■ 1. 경고
1) 임신한 여성에게 이 약 투여 시 태아에게 해로운 영향을 미칠 수 있다. 이 약은 배태자 독성이 있으며, 토끼에서 모체 독성을 유발하는 것으로 나타났다. 임신 중에 이 약을 사용하거나 이 약을 복용하는 동안 임신이 되면, 태아에 미치는 잠재적 위험성에 대해 환자에게 알려주어야 한다. 생식발생독성의 위험이 있는 여성의 경우, 이 약 투여 중 및 투여 후 최소 2주 동안 효과적인 피임법을 실시하여야 하며, 이 약 투여 중 임신이 되거나 임신이 의심되면 담당의사에게 알려야 한다.
2) 드물게 스티븐스 존슨 증후군 및 독성표피괴사용해를 암시하는 경우를 포함하는 수포, 물집을 동반하는 박리성 피부증상이 보고된 바 있다. 만일 환자가 중증의 수포성, 물집성 또는 박리성 증상을 보이면 약물 투여를 중단해야 한다.
■ 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.
1) 이 약의 주성분 또는 구성성분에 과민반응이 있는 것으로 알려진 환자.
2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성, Lapp 유당분해효소 결핍 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애의 유전적 소인이 있는 환자는 이 약을 투여해서는 안 된다.
■ 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.
1) 간질성폐질환: 비소세포폐암의 치료를 위해 이 약을 투여한 환자에서 사망을 포함한 간질성 폐질환 또는 간질성 폐질환 유사증상(예: 폐침윤, 폐렴, 급성호흡곤란 증후군, 알러지성 폐포염)이 보고된 바 있다. 약물관련 간질성폐질환 유사증상은 전체 임상시험에 걸쳐 이 약을 투여 받은 피험자 중 0.7% 에서 보고되었다(CTCAE 등급 3 이상의 간질성 폐질환 유사증상을 보인 0.5%의 환자 포함)(이상반응 참조). 간질성폐질환 병력을 가진 환자에 대해서는 조사되지 않았다. 간질성폐질환 환자를 제외시키기 위해 폐증상(호흡곤란, 기침, 발열)의 급작스런 발현 및/또는 설명되지 않는 악화를 보이는 모든 환자에 대해서는 면밀한 평가가 요구된다. 이러한 증상을 보일 경우 이 약 투여를 중단하고, 만약 간질성폐질환으로 진단되면, 이 약 투여를 영구중단하며, 필요 시 적절한 치료법을 시행해야 한다(용법 및 용량 참조).
2) 중증 간장애: 이 약 투여환자 1%미만에서 사망을 포함한 중증 간장애가 보고되었다. 이 환자에서, 교란인자는 기존 간질환 및/또는 선행 악성종양의 진행과 관련 있는 동반질환을 포함했다. 기존 간질환이 있던 환자에서는 정기적인 간기능검사가 권장된다. 간기능 악화를 경험한 환자에서 이 약물의 일시중단이 필요할 수 있다. 이 약을 투여하는 동안 중증간장애를 보이는 환자의 경우 약물투여를 중지해야 한다.
3) P-glycoprotein (P-gp) 상호작용: 이 약 투여 전에 투여된 강력한 P-gp 저해제는 이 약에 대한 노출의 증가를 가져올 수 있으므로 반드시 신중하게 사용해야 한다. 만약 P-gp 저해제를 투여해야만 한다면, 이 약과 동시에 또는 이 약 투여 후에 투여해야 한다. 강력한 P-gp 유도제와의 병용은 이 약에 대한 노출을 감소시킬 수 있다(용법용량, 상호작용 항 참조).
■ 4. 이상반응
안전성프로파일 요약
이 약의 약물이상반응의 양상은 전반적으로 EGFR을 억제하는 아파티닙의 작용기전과 관련 있었다. 모든 약물이상반응을 표 1에 요약하였다. 가장 빈번한 약물이상반응은 설사와 피부관련 이상사례, 구내염 및 손발톱주위염이었다(표 2, 표 3). 전반적으로 용량감소 시 이상반응의 빈도가 감소되었다.
이 약 40mg으로 1일 1회 투여한 환자에서 약물이상반응으로 인한 용량감소는 LUX-Lung3 임상시험에서와 LUX-Lung8 임상시험 각각에서 전체 환자의 57%와 25%로 나타났다. 약물이상반응으로 인한 투여중단은 설사와 발진/여드름 각각에 대해 LUX-Lung3임상시험에서 1.3%와 0%, LUX-Lung8임상에서 3.8%와 2.0%로 나타났다.
아파티닙 투여 환자의 0.7%에서 간질성폐질환 양상의 이상반응이 보고되었다. 드물게 나타난, 가능한 다른 병인이 있을 수 있는 스티븐존스증후군과 독성표피괴사용해가 의심되는 사례를 포함하는, 수포성, 물집을 동반하는 박리성 피부증상도 보고되었다.
이상반응 요약표
표 1에 이 약 40mg 또는 50mg 단일요법으로 1일 1회 투여한 모든 비소세포폐암 임상시험 및 시판 후 조사에서의 약물이상반응 및 그 빈도를 요약하였다.
