■ 1. 경고
1) ECG (50mm/s)는 약물 투여전 및 투여후 1,3주에 기록되어야 하며 Bazett frequency-corrected QT 시간(QTc)은 수동으로 결정되어야 한다. 또한 ECG는 용량증가에 따라 용량 증가전 및 후 2주에 기록되어야 한다. 그 후에는 적어도 1년에 한번은 ECG 기록이 시행되어야 한다. 이 약 투여하에서 기본 QTc값이 60ms이상 증가하여 420ms이상인 환자 또는 이 약 투여하에서 480ms를 초과하는 QTc를 보이는 환자 그리고 명백한 U곡선을 보이는 환자는 투여를 피하거나 중단되어야 한다.
2) 예를 들면 이뇨제 투여, 빈번한 구토 그리고/또는 설사, 응급상황하에서의 인슐린 사용, 또는 신장 또는 식욕감퇴 상태로 인하여 전해질 불균형의 위험에 있는 환자는, 적절한 실험적 파라미터의 모니터링 그리고 특히 칼륨과 마그네슘 같은 적절한 전해질의 보충을 해줘야 한다.
3) 심계항진, 현기 또는 기절과 같은 증상이 발생한 경우에는 이 약의 투여를 즉시 중단하고 24시간이내에 QT 연장을 검사해야 한다. QT 연장이 나타나지 않은 경우에는 이 약의 금기 및 상호작용을 고려하면서 투여될 수 있다.
4) 심박조율기를 달고 있는 환자는 정확한 QT 결정이 불가능하므로 의사의 지시에 따라 이 약의 투여를 결정한다.
5) 인플루엔자 바이러스 A 감염의 예방 및 치료를 위한 이 약의 투여는 추천되지 않으며 과복용의 위험을 고려하여 피해야 한다.
■ 2. 다음과 같은 환자에는 투여하지 말 것.
1) 아만타딘에 과민한 환자에 투여해서는 안된다.
2) 중증의 비-대상성 심장 부전증 (NYHA 단계 IV)
3) 심근증 또는 심근염
4) II 또는 III 단계의 AV 차단
5) 55 회/분 미만의 서맥
6) 알려진 연장된 QT 간격 (Bazett QTc > 420 ms) 또는 명백한 U곡선 또는 가족기왕력이 있는 선천성 QT 증후군
7) Torsades de Pointes를 포함한 중증의 심실성 부정맥 경력자
8) QT 간극을 지연시키는 부디핀(budipine) 또는 다른 제제와의 병용투여
9) 중증의 신장 장애 (크레아틴 제거 < 10 mL/min)
10) 경련환자
11) 위궤양 또는 그 병력이 있는 환자
12) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 수유부
■ 3. 다음과 같은 환자에게는 신중히 투여할 것
1) 전립선 비대증
2) 협우각 녹내장환자
3) 신부전(증상 정도에 따라 : 신장여과 기능의 저하로 축적의 위험)
4) 초조 또는 착란 상태
5) 섬망 증후군 또는 면역기억에서 외인성 정신병
6) 메만틴과의 병용투여
7) 기질적 뇌증후군 환자 또는 뇌전증발작 또는 그 병력이 있는 환자, 경련 소인이 있는 환자 (발작을 유발 또는 악화할 수 있다.)
8) 울혈성 심부전 등 심혈관계 질환 환자 : 알려진 심혈관질환이 있는 환자는 이 약 투여 동안에 정기적인 의학적 모니터링이 실시되어야 한다.
9) 말초성 부종
10) 간장애 환자
11) 저혈압환자
12) 향정신병약 사용에 의한 파킨슨증후군환자
13) 고령자
14) 이 약을 신경이완제와 동시 투여하는 환자에서, 이 약을 갑작스럽게 중단할 경우 생명을 위협하는 악성 신경이완증후군을 일으킬 위험이 있다.
15) 파킨슨환자는 낮은 혈압, 타액분비과다, 발한, 체온상승, 열축적, 부종 및 우울증과 같은 증상이 자주 발생하므로 이런 경우 이 약의 이상반응 및 상호작용을 고려하여 투여한다.
