■ 1. 경고
1) 뉴클레오시드 유사체는 단독사용 또는 항레트로바이러스제와 함께 사용하였을 때, 치명적인 사례를 포함하여, 유산증 및 지방증을 동반한 중증 간비대증이 보고되었다. 이들 사례 대부분은 여성에게서 나타났다. 비만 및 장기간의 뉴클레오시드 노출이 위험요소일 수 있다. 간질환에 대해 알려진 위험요소가 있는 환자에서 뉴클레오시드 유사체를 투여할 경우 각별한 주의가 요구된다. 간질환에 대해 알려진 위험 요소가 없었던 환자에서도 사례가 보고된 적이 있다. 유산증 또는 뚜렷한 간독성(눈에 띄는 아미노기전이효소의 상승이 없이 나타나는 간비대 및 지방증을 포함)을 의심할 만한 임상적 또는 실험실적 이상이 나타난 환자에 대해서는 이 약의 투여를 중단해야 한다. 이 약도 구조적으로 뉴클레오시드와 관련이 있으므로 이러한 위험성이 배제될 수 없다.
2) 일반적으로 항B형 간염 요법을 중단한 환자에서 B형 간염의 중증 급성악화가 보고되었다. 항B형 간염 요법을 중단한 환자에 대해서는 적어도 수 개월간 간기능에 대해 임상적 및 실험실적 추적검사를 통해 면밀하게 모니터링해야 한다. 적절한 경우 항B형 간염 요법을 개시할 수 있다.
3) 이 약으로 치료를 시작하기 전에 모든 환자에 대해 HIV 항체 테스트가 필요하다. 확인이 안되거나 치료를 받고 있지 않은 HIV에 감염된 만성 B형 간염 환자를 대상으로 이 약을 투여할 경우 HIV 내성이 나타날 수 있다. 이 약은 HIV RNA 억제 효과에 대하여 평가되지 않았으며 HIV/HBV 동시감염 환자에서 안전성 및 유효성은 평가되지 않았다. 따라서 이러한 목적으로 이 약을 사용해서는 안된다.
■ 2. 다음의 환자에는 투여하지 말 것.
1) 이 약이나 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자
2) 이 약은 L-카르니틴과 병용투여하므로 L-카르니틴에 대한 금기사항은 L-카르니틴의 허가사항을 참고한다.
3) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.
■ 3. 다음의 환자에는 신중히 투여할 것
1) 이 약은 신기능을 감소시키거나 능동적인 세뇨관분비에 경쟁적인 약물과의 함께 투여 시 이들 약물의 혈청 농도를 상승시킬 가능성이 있다. 신장으로 배설되거나 신기능에 영향을 미치는 것으로 알려진 다른 약물과 이 약의 함께 투여에 대한 영향이 평가되지 않은 바, 이 약을 이들 약물과 함께 투여할 때에는 이상반응 등에 대해 환자를 면밀히 관찰해야 한다.
■ 4. 이상반응
임상시험은 광범위하고 다양한 조건에서 시행되므로, 약물의 임상시험에서 관찰되는 이상반응 비율을 다른 약물의 임상시험에서 관찰되는 이상반응 비율과 직접적으로 비교할 수 없으며, 실제로 관찰되는 비율을 반영하지 않을 수도 있다.
48주간 이 약(n=98) 또는 대조약(n=95)을 투여한 만성 B형 간염 20세 이상 성인 환자 193명에 대한 치료적 확증 임상시험(BVCL011)을 근거로 이상반응을 평가하였다. 이 임상시험에서 이상반응으로 시험을 중단한 환자는 테노포비르디소프록실푸마르산염(TDF) 300mg 치료군에서 2건(2.08%)이었고, 이 약을 투여 받은 치료군에서는 1건(0.72%)이었다.
BVCL011의 공개 연장 96 주, 144 주, 192주, 240주 임상시험의 안전성 평가 결과, 48 주 시점의 약제 변경 여부에 따른 이 약 투여군(96주 n=86, 144주 n=81, 192주 n=80, 240주 n=79)과 TDF 투여군에서 이 약 150mg으로 교체투여 한 군(96주 n=84, 144주 n=76, 192주 n=72, 240주 n=69) 간 이상반응, 약물이상반응 및 중대한 이상반응은 통계적으로 유의한 차이가 없었으며, 48 주 시점 이후 144 주까지 이 약 150mg 투여에 따른 중대한 약물이상반응은 없었다. 이 약 150mg 투여에 따른 중대한 약물이상반응은 이 약을 계속 투여한 군에서 144 주 시점 이후 192 주까지 1건, 192주부터 240주까지 1건, 48주째 시점부터 TDF에서 이 약으로 교체투여 한 군에서 144 주 시점 이후 192 주까지 2건으로 통계적으로 유의한 차이는 없었다.
1) 임상적 이상반응
이 약의 치료(48주간 1일 1회 투여) 중 5% 이상 보고된 이상반응을 표1에 나타내었다. 임상시험 기간 동안 사망은 발생하지 않았다. 중대한 이상반응은 13명(이 약 10명, TDF 3명)에서 총 13건이 보고되었으며, 약물과 관련이 있는 이상반응은 이 약을 투여받은 환자에서 중등증의 근경련(1건)이었다.
표1. 3상 임상시험에서 48주 투약 기간 중 5% 이상 발생이 보고된 이상반응