표1: 약물이상반응 및 그 빈도 요약

기관	매우 흔하게 (≥1/10)	흔하게 (≥1/100-<1/10)	흔하지 않게 (≥1/1000 -<1/100)	드물게 (≥1/10,000 -<1/1,000)
감염 및 기생충 침입	손발톱주위염1	방광염
대사 및 영양 장애	식욕 저하	탈수 저칼륨혈증
신경계 장애		미각장애
안질환		결막염 안구건조	각막염
호흡기, 흉부 및 종격동 장애	비출혈	비루	간질성폐질환
위장관계 장애	설사 구내염2 구역 구토	소화불량 구순염	췌장염 위장관천공
간담도 장애		알라닌 아미노전이효소 (ALT, GPT) 증가 아스파라진산 아미노전이효소 (AST, GOT) 증가
피부 및 피하조직 장애	발진3 여드름성 피부염4 가려움증5 피부건조6	홍반성 감각이상 증후군 손발톱장애7		스티븐존스증후군* 독성표피괴사용해*
근골격계 및 연결조직 장애		근육경련
신장 및 비뇨기계 장애		신장애/신부전
일반장애 및 투여부위 상태		발열
검사치		체중감소

1 손발톱주위염, 손발톱감염, 손발톱 바닥 감염 포함
2 구내염, 혓바늘, 구강염증, 구강궤양, 구강점막미란, 점막미란, 점막궤양 포함
3 발진 관련 우선순위용어들 포함
4 여드름, 농포성 여드름, 여드름성 피부 포함
5 가려움증, 전신 가려움증 포함
6 피부건조, 갈라진 피부 포함
*시판 후 조사에서 발생
7 손발톱장애, 손발톱박리증, 손발톱독성, 손발톱부서짐, 내성장손발톱, 손발톱오목, 손발톱탈락, 손발톱변색, 손발톱영양장애, 손발톱융기, 손발톱굽음증 포함
특정이상반응 기술
LUX-Lung 3 임상시험에서 최소 10%의 환자에서 발생한 이 약 투여환자에서 매우 흔한 약물이상반응을 NCI-CTC 등급 (NCI-CTC: National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria)으로 요약하여 표 2에 기재하였다.
표 2: LUX-Lung3시험에서 매우 흔한 약물이상반응

	이 약 (40mg/일) N=229			페메트렉시드/ 시스플라틴 N=111
NCI-CTC 등급	전 등급	3	4	전 등급	3	4
MedDRA Preferred Term	%	%	%	%	%	%
감염 및 기생충 침입
손톱주위염1	57.6	11.4	0	0	0	0
대사 및 영양 이상
식욕저하	20.5	3.1	0	53.2	2.7	0
호흡기, 흉부 및 종격동 장애
비출혈	13.1	0	0	0.9	0.9	0
위장관계 장애
설사 구내염2 구순염	95.2 69.9 12.2	14.4 8.3 0	0 0.4 0	15.3 13.5 0.9	0 0.9 0	0 0 0
피부 및 피하조직 장애
발진3 여드름성 피부염4 피부건조5 가려움증6	70.3 34.9 29.7 19.2	14 2.6 0.4 0.4	0 0 0 0	6.3 0 1.8 0.9	0 0 0 0	0 0 0 0
검사치
체중감소	10.5	0	0	9.0	0	0

1 손발톱주위염, 손발톱감염, 손발톱 바닥 감염 포함
2 구내염, 혓바늘, 점막염증, 구강궤양, 구강점막미란, 점막미란, 점막궤양 포함
3 발진 관련 우선순위 용어들 포함
4 여드름, 농포성 여드름, 여드름성 피부염 포함
5 피부건조, 갈라진 피부 포함
6 가려움증, 전신 가려움증 포함
간기능 검사 이상
간기능 검사 이상 (ALT 및 AST 상승 포함)이 이 약 40mg을 투여 중인 환자에서 관찰되었다. 이러한 검사치 상승은 주로 일시적이었고 투여중지를 가져오지 않았다. 등급 2 (ULN의 2배 내지 5배 초과)의 ALT 상승이 이 약 투여군의 8% 미만에서 발생했다. 등급 3 (ULN의 5배 내지 20배 초과)의 상승이 이 약 투여군의 4% 미만에서 발생했다.
의심되는 이상반응의 보고
이 약물 허가 후 의심되는 이상반응의 보고는 중요하며, 이를 통해 약물의 이익/위험 균영여부에 대해 지속적으로 모니터링할 수 있다. 따라서, 보건전문가들은 관계당국의 이상반응보고체계에 따라 의심되는 이상반응을 모두 보고하도록 요청된다.
특정 이상반응의 기술
LUX-Lung 8 임상시험에서 최소 10%의 환자에서 발생한 이 약 투여환자에서 매우 흔한 약물이상반응을 NCI-CTC 등급 (NCI-CTC: National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria)으로 요약하여 표 3에 기재하였다.
