■ 1. 경고
1) 이 약의 뇌혈전증 급성기의 임상 시험에서 출혈성 뇌졸중이 발현됐다. 뇌혈전증 환자에 사용하는 경우에는 임상 증상 및 컴퓨터 단층 촬영에 의한 관찰을 충분히 하고, 출혈이 있는 경우에는 즉시 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.
2) 앰플주사제는 용기 절단시 유리파편이 혼입되어, 이상반응을 초래할 수 있으므로 사용시 유리파편 혼입을 최소화 될 수 있도록 신중하게 절단사용하되, 특히 어린이, 노약자 사용시에는 각별히 주의한다.
■ 2. 다음의 환자에는 투여하지 말 것.
1) 출혈이 있는 환자 : 두개 내 출혈, 출혈성 뇌경색, 혈소판 감소성 자색반병, 혈관 장애로 인한 출혈 경향, 혈우병 기타의 응고장애, 월경 기간 중, 수술시, 소화관 출혈, 요로 출혈, 객혈, 유조산·분만 직후 등 성기 출혈을 수반한 임산부 등(출혈 환자에 투여한 경우에는 지혈이 곤란해질 수 있다.)
2) 뇌색전증 또는 뇌색전증의 위험이 있는 환자(출혈성 뇌경색이 나타날 수 있다.)
3) 심각한 의식장애를 수반한 대경색 환자(출혈성 뇌경색이 나타날 수 있다.)
4) 이 약 또는 이 약의 성분에 과민반응의 병력이 있는 환자
■ 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.
1) 출혈 가능성이 있는 환자 : 소화관 궤양, 내장의 종양, 소화관의 게실(곁주머니)염, 대장염, 아급성 세균성 심내막염, 뇌출혈의 병력이 있는 환자, 혈소판이 감소되어 있는 환자, 중증 고혈압, 중증 당뇨병 환자, 선천적 혹은 후천적 출혈장애 환자, 수술 후 환자 등(출혈이 나타날 수 있다.)
2) 항응고제, 혈소판응집 억제작용이 있는 약물, 혈전용해제 또는 피브리노겐 저하작용이 있는 효소제제를 투여중인 환자(출혈 위험을 증가시킬 수 있다.)
3) 심한 간장애 환자(이 약의 혈중농도가 상승할 우려가 있으므로 적은 용량으로 시작하여 항응고 수준이 원하는 정도에 도달할 때까지 용량조절에 주의한다.)
■ 4. 이상반응
이상반응 발생빈도는 매우 자주(10 % 이상), 자주(1 % ～ 10 % 미만), 때때로(0.1 % ～ 1 % 미만), 드물게(0.01 % ～ 0.1 % 미만), 매우 드물게(0.01 % 미만)로 구분하였다.
1) 중대한 이상반응
(1) 출혈성 뇌경색(1.2 % 뇌혈전증 급성기의 조사)
뇌혈정질환 급성기 환자에게 사용하면 출혈성 뇌경색이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하며 이상이 인정되는 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다(경고항 참조).
(2) 뇌출혈(0.1 %), 소화관 출혈(0.2 %)
뇌출혈, 소화관 출혈이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하며 이상이 인정되는 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.
(3) 쇼크, 아나필락시스쇼크
쇼크, 아나필락시스(두드러기, 혈압 저하, 호흡 곤란 등)이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하며 이상이 인정되는 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.
(4) 전격성(급격히 발병하는)간염(빈도 불명), 간기능장애(0.02 %, 만성동맥폐색증의 조사(調査)), 황달(0.03 %, 뇌혈전증 급성기의 조사)
전격성간염 등의 심각한 간기능장애, 황달이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하며 이상이 인정되는 경우에는 즉시 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.
2) 기타의 이상반응
(1) 혈액계 : 때때로 응고시간의 연장, 출혈, 혈뇨, 빈혈(적혈구, 헤모글로빈, 헤마토크리트(적혈구용적률)치의 감소), 백혈구 수의 증가 또는 감소, 혈소판 감소 등이 나타날 수 있으며, 이런 경우에는 감량 또는 투여를 중지한다.