16) 소변배설에 문제가 발생한 환자는 의사와 상담한다.
■ 4. 이상반응
매우 빈번한: 10%이상, 빈번한: 1%이상 10%미만, 빈번하지 않은: 0.1%이상 1%미만, 드물게 발생: 0.01%이상 0.1%미만, 매우 드물게 발생: 0.01%미만
1) 신경계 장애 : 불안 및 초조가 빈번하지 않게 나타날 수 있다. 기립성 조절곤란이 드물게～빈번하지 않게 나타난 경우가 나타났다. 드문 경우에서 권장 용량보다 과량 투여된 이후 일반적으로 뇌전증성 발작이 악화되었다.
매우 드물게 간대성근경련증과 말초 신경병증이 보고되었다.
2) 정신계 장애 : 빈번하지 않게 수면 장애와 시각적 환각을 수반하는 외인성 편집증적 정신병이 특히 이러한 소인이 있는 노인환자에서 발생될 수 있다. 이러한 이상반응은 황산아만타딘정 100mg과 다른 항파킨슨제제 (예: 레보도파, 브로모크립틴 또는 메만틴)와 병용투여할 때 더 자주 발생될 수 있다.
이 약을 포함한 도파민 효능약의 투여로 인해 병적인 도박, 성욕 증가, 성행동과잉, 충동 소비 또는 충동 구매, 대식증 및 강박적 식사 등의 충동 조절 장애와 관련된 행동 증상이 나타날 수 있다.(‘5. 일반적 주의’ 항 참조)
3) 심장 장애 : 심실성 빈맥, 심실세동, torsades de pointes 및 QT 연장과 같은 심장 부정맥이 매우 드물게 보고되었다. 이들의 대부분은 과량 투여 이후 또는 일부 약물 혹은 심장 부정맥의 또 다른 위험요소와 관련되어 발생되었다.
심장박동과 빈맥이 매우 드물게 보고 되었다.
4) 혈관 장애 : 때때로 다리하부와 발목에서의 부종을 수반하는 망상피반(반상된 피부)의 발생이 빈번하지 않게 보고 되었다.
5) 위장관 장애 : 구역과 구내 건조가 드물게～빈번하지 않게 나타났다.
6) 피부 : 매우 드물게 광과민성 증가가 보고 되었다. 인퓨전 투여후, 매우 드문 초과민 반응이 보고되었다.
7) 눈 : 매우 드물게 일시적인 시력 손실이 보고되었다. 흔하지 않게 시야 흐림이 보고되었으며, 드물게 각막병변, 예를 들어 표재성 점상 각막염과 관련될 수도 있는 점상각막상피하혼탁, 각막상피부종 및 현저한 시력 감소가 보고되었다.
8) 신장과 뇨로 장애 : 전립선비대증과 관련하여 요정체가 빈번하지 않게 발생할 수 있다.
■ 5. 일반적 주의
1) 운전 및 기계 사용에의 영향 : 각성 및 조절에 미치는 영향을 배제할 수 없다 (특히 파킨슨증후군을 치료하기 위하여 투여하는 다른 약물의 영향과 관련하여). 투여시작시점에서 질환 자체로 인해 발생한 어떠한 손상에 더하여 운전 및 기계조작능력의 추가손상을 일으킬 수 있다. 이러한 손상은 알코올과 병용될 때 더욱 증가된다.
2) 갑자기 투여를 중지하는 경우 파킨슨 증후군이 악화될 수 있으므로 투여를 중지하는 경우에는 천천히 감량한다.
3) 충동 조절 장애
이 약을 투여 받은 환자에서 충동 조절 장애가 나타나는지 정기적으로 모니터링 해야 한다. 이 약을 포함한 도파민 효능약의 투여로 인해 병적인 도박, 성욕 증가, 성행동과잉, 충동 소비 또는 충동 구매, 대식증 및 강박적 식사 등의 충동 조절 장애와 관련된 행동 증상이 나타날 수 있음을 알고 있어야 한다. 이러한 증상이 나타나면 용량 감소 또는 점진적 사용 중단을 고려해야한다.