표 3: LUX-Lung8시험에서 매우 흔한 약물이상반응

	이 약 (40mg/일) N=392			엘로티닙 N=395
NCI-CTC 등급	전 등급	3	4	전 등급	3	4
MedDRA Preferred Term	%	%	%	%	%	%
감염 및 기생충 침입
손톱주위염1	11.0	0.5	0	5.1	0.3	0
대사 및 영양 이상
식욕저하	24.7	3.1	0	26.1	2.0	0
위장관계 장애
설사 구내염2 구순염	74.7 30.1 20.7	9.9 4.1 1.5	0.8 0 0	41.3 10.6 16.2	3.0 0.5 1.0	0.3 0 0.3
피부 및 피하조직 장애
발진3 여드름성 피부염4	60.7 14.0	5.4 1.3	0 0	56.7 18.0	8.1 2.5	0 0

* 모든 인과성 이상사례가 있는 환자 빈도 보고
1 손발톱주위염, 손발톱감염, 손발톱 바닥 감염 포함
2 구내염, 혓바늘, 점막염증, 구강궤양, 구강점막미란, 점막미란, 점막궤양 포함
3 발진 관련 우선순위 용어들 포함
4 여드름, 농포성 여드름, 여드름성 피부 포함
간기능 검사 이상
간기능 검사 이상 (ALT 및 AST 상승 포함)이 이 약 40mg을 투여 중인 환자에서 관찰되었다. 이러한 검사치 상승은 주로 일시적이었고 투여중지를 가져오지 않았다. 등급 2의 ALT 상승이 이 약 투여군의 1%에서, 등급 3의 상승은 이 약 투여군의 0.8%에서 발생했다.
※ 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 1,221명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 94.02%(1,148/1,221명, 총 5,984건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

		인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 35.63%(435/1,221명, 660건)	인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 10.97%(134/1,221명, 176건)
매우 흔하게(10%이상)	양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함)	악성 신생물 진행	-
흔하게(1～10%미만)	각종 위장관 장애	설사	설사
	감염 및 기생충 감염	폐렴	-
	호흡기, 흉곽 및 종격 장애	호흡 곤란, 흉막 삼출	- -
	신장 및 요로 장애	급성 신 손상	-
흔하지 않게(0.1～1%미만)	각종 위장관 장애	구내염, 오심, 구토, 복통, 입 궤양 형성, 결장염	구내염, 오심, 구토, 복통, 입 궤양 형성, 결장염
	피부 및 피하 조직 장애	발진	발진
	감염 및 기생충 감염	상기도 감염, 위장염, 비정형 폐렴, 세균성 폐렴, 급성 신우신염, 패혈성 쇼크	폐렴, 위장염
	호흡기, 흉곽 및 종격 장애	기침, 습성 기침, 객혈, 폐염증, 폐 색전증, 천식, 기흉, 간질성 폐 질환, 흡인성 폐렴, 폐 섬유증	호흡 곤란, 폐염증, 폐 색전증, 간질성 폐 질환, 폐 섬유증
	대사 및 영양 장애	식욕 감소, 섭식 저하, 탈수, 고혈당증	섭식 저하
	양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함)	중추 신경계에 전이, 골에 전이, 전이성 뇌암	악성 신생물 진행
	전신 장애 및 투여 부위 병태	무력증, 발열, 사망	무력증
	각종 신경계 장애	두통, 어지러움, 반신 불완전 마비, 뇌경색, 수두증, 발작	-
	근골격 및 결합 조직 장애	등허리 통증, 사지 통증, 척추 전방 전위	-
	임상 검사	알리닌 아미노 전이 효소 증가, 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가	-
	각종 정신 장애	섬망	-
	신장 및 요로 장애	-	급성 신 손상
	혈액 및 림프계 장애	빈혈	-
	손상, 중독 및 시술 합병증	추락, 방사선 폐염증, 척추 압박 골절	-
	각종 혈관 장애	심부 정맥 혈전증	-
	각종 심장 장애	심장막 삼출	-
드물게(0.01～0.1%미만)	각종 위장관 장애	위 식도 역류 질환, 연하 곤란, 위 궤양, 치핵, 혈변 배설, 흑색변, 소장 결장염, 장염, 마비성 장폐색증	위 식도 역류 질환, 위 궤양, 혈변 배설, 소장 결장염, 장염
	피부 및 피하 조직 장애	소양증, 약물 발진, 지루성 피부염, 반상-구진 발진, 피부 통증	소양증, 약물 발진, 지루성 피부염, 반상-구진 발진