(2) 과민반응 : 때때로 피부발진(홍반성 발진 등), 드물게 가려움, 두드러기 등이 나타날 수 있으며, 이런 증상이 나타난 경우에는 투여를 중지한다.
(3) 심혈관계 : 때때로 부정맥, 심계항진(두근거림), 드물게 혈관통, 혈관염, 정맥염, 혈압의 상승 또는 저하가 나타날 수 있다.
(4) 간장 : 때때로 AST, ALT, LDH, ALP, 총빌리루빈, γ-GPT 등의 상승, 드물게 황달 등이 나타날 수 있다.
(5) 신장 : 때때로 BUN, 크레아티닌 상승이 나타날 수 있다.
(6) 소화기계 : 때때로 구역, 구토, 설사, 드물게 식욕부진, 복통, 흑색변 등이 나타날 수 있다.
(7) 기타 : 때때로 두통, 드물게 사지(팔다리)의 통증, 사지(팔다리)의 저림, 어지럼, 열감, 홍조, 오한, 발열, 발한, 가슴통증, 과다환기증후군, 호흡곤란, 혈압 상승 또는 저하, 부종, 종창, 권태감, 혈청 총단백 감소, 피로, 드물게 어지럼, 신장손상, 폐출혈 등이 나타날 수 있다.
(8) 일본의 승인전의 조사 및 재심사 결과 보고된 이상반응은 다음과 같다.
① 뇌혈전증 급성기의 승인전의 조사 417례 중 보고된 이상반응은 4.1 %(17례)였으며, 주된 이상반응은 혈소판, 출혈응혈장애(혈뇨) 1.0 %(4례), 혈관(심장외)장애(출혈성 뇌경색) 0.7 %(3례), 발진 등의 피부 피부부속기장애 0.7 %(3례) 등 이었다.
사용 성적 조사에서는 3,360례 중 보고 된 이상반응은 8.0 %(267례)였으며 주된 이상반응은 AST, ALT의 상승 등의 간장, 담관계 장애 4.4 %(148례), 혈관(심장외)장애(출혈성뇌경색) 1.2 %(41례), 혈뇨, 소화관출혈 등의 혈소판, 출혈응혈장애 1.2 %(39례) 등이었다(재심사 종료시).
② 만성동맥폐색증의 승인전의 조사 180례 중 보고된 이상반응은 13.3 %(24례)였으며, 주된 이상반응은 열감, 하지(다리)통 등 일반적 전신장애 3.9 %(7례), 설사, 메스꺼움 등의 소화관장애 3.3 %(6례), 발진, 피부발진 등의 피부, 피부부속기장애 2.2 %(4례) 등이었다.
사용성적조사에서는 5,019례 중 보고된 이상반응은 3.5 %(177명)였으며, 주된 이상반응은 출혈, 혈뇨 등의 혈소판, 출혈응혈장애 1.0 %(52례), AST, ALT 상승 등의 간장, 담관계장애 0.7 %(35례), 설사, 구역 등의 소화관장애 0.5 %(25례) 등이었다(재심사 종료시).
(9) 국내에서 재심사를 위하여 3,006명을 대상으로 실시한 사용성적조사결과 이상반응의 총 발현증례율은 2.03 %(61례/3006례)로 보고되었고, 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 1.16 %(48례/3006례)이다.
혈뇨(12례), 혈변(5례), 위장관출혈(3례), 뇌출혈(3례), 질출혈(2례), 기타출혈(2례) 등 출혈이상이 0.90 %(27례/3006례)로 가장 많았고, (전신, 얼굴)부종이 0.10 %(3례), 어지럼, 두통, 간효소 증가가 각 0.07 %(2례), 혼미, 졸음, 운동기능 감소증, 홍조, 구토, 장폐색증, 복통, 근육쇠약, 심근경색, 폐렴, 발진(홍반), 두드러기가 각 1례씩 보고되었다.