4) 시야 흐림 또는 기타 시각적 문제가 발생하면 각막 부종 가능성을 배제하기 위해 안과의에게 문의해야 한다. 각막 부종으로 진단된 경우에는 이 약의 치료를 중단해야 한다.
■ 6. 상호작용
1) 다음 약물과 같이 QT 간격을 연장시키는 것으로 알려진 약물과 병용투여하지 말 것
① 일부 class I A 항부정맥제제 (예, 퀴니딘, 디소피라미드, 프로카인아미드) 및 class III (예, 아미오다론, 소타롤)
② 일부 항정신병제 (예, 치오리다진, 클로로프로마진, 할로페리돌, 피모짓)
③ 일부 삼환계 및 사환계 항우울제제 (예, 아미트립틸린)
④ 일부 항히스타민제 (예, 아스테미졸, 테르페나딘)
⑤ 일부 마크롤라이드 항생제 (예, 에리스로마이신, 클래리스로마이신)
⑥ 일부 gyrase 저해제 (예, 스파플록사신)
⑦ 아졸계 항진균제 및 부디핀, 할로판트린, 코-트리목사졸, 펜타미딘, 시사프라이드 및 베프리딜과 같은 약물
위의 목록은 이 약과 상호작용을 일으키는 약물을 모두 포함하지 않을 수 있습니다. 이 약과 다른 약물을 병용투여하기 전에, 이 약의 사용상의 주의사항을 철저히 인지하여 QT 연장을 일으킬 수 있는 약물과의 상호작용을 가능성을 검사해야 한다.
2) 이 약과 다른 항파킨슨 약물과의 병용투여는 가능하다. 부작용을 피하기 위해, 다른 약물의 또는 이 약의 병용투여 용량을 감소시킬 필요가 있을 수 있다.
이 약과 다른 항파킨슨 약물 (예, 레보도파, 브로모크립틴, 트리헥시페니딜 등) 또는 메만틴을 병용투여한 후 상호작용의 발생을 보고한 특별한 시험은 없다.
이 약과 다음과 같은 성분의 약물들과 병용투여시 아래와 같은 상호작용을 일으킬 수 있다.:
① 항콜린제 : 항콜린제의 (예, 트리아헥시페니딜, 벤즈트로핀, 스코폴라민, 비페리딘, 올페나드린등) 부작용 (혼돈과 환각)이 발생할 수 있다.
② 비직접적 CNS-활성 교감신경유사작용제 : 아만타딘의 중추적 영향의 상승작용
③ 알코올 : 알코올 내성의 저하
④ 레보도파 (항파킨슨 약물) : 치료 작용의 상호 상승 작용, 레보도파는 이 약과 병용투여할 수 있다.
⑤ 메만틴 : 메만틴은 이 약의 효과와 부작용을 상승시킬 수 있다.
⑥ 기타 다른 약품 : 트리암테렌/하이드로크로로치아자이드의 이뇨제와 병용투여할 경우, 아만타딘의 혈중 제거를 감소시켜 독성을 일으키는 혈중농도가 될 수 있으므로, 병용투여는 피해야한다.
■ 7. 임부, 수유부에 대한 투여
1) 임부
아만타딘은 랫트에 대한 동물시험에서 고용량 투여 후 배아독성 및 기형발생이 보고되었다. 부종, 뼈의 위치이상 그리고 골격근계 이상 빈번하게 관찰되었으며, 또한 생식력이 손상되었다. 출생 전ㆍ후 기간동안의 시험은 시행되지 않았다. 사람의 임신동안 이 약의 사용으로 건강한 태아 및 임신 합병증 그리고 기형(심혈관의 결함, 수족의 짧음)이 보고되었다는 몇몇 경우가 있다. 따라서, 이 약은 치료상의 유익성이 태아에 대한 위험성을 상회하는 경우를 제외하고는 임부에 투여하지 않는다.