	감염 및 기생충 감염	손발톱 주위염, 모낭염, 인두염, 고름 물집, 사지 농양, 모세기관지염, 기관지염, 클로스트리듐 디피실레 감염, 손발톱 진균증, 가성막 결장염, 균혈증, 흉벽 농양, 클로스트리듐 디피실레 결장염, 헤르페스 습진, 감염성 흉막 삼출, 바이러스 폐렴, 신장 농양	손발톱 주위염, 모낭염, 고름 물집, 비정형 폐렴, 손발톱 진균증, 급성 신우신염, 흉벽 농양, 클로스트리듐 디피실레 결장염, 신장 농양
	호흡기, 흉곽 및 종격 장애	비출혈, 흉막 통증, 좌위 호흡, 급성 호흡 곤란 증후군, 질식, 특발성 폐 섬유증, 후두 부종, 기질성 폐렴, 폐 혈전증, 천명	흉막 삼출, 기질성 폐렴
	대사 및 영양 장애	저나트륨 혈증, 당뇨병, 대사성 산증, 저혈당증, 영양실조, 젖산 산증	식욕 감소, 탈수, 저나트륨 혈증, 영양실조, 젖산 산증
	양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함)	유방암, 위암, 악성 흉막삼출액, 수막종, 부신에 전이, 수막에 전이, 골수 형성 이상 증후군, 난소암, 악성 심막 삼출, 종양 주위 부종, 신장 세포 암종, 종양 출혈	신장 세포 암종
	전신 장애 및 투여 부위 병태	피로, 흉통, 보행 장애, 용종	발열
	각종 신경계 장애	감각 저하, 언어 상실증, 색전성 뇌경색, 간질, 두 개 내 동맥류, 척수 병증, 정상압 수두증, 실신	-
	근골격 및 결합 조직 장애	근골격 통증, 경부 통증, 옆구리 통증, 척추관 협착, 요추 척추관 협착	등허리 통증, 경부 통증
	임상 검사	간 기능 시험 증가	알라닌 아미노 전이 효소 증가, 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가,
	각종 정신 장애	혼돈 상태, 양극성 장애, 지남력 장애, 정신 상태 변화	-
	신장 및 요로 장애	배뇨 곤란, 질소 혈증, 요관 결석증, 만성 신장병	질소 혈증
	각종 눈 장애	녹내장, 망막 박리	-
	혈액 및 림프계 장애	중성구 감소증, 범혈구 감소증	중성구 감소증, 범혈구 감소증
	손상, 중독 및 시술 합병증	압박 골절, 반월상 연골판 손상, 늑골 골절, 피로 골절, 피하 혈종, 경막하 출혈, 흉추 골절	-
	각종 혈관 장애	저혈량성 쇼크, 기립성 저혈압	저혈량성 쇼크
	각종 심장 장애	급성 심근 경색, 심방조동, 심장 압전	-
	귀 및 미로 장애	체위성 현훈, 이석증	-
	간담도 장애	간 독성, 담석증, 약물-유발 간 손상, 간의 경화, 독성 간염	간 독성, 약물-유발 간 손상, 간의 경화
	각종 내분비 장애	갑상선 종괴	-

또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.

		인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례 64.05%(782/1,221명, 1,999건)	인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 33.91%(414/1,221명, 665건)
매우 흔하게(10%이상)	양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함)	악성 신생물 진행	-
흔하게(1～10%미만)	각종 위장관 장애	변비, 복통, 상복부 통증	복통
	피부 및 피하 조직 장애	피부 병변, 두드러기, 탈모증	피부 병변, 두드러기, 탈모증
	감염 및 기생충 감염	폐렴, 모낭염, 비인두염, 상기도 감염	모낭염
	호흡기, 흉곽 및 종격 장애	기침, 호흡 곤란, 흉막 삼출, 구인두 통증, 코 염증, 습성 기침, 객혈	코 염증
	대사 및 영양 장애	섭식 저하	섭식 저하 -
	전신 장애 및 투여 부위 병태	무력증, 피로	무력증, 피로
	각종 신경계 장애	두통, 어지러움	두통
	근골격 및 결합 조직 장애	등허리 통증, 근골격 통증, 사지 통증	-
	각종 정신 장애	불면	-
	신장 및 요로 장애	급성 신 손상, 배뇨 곤란	-
	혈액 및 림프계 장애	빈혈	-
흔하지 않게(0.1～1%미만)	각종 위장관 장애	위 식도 역류 질환, 위염, 복부 불편감, 설통, 연하 곤란, 위 궤양, 치핵, 복부 팽창, 혈변 배설, 식도염, 결장염, 입 건조, 상복부의 불편감, 설염, 흑색변, 구강 통증, 직장 통증, 하복부 통증, 항문 열창, 만성 위염, 소장 결장염, 위장관 장애, 입술 장애, 연하통, 구강 불편감, 치통	변비, 상복부 통증, 위 식도 역류 질환, 위염, 복부 불편감, 설통, 연하곤란, 위 궤양, 복부 팽창, 혈변 배설, 식도염, 결장염, 입 건조, 상복부의 불편감, 설염, 구강 통증, 소장 결장염, 위장관 장애, 입술 장애, 연하통, 구강 불편감
