백)의 희석액에 추가하기 전에 정맥주입용 수액백 (IV백)의 희석액에서 특정 용량(ml)만큼 제거해야 한다.
- 예를 들어, 250 mL 희석제 정맥주입용 수액백 (IV백)에 최종 농도가 2 mg/mL가 되게 하려면 250 mL 정맥주입용 수액백 (IV백)에서 희석제 10 mL를 빼내야 한다. 그 후, 바이알로부터 이 약 10 mL를 취해 정맥주입용 수액백 (IV백)에 넣는다.
이 약 1,000 mg 투여를 위해, 바이알 2개로부터 각각 이 약 10 mL를 취해 (총 20 mL를 취해) 0.9% 생리식염주사액 또는 5% 포도당주사액을 함유한 정맥주입용 수액백에 넣는다. 희석 용액의 최종 농도는 4 mg/mL~10 mg/mL이어야 한다. 주입 용액의 전체 용량은 250 mL를 초과해서는 안 된다. 이를 위해 바이알로부터 이 약의 특정 용량(ml)을 정맥주입용 수액백 (IV백)의 희석액에 추가하기 전에 정맥주입용 수액백 (IV백)의 희석액에서 특정 용량(ml)만큼 제거해야 한다.
- 예를 들어, 250 mL 희석제 정맥주입용 수액백 (IV백)에 최종 농도가 4 mg/mL가 되게 하려면 250 mL 정맥주입용 수액백 (IV백)에서 희석제 20 mL를 빼내야 한다. 그 후, 바이알 2개로부터 각각 이 약 10 mL를 취해(총 20 mL) 정맥주입용 수액백 (IV백)에 넣는다.
천천히 위아래로 뒤집어서 희석 용액을 섞는다. 최종 주입백을 흔들지 않는다. 바이알에 남아있는 미사용 분획은 폐기한다.
2) 같은 주입 라인을 통해 다른 의약품과 병용해서는 안 된다.
3) 튜빙(tubing)은 폴리비닐클로라이드(PVC), 백금 경화 실리콘 또는 폴리프로필렌(PP)으로 만들어져야 한다. 피팅(fitting)은 폴리비닐클로라이드(PVC) 또는 폴리카보네이트로 만들어져야 하며, 바늘은 스테인리스강으로 만들어져야 한다. 이 약의 투여 중에는 0.2 um in-line 폴리에테르설폰(PES) 필터를 사용해야 한다.
■ 12. 보관 및 취급상의 주의사항
다른 용기에 옮겨 담는 것은 사고 원인이 되거나 품질유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.
2~8℃의 냉장고에서 보관한다.
얼리지 않는다.
차광하기 위해 조제할 때까지 원래의 포장에서 보관한다.
희석 후 즉시 사용하지 않은 경우 바이알의 개봉부터 투여 종료 시점까지 2~8℃에서 24시간 동안, 상온(25℃까지)에서 6시간 동안 안정하다. 냉장한 경우에는 투여하기 전에 희석 용액을 실온이 되도록 해야 한다.
보존제가 들어있지 않으므로, 이 의약품은 보관 기간 이후에는 사용해서는 안 된다.
배합금기 연구 자료가 없으므로, 본 의약품은 절대로 다른 의약품과 혼합해서는 안 된다.