2) 수유부
아만타딘은 모유로 배설된다. 수유 동안에 이 약의 투여가 필요한 경우에는, 유아는 이 약물의 부작용(피부발진, 뇨의 정체, 구토)의 가능성이 모니터링 되어야 하며, 수유는 필요한 경우 중단되어야 한다.
■ 8. 고령자에 대한 투여
일반적으로 고령자에는 신기능이 저하되어 있는 경우가 많으므로 용량 및 투여간격에 유의하고 환자의 상태를 충분히 관찰하여 신중히 투여한다.
■ 9. 과량투여시의 처치
자살의도를 가지게 하는 하나이상의 약물을 복용하는 경우등, 다발성 중독의 가능성이 항상 고려되어야 한다.
1) 중독 증상
급성 중독의 증상은 구역, 구토, 과흥분성, 진전, 운동실조, 시야흐림, 혼수, 우울증, 구어장애, 경련이다 : 악성 심장 부정맥이 한 예에서 보고되었다.
혼수 및 간대근성 경련을 포함하여 시각적 환각을 동반한 혼동상태 형태의 급성 독성 정신병이 아만타딘과 다른 항파킨슨 약물을 병용투여한 후에 관찰되었다.
2) 중독의 경우 처치
알려진 특별한 치료약물 또는 해독제는 없다. 이 약의 중독이 발생한 경우에는 구토를 유도하고/거나 위세척을 시행해야 한다.
생명을 위협하는 중독인 경우에는, 집중적 치료가 필요하다. 치료적 처치로는 액체 섭취를 포함하여 그리고 이 약의 빠른 배설을 위하여 뇨의 산성화 그리고 가능한 진정, 항경련 치료, 항부정맥제(리도카인 i.v.)투여가 고려되어야 한다.
신경독성 증상치료를 위해서는 피소스티그민(physostigmine)을 성인에는 2시간마다 1-2mg, 소아에는 최대 2mg까지 5-10분간격으로 2×0.5mg을 정맥내 투여할 수 있다.
아만타딘의 투석율이 낮기 때문에(약 5%), 투석은 하지 않는다.
QT 연장의 가능성 그리고 전해질 불균형(특히 저칼륨혈증과 저마그네슘혈증)과 서맥을 보이는 torsades de points의 발생을 증가시킬 요소에 대해서는 특히 세심하게 모니터링 할 것을 추천한다. 자살의도를 가지게 하는 하나이상의 약물을 복용하는 경우등, 다발성 중독의 가능성이 항상 고려되어야 한다.
■ 10. 전임상 안전성 자료
1) 아만타딘은 재분극 K 이온의 유입을 저해하여 활동전위의 연장을 포함한 심장 전기 생리에 영향을 미친다. 사람에서 이러한 영향은 드물게 심장 리듬을 방해하는 특별한 형태로 나타난다. (apical reciprocating tachycardia 또는 Torsades-de-Pointes-arrhythmia)
2) 만성독성시험에서 주로 중추신경계 흥분작용을 나타냈다. 개 및 원숭이에서는 격리된 경우에 주기외수축이 관찰되었고, 개에서는 심근의 약간의 지방 침윤이 관찰되었다.
3) 확립된 in vitro 및 in vivo 유전독성시험에서 아만타딘의 유전독성의 증거는 관찰되지 않았다.
4) 발암성시험의 장기시험은 실시되지 않았다
5) 랫트, 마우스 및 랫트의 배지독성시험에서 배태자 영향 및 기형이 50mg/kg/일 이상의 용량에서 단지 랫트에서만 관찰되었다. 부종, 뒷다리의 위치이상 및 골격근계 이상 (사지 없음, 꼬리 척추의 무형성)이 증가된 빈도로 관찰되었다. 생식기능에 미치는 영향은 충분하게 조사되지 못했다. : 32mg/kg/일 이상의 용량에서 생식기능 손상이 관찰되었다.