	피부 및 피하 조직 장애	습진, 접촉 피부염, 지루성 피부염, 피부 반응, 욕창 궤양, 과다 각화증, 피부 장애, 피부 미란, 피부 독성	습진, 접촉 피부염, 지루성 피부염, 피부 반응, 과다 각화증, 피부 장애, 피부 미란, 피부 독성
	감염 및 기생충 감염	비염, 요로 감염, 인두염, 연조직염, 고름 물집, 대상 포진, 인플루엔자, 치주염, 폐결핵, 족 백선, 위장염, 구강 칸디다증, 피부 감염, 사지 농양, 비정형 폐렴, 모세기관지염, 기관지염, 클로스트리듐 디피실레 감염, 종기, 손발톱 진균증, 구강 헤르페스, 급성 중이염, 중이염, 인두 편도염, 세균성 폐렴, 가성막 결장염, 급성 신우신염, 패혈성 쇼크	폐렴, 비염, 연조직염, 고름 물집, 대상 포진, 치주염, 족 백선, 위장염, 구강 칸디다증, 피부 감염, 종기
	호흡기, 흉곽 및 종격 장애	폐 색전증, 발성 장애, 천식, 기흉, 알레르기성 비염, 노작성 호흡 곤란, 흉막 통증, 딸꾹질, 좌위 호흡, 기관지 확장증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 비강 건조, 코 궤양, 구인두 불편감, 흡인성 폐렴, 폐 섬유증	기침, 호흡 곤란, 흉막 삼출, 구인두 통증, 습성 기침, 폐 색전증, 발성 장애, 알레르기성 비염, 노작성 호흡 곤란, 딸꾹질, 코 궤양, 폐 섬유증
	대사 및 영양 장애	고칼륨 혈증, 고혈당증, 저알부민 혈증, 저나트륨 혈증, 당뇨병, 고지혈증, 대사성 산증, 저칼슘 혈증, 저혈당증, 저마그네슘 혈증, 영양실조	저나트륨 혈증, 고지혈증, 영양실조
	양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함)	중추 신경계에 전이, 골에 전이, 전이성 뇌암, 화농성 육아종	악성 신생물 진행, 화농성 육아종
	전신 장애 및 투여 부위 병태	점막 염증, 흉통, 말초 부종, 통증, 부종, 오한, 흉부 불편감, 사망, 안면 부종, 인플루엔자 유사 질병, 카테터 부위 통증, 염증, 상태 악화, 육아종, 말초 종창, 건조증	점막 염증, 말초 부종, 통증, 부종, 안면 부종, 인플루엔자 유사 질병, 염증, 상태 악화, 육아종, 건조증
	각종 신경계 장애	감각 저하, 지각 이상, 반신 불완전 마비, 말초 신경 병증, 뇌경색, 조음 장애, 수두증, 신경통, 발작	어지러움, 감각 저하, 말초 신경 병증, 신경통
	근골격 및 결합 조직 장애	근육통, 경부 통증, 관절통, 옆구리 통증, 근골격성 흉부 통증, 골다공증, 골통증, 미골통, 골관절염, 관절 종창, 병적 골절, 척추관 협착, 척추 전방 전위	등허리 통증, 근육통, 경부 통증, 관절통
	임상 검사	혈액 크레아티닌 증가, 혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가, 헤모글로빈 감소, 혈액 요소 증가, 중성구 수 감소, 신장 기능 시험 이상	혈액 크레아티닌 증가, 혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가, 신장 기능 시험 이상
	각종 정신 장애	불안, 우울증, 혼돈 상태, 섬망	불면, 우울증
	신장 및 요로 장애	혈뇨, 독성 신장 병증, 질소 혈증, 요관 결석증, 신경성 방광	급성 신 손상, 배뇨 곤란, 독성 신장 병증, 질소 혈증
	각종 눈 장애	백내장, 시력 저하, 시각 장애, 결막 출혈, 알레르기 결막염, 점상 각막염	점상 각막염
	혈액 및 림프계 장애	중성구 감소증, 혈소판 감소증	빈혈, 중성구 감소증, 혈소판 감소증
	손상, 중독 및 시술 합병증	추락, 방사선 폐염증, 척추 압박 골절, 압박 골절, 피부 열상	-
	각종 혈관 장애	고혈압, 심부 정맥 혈전증, 본태성 고혈압, 림프 부종	-
	각종 심장 장애	심장막 삼출, 심실 위 빈맥, 심방세동, 동성빈맥	-
	귀 및 미로 장애	이명, 이루, 체위성 현훈	이명
	간담도 장애	간 독성, 담낭염	간 독성
	생식계 및 유방 장애	골반 통증	-
	각종 내분비 장애	갑상선 종괴	-
드물게(0.01～0.1%미만)	각종 위장관 장애	항문 염증, 복수, 충치, 장염, 트림, 위장관 출혈, 치은 출혈, 잇몸 통증, 치핵성 출혈, 마비성 장폐색증, 입술 통증, 입술 종창, 구강 이상 감각, 소화성 궤양, 직장염, 혀 출혈	흑색변, 하복부 통증, 만성 위염, 항문 염증, 장염, 트림, 치은 출혈, 잇몸 통증, 입술 통증, 구강 이상 감각, 소화성 궤양, 혀 출혈
	피부 및 피하 조직 장애	식은땀, 피부 혈관염, 기저귀 피부염, 피부병, 건조 습진, 다모증, 반점, 신경 피부염, 손발톱 통증, 피부 통증, 구진, 점상 출혈, 광민감성 반응, 건선, 장미증	피부 혈관염, 피부병, 건조 습진, 반점, 신경 피부염, 손발톱 통증, 구진, 점상 출혈, 광민감성 반응, 건선, 장미증