이중 시판 전 임상시험에서 나타나지 않았던 새로운 이상반응으로 졸음, 혼미, 근육쇠약, 폐렴, 심근경색, 장폐색증, 운동기능 감소증이 보고되었다.
■ 5. 일반적 주의
1) 혈액 응고 기능 검사 등 출혈 관리를 충분히 실시하면서 사용한다.
2) 만성 동맥폐색증 환자에 사용할 경우 4주간을 초과하여 투여한 경험이 적으므로, 이 약의 투여기간은 4주간 이내를 목표로 한다.
■ 6. 상호작용
1) 항응고제(헤파린, 와르파린 등)과의 병용으로 출혈경향을 증강시킬 우려가 있으므로 감량하는 등 주의한다.
2) 혈소판 응집 억제작용이 있는 약물(아스피린, 오자그렐나트륨, 티클로피딘염산염, 클로피도그렐황산염, 디피리다몰 등)와의 병용으로 출혈경향을 증강시킬 우려가 있으므로 감량하는 등 주의한다.
3) 혈전용해제(유로키나제, 알테플라제 등)와의 병용으로 출혈경향을 증강시킬 우려가 있으므로 감량하는 등 주의한다.
4) 피브리노겐 저하 작용이 있는 효소제제(바트록소빈 등)와의 병용으로 출혈경향을 증강시킬 우려가 있으므로 감량하는 등 주의한다.
■ 7. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임신 중 투여에 대한 안전성은 확립되어 있지 않으므로, 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에는 투여하지 않는 것이 바람직하다. 이 약으로 인한 출혈 위험의 증가는 임신 중 치료에 위험을 미칠 것으로 예상된다. 이 약을 포함한 항응고제 사용은 임산부, 태아 및 신생아에게 출혈위험을 높일 수 있다.
2) 동물 실험(랫트)에서 유즙으로의 분비가 보고되었기 때문에 이 약의 투여 중에는 수유를 피한다.
■ 8. 소아에 대한 투여
소아에 대한 안전성은 확립되어 있지 않다(사용 경험이 없다.).
중증 소아환자의 아가트로반 청소율(0.16L/hr/kg)은 건강한 성인(0.31L/hr/kg)보다 50% 낮았다.
■ 9. 고령자에 대한 투여
일반적으로 고령자는 생리기능이 저하되어 있으므로 감량하는 등 주의한다. 일본에서의 재심사 결과 65세 이상의 고령자에서의 이상반응 발현율은 뇌혈전증 급성기의 사용성적조사에는 7.8 %(184/2,357례), 만성동맥폐색증의 사용성적조사에는 3.4 %(117/3,392례)였다.
■ 10. 과량 투여시의 처치
1) 증상
이 약의 과량 투여로 인해 출혈의 위험이 증가하며, 과도한 항응고시 출혈이 있건 없건 간에 이 약의 투여를 중지 또는 감량(양을 줄임)해야 한다. 항응고치의 회복은 투여 중지 후 2 ～ 4시간 정도 걸리는 것이 일반적이며 간기능부전 환자의 경우 조금 더 오래 걸릴 수 있다.
2) 처치
출혈성 합병증이 발현하는 경우 이 약의 투여를 중지하고 출혈의 원인을 확인한다.
이 약의 특별한 해독제는 없다. 위급한 출혈이 발생하고 아가트로반 혈중농도가 과도하게 상승하였을 때에는 이 약의 투여를 즉시 중지하고 응고능 테스트를 실시한 후 그에 맞는 대증요법(증상 별로 치료하는 방법) 및 보조요법을 실시하여야 한다.
■ 11. 적용상의 주의
1) 이 약은 원액 그대로 투여하면 용혈을 일으킬 우려가 있으므로, 그대로 정맥 내에 투여하지 않고 희석하여 사용한다(0.5 %에 한함.).
■ 12. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.
3) 이 제품은 one point cut ample을 사용하고 있으므로 앰플 기둥부위의 백색 표시를 위로하여, 반대방향으로 꺾어야 한다.