	감염 및 기생충 감염	균혈증, 흉벽 농양, 만성 부비동염, 클로스트리듐 디피실레 결장염, 손발톱 피부 사상균증, 피부 사상균증, 귀 감염, 헤르페스 습진, 장구균성 감염, 헬리코박터 감염, 단순 포진, 농가진, 감염성 흉막 삼출, 식도 칸디다증, 배꼽염, 외이도염, 이하선염, 흉막 감염, 바이러스 폐렴, 신장 농양, 부비동염, 피하 농양, 전신 칸디다, 요도염, 바이러스 발진, 외음질 칸디다증	비인두염, 상기도 감염, 요로 감염, 인두염, 폐결핵, 사지 농양, 비정형 폐렴, 모세기관지염, 클로스트리듐 디피실레 감염, 손발톱 진균증, 중이염, 가성막 결장염, 급성 신우신염, 흉벽 농양, 클로스트리듐 디피실레 결장염, 손발톱 피부 사상균증, 피부 사상균증, 농가진, 배꼽염, 외이도염, 이하선염, 신장 농양, 외음질 칸디다증
	호흡기, 흉곽 및 종격 장애	알레르기성 기침, 질식, 흡인, 무기폐, 특발성 폐 섬유증, 후두 부종, 코 불편감, 코 막힘, 기질성 폐렴, 인두 염증, 폐 혈전증, 코 통증, 가래 변색, 천명	객혈, 천식, 흉막 통증, 비강 건조, 알레르기성 기침, 코 불편감, 기질성 폐렴, 인두 염증, 코 통증, 가래 변색
	대사 및 영양 장애	악액질, 고칼슘 혈증, 저인산 혈증, 저단백 혈증, 혈량 저하, 젖산 산증, 아연 결핍	고칼륨 혈증, 고혈당증, 저알부민 혈증, 악액질, 젖산 산증, 아연 결핍
	양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함)	유방암, 위암, 지방종, 악성 흉막삼출액, 수막종, 부신에 전이, 수막에 전이, 골수 형성 이상 증후군, 난소암, 악성 심막 삼출, 종양 주위 부종, 신장 세포 암종, 종양 출혈	신장 세포 암종
	전신 장애 및 투여 부위 병태	액와 통증, 돌발 통증, 보행 장애, 전신 부종, 용종, 얼굴 부종, 종창, 갈증	흉부 불편감, 얼굴 부종, 종창
	각종 신경계 장애	언어 상실증, 운동 실조, 작열감, 알츠하이머성 치매, 색전성 뇌경색, 간질, 두 개 내 동맥류, 두 개 내 종괴, 편두통, 척수 병증, 정상압 수두증, 발작양 현상, 실신, 진전	지각 이상, 작열감
	근골격 및 결합 조직 장애	관절염, 척추 내 추간판 장애, 요추 척추관 협착, 근육 쇠약, 류마티스 관절염, 회전 근개 증후군	근골격 통증, 사지 통증
	임상 검사	혈액 빌리루빈 증가, 혈액 크레아틴 인산 활성 효소 MB 증가, 혈액 젖산 탈수소 효소 증가, 혈액 칼륨 감소, 혈압 감소, C-반응 단백질 증가, 이산화 탄소 감소, 섬유소 D 이량체 증가, 적혈구 용적률 감소, 중성구 수 증가, 프로트롬빈 시간 이상, 유리 티록신 감소, 트로포닌 T 증가, 체중 증가, 백혈구 수 증가	중성구 수 감소, 혈액 빌리루빈 증가, 체중 증가
	각종 정신 장애	공포, 적응 장애, 불안 장애, 양극성 장애, 우울한 기분, 지남력 장애, 정신 상태 변화	-
	신장 및 요로 장애	만성 신장병, 간질성 방광염, 소변 감소증, 복압성 요실금, 요실금, 소변 정체	소변 정체
	각종 눈 장애	안검염, 결막 충혈, 복시, 눈 통증, 녹내장, 안 충혈, 시신경 병증, 안와 주위 부종, 검열반염, 망막 박리, 장첩모증, 시야 흐림	시각 장애, 결막 출혈, 안검염, 복시, 눈 통증, 안와 주위 부종, 검열반염, 장첩모증, 시야흐림
	혈액 및 림프계 장애	백혈구증, 림프절염, 범혈구 감소증, 혈소판 증가증	백혈구증, 림프절염, 범혈구 감소증
	손상, 중독 및 시술 합병증	눈꺼풀 손상, 반월상 연골판 손상, 시술 관련 통증, 방사선 식도염, 늑골 골절, 도로 교통사고, 피부 찰과상, 피로 골절, 피하 혈종, 경막하 출혈, 흉추 골절, 상처 분비	상처 분비
	각종 혈관 장애	홍조, 충혈, 저혈압, 저혈량성 쇼크, 기립성 저혈압, 상대정맥 증후군	고혈압, 충혈, 저혈량성 쇼크
	각종 심장 장애	급성 심근 경색, 심방조동, 심장 압전, 심실 빈맥	-
	귀 및 미로 장애	귀 불편감, 외이 통증, 청각 저하, 이석증, 현훈	-
	간담도 장애	담석증, 약물-유발 간 손상, 간의 경화, 알코올성 간염, 독성 간염, 고빌리루빈 혈증	약물-유발 간 손상, 간의 경화
	생식계 및 유방 장애	생식기 소양증, 위축성 외음질염, 생식기 미란, 월경 불규칙, 질 출혈	생식기 소양증, 질 출혈
	각종 내분비 장애	부신 부전, 항이뇨 호르몬 분비 이상	-
	제품 문제	기기 이탈	-

■ 5. 일반적주의
1) EGFR 활성 변이 상태 평가: 환자의 EGFR 활성 변이 상태를 평가할 때에는 위음성 또는 위양성 평가를 하지 않도록 잘 밸리데이션 된 확실한 방법을 선택하는 것이 중요하다.
2) 설사: 중증 설사를 포함한 설사가 이 약 투여 중에 보고되었다(이상반응 참조). 설사는 신장애를 동반하거나 동반하지 않는 탈수를 야기할 수 있으며 이는 드물게 사망을 초래했다. 설사는 대개 이 약 투여 후 첫 2주 내에 발생했다. 등급 3의 설사는 이 약 투여 후 최초 6주 이내에 가장 빈번하게 발생했다. 특히 이 약 투여 후 최초 6주 이내에 지사제와 함께 적절한 수분공급 등 설사에 대해 적극적인 관리가 중요하며 이는 설사의 첫 증상이 발생할 때 시작해야 한다. 지사제(예: 로페라마이드)를 사용하고 필요한 경우 허용된 최고권장용량까지 용량을 증량해야 한다. 지사제는 바로 사용할 수 있도록 준비해서 설사가 처음 발생했을 때 투여를 개시할 수 있어야 하며 묽은변이 사라질 때까지 12시간 동안 계속 사용해야 한다. 중증 설사를 보이는 환자는 이 약의 일시적인 투여중단, 용량감소 또는 투여중지가 필요할 수도 있다(용법용량 항 참조). 탈수증을 보이는 환자는 정맥 내 전해질 및 수액제 투여가 필요할 수 있다.
3) 피부 관련 이상반응: 이 약 투여군에서 발진/여드름이 보고되었다(이상반응 항 참조). 일반적으로 발진은 경증 또는 중등증의 홍반과 여드름성 발진으로 나타나며, 이는 햇빛에 노출될 경우 발생하거나 악화될 수 있다. 햇빛에 노출되는 환자들은 차광할 수 있는 옷 및/또는 자외선차단제의 사용이 권고된다. 피부반응에 대한 조기 조치(예: 피부연화제, 항생제)를 통해 이 약의 투여를 지속하게 할 수 있다. 장기 또는 중증의 피부반응 환자는 일시적인 약물중단, 용량감소(용법 용량 항 참조), 기타 추가적인 치료요법 및 피부과 전문의의 진료를 필요로 할 수 있다.
4) 여성, 저체중 및 신장애 기왕력: 여성환자, 저체중의 환자 및 신장애 기왕력이 있는 환자에서 이 약의 노출이 높게 관찰되었다. 이는 설사, 발진/여드름 및 구내염 등의 EGFR에 의한 이상반응을 일으키는 위험을 높일 수 있다.
5) 위장관천공: 모든 무작위배정 대조 임상에서 사망을 포함한 위장관천공이 이 약을 투여하는 동안 0.2%의 환자에서 보고되었다. 대부분의 사례에서 위장관천공은 코르티코스테로이드, 비스테로이드성 소염제, 혈관신생억제제와 같은 병용 약제, 기저 위장관궤양 병력, 기저 게실질환, 연령, 천공 부위의 장 전이를 포함하는 다른 알려진 위험인자와 연관이 있었다. 이 약을 투여하는 동안 위장관천공이 발생한 환자는 이 약의 투여를 영구중단해야한다.
6) 각막염: 급성 눈 염증, 유루증, 광과민성, 시야혼탁, 눈의 통증 및/또는 눈의 충혈 또는 그 악화 등의 증상이 나타날 경우 즉시 안과 전문의에게 진료를 받아야 한다. 만약 궤양성 각막염으로 확진되면, 이 약을 중단해야 한다. 만약 각막염으로 진단되면 이 약 투여를 계속할 때의 유익성과 위험성에 대해 면밀히 고려해야 한다. 각막염, 궤양성 각막염 또는 중증 안구건조증의 병력이 있는 환자에게 이 약은 신중히 투여해야 한다. 콘택트렌즈의 사용도 각막염과 궤양형성의 위험인자이다.
7) 좌심실 기능부전: 좌심실 기능부전은 HER2 억제와 관련이 있다. 임상자료에 의하면, 이 약은 심장수축에 대한 부작용을 일으키지 않는 것으로 나타났으나 좌심실 박출계수에 이상이 있는 환자 또는 뚜렷한 심장병력이 있는 환자에 대한 영향에 대해서는 연구되지 않았다. 심장위험인자가 있는 환자 및 좌심실 박출계수에 영향을 미칠 수 있는 상태에 있는 환자에서는 기저상태와 이 약 투여기간 중 좌심실 박출계수 평가 등의 심장 모니터링을 고려해야 한다. 또한 이 약 투여 중 이와 관련된 심장증상/징후를 보이는 환자에서도 좌심실 박출계수 평가 등의 심장 모니터링을 고려해야 한다. 지정된 심박출계수정상기준 하한치 (Institution's lower limit of normal) 보다 낮은 박출계수를 보이는 환자에서는 이 약의 투여 중단 및 심장전문의의 자문을 고려해야 한다.
■ 6. 상호작용
1) P-glycoprotein (P-gp)와의 상호작용: 시험관 내 시험결과에 따르면, 이 약은 P-gp 기질이며, 임상시험에 근거하면, 강력한 P-gp 저해제 또는 P-gp 유도제와의 병용은 이 약물의 노출을 변화시킬 수 있다. 약물상호작용 연구 결과, P-gp 저해제 (예: 리토나비르)를 이 약과 함께 또는 이 약 투여 후 사용할 경우 이 약과 P-gp 저해제는 안전하게 병용할 수 있다는 것이 증명되었다. 만약 이 약 투여 전 사용될 경우, 강력한 P-gp 저해제(리토나비르, 사이클로스포린 A, 케토코나졸, 이트라코나졸, 에리트로마이신, 베라파밀, 퀴니딘, 타크롤리무스, 넬피나비르, 사퀴나비르 및 아미오다론 등)는 이 약의 노출을 증가시킬 수 있으므로 주의하여 사용해야 한다 (용법용량, 신중투여 항 참조). 강력한 P-gp 유도제 (리팜피신, 카르바마제핀, 페니토인, 페노바르비탈 또는 세인트 조인스 워트 등)는 이 약의 노출을 감소시킬 수 있다 (신중투여 항 참조).
2) 음식물과의 상호작용: 이 약을 고지방식이와 함께 투여했을 때, 이 약의 노출은 Cmax, AUC0-8 각각 50%와 39%씩 현저히 감소되었으므로, 이 약은 음식물과 함께 복용하지 않는다(용법용량 항 참조).
■ 7. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부: 비임상 연구에서 모체치사용량까지 투여한 결과 최기형성 증후를 보이지 않았다. 이상반응은 명백한 독성용량 수준에서만 발생했다. 이 약을 임부에서 사용한 연구결과는 없으며, 임부에서의 잠재적인 위험에 대해서는 알려진 바 없다. 임신할 가능성이 있는 여성의 경우 이 약 투여 중 임신하지 않도록 권고되어야 하며 이 약 투여 중, 그리고 마지막 투여 후 최소 2주간은 적절한 피임법을 병행해야 한다. 만일 이 약이 임부에게 사용되었거나 이 약 투여 중 임신한 경우, 환자에게 태아에 대한 잠재적 위험에 대해 알려야 한다.
2) 수유부: 비임상 연구결과, 수유부에 사용될 경우 이 약은 유즙으로 분비될 것으로 판단되므로 모유를 먹는 유아에 대한 위험을 배제할 수 없다. 따라서 이 약 투여 중 수유하지 않도록 해야 한다.
3) 수태능: 이 약에 대해 사람의 수태능을 연구한 바 없으나, 비임상연구결과 고용량에서 생식기에 대한 영향이 있는 것으로 나타났다. 따라서, 사람 수태능에 대한 이 약의 영향을 고려해야 한다.
■ 8. 과량투여시의 처치
1) 증상: 1상 임상시험의 소수 환자에서 연구된 최고용량은 160mg 1일 1회 3일 복용 및 100mg 1일 1회 2주 복용한 것이다. 이 용량에서 나타난 이상반응은 주로 피부반응(발진/여드름) 및 위장관계 증상(특히 설사)이었다. 각각 이 약 360mg을 복용한 건강한 청소년 피험자 두 명(약물의 혼합 복용의 일부)은 구역, 구토, 무력감, 현기증, 두통, 복통 및 아밀라제 증가 (정상상한치의 1.5배 미만) 등의 약물이상반응을 보였으나 이 두 피험자 모두에서 이러한 이상반응은 모두 회복되었다.
2) 처치: 이 약의 과량투여에 대한 특별한 해독제는 없다. 과량투여가 의심되는 경우, 이 약을 중단하고 지지요법을 적용한다. 필요할 경우, 구토나 위세척을 통해 미흡수된 약물을 제거해야 한다.
■ 9. 운전 및 기계 조작능에 대한 영향
운전 및 기계 조작능에 대한 영향은 조사되지 않았다.