이상반응	이 약 150mg (n=98)	테노포비르디소프록실푸마르산염 300mg (n=95)
감염 및 침습 비인두염	10.20% (10)	5.26% (5)
위장관계 소화불량	8.16% (8)	9.47% (9)
전신이상 및 투여부위 피로	5.10% (5)	3.16% (3)
신경계 두통	5.10% (5)	3.16% (3)
실험실 검사수치 알라닌아미노전이효소(ALT)>5 X ULNa	10.20% (10)	10.52% (10)
근골격계 요통	5.10% (5)	0% (0)
피부 및 피하조직b	6.12% (6)	4.21% (4)
악성 및 상세불명 신생물c	5.10% (5)	2.11% (2)
a. 알라닌아미노전이효소(ALT)가 ULN(정상상한치, Upper limit of normal) 의 5배 초과 b. 가려움, 두드러기, 지루성 피부염, 발진, 탈모, 피부염, 장미색 비강진 등이 포함되어 있음 c. 간세포암, 자궁근종, 대장선종, 간종양, 안구 림프종 등이 포함되어 있음.

이 약 또는 TDF와 관련이 있다고 보고된 약물 관련 이상반응 중 3% 이상 보고된 약물이상반응에 대하여 표 2에 요약하였다.
표2. 3상 임상시험에서 48주 투약 기간 중 3%이상 보고된 약물이상반응

약물이상반응	이 약 150mg (n=98)	테노포비르디소프록실푸마르산염 300mg (n=95)
실험실 검사수치 알라닌아미노전이효소(ALT) 증가d ALT flare	4.08% (4) 2.04% (2)	2.11% (2) 1.05% (1)
위장관계 구역 소화불량	3.06% (3) 2.04% (2)	1.05% (1) 7.37% (7)
전신이상 및 투여부위 피로	2.04% (2)	3.16% (3)
근골격계 및 결합조직e	4.08% (4)	4.21% (4)
신경계f	4.08% (4)	1.05% (1)
피부 및 피하조직g	2.04% (2)	3.16% (3)
d. ALT 증가는 ALT의 급격한 상승(ALT flare 현상, ALT flare는 정상 상한치의 10배를 초과하고 기저시점에서 2배를 초과하여 ALT가 증가한 것으로 정의)을 포함함. e. 근경련, 골감소증, 근육통, 경부통, 골다공증, 근골격통증 등이 포함되어 있음. f. 기면, 두통, 어지럼증 등이 포함되어 있음. g. 가려움, 두드러기, 탈모, 피부염, 장미색 비강진 등이 포함되어 있음.

2) 기타
① 144주 동안 평가된 2상 임상시험에서 이 약 150mg 단독투여시 5% 이상에서 보고된 약물이상반응으로는 L-카르니틴 감소(97.4%), 혈중 CPK 증가(5.1%), 상복부통증(5.1%) 등이 있었다.
② 이 약의 임상시험에서 이 약을 투여받은 일부 환자에서 ALT flare가 발생하였다(ALT flare는 정상 상한치의 10배를 초과하고 기저시점에서 2배를 초과하여 ALT가 증가한 것으로 정의). 2상 임상시험에서 이 약 150mg 투여군에서 8%(3/37)에서 발생하였다. 3상 임상시험에서는 이 약 투여군에서 2%(2/98명)(대조군 1%(1/95명))에서 발생하였다. 이들 환자는 모두 투여 시작 후 한 달 이내에 발생하였다.
③ 240주 동안 평가된 공개 3상 임상시험(BVCL011)에서 이중에너지X선흡수법(DXA)으로 골밀도(BMD)의 변화량을 평가한 결과, 기저시점부터 48주째까지 T-score 평균 변화량은 TDF 투여시 -0.1±0.86 대비 이 약 투여 시 -0.02±0.44이었다. 기저시점부터 96주, 144주, 192주와 240주까지 척추의 T-score 평균 변화량은 48주째 시점부터 TDF에서 이 약으로 교체투여 한 군은 0.02±0.59, 0.09±0.53, 0.07±0.50, 0.08±0.56 대비 이 약을 계속 투여한 군은 -0.04±0.43, 0.02±0.46, 0.01±0.47, 0.01±0.49이었으며, 둔부의 T-score 평균 변화량은 48주째 시점부터 TDF에서 이 약으로 교체투여 한 군은 -0.03±0.32, -0.00±0.39, -0.00±0.45 대비 이 약을 계속 투여한 군은 -0.04±0.36, -0.03±0.43, -0.03±0.38이었다.
④ 신장실험실 검사에서 혈청크레아티닌의 변화량을 평가한 결과, 기저시점부터 48주째까지 혈청크레아티닌 평균 변화량은 이 약 투여시 0.01±0.11 mg/dL 대비 TDF 투여시 0.06±0.10 mg/dL 이었다. 기저시점대비 eGFR의 평균 변화량은 48주째 시점에 이 약 투여군에서 -1.81±13.24 mL/min, TDF 투여군에서 -6.64±12.13 mL/min 이었다.
기저시점부터 96주, 144주, 192주와 240주까지 혈청크레아티닌 평균 변화량은 이 약을 계속 투여한 군은 -0.01±0.11 mg/dL, -0.05±0.10 mg/dL, -0.06±0.10 mg/dL, -0.04±0.11 mg/dL, 48 주째 시점부터 TDF에서 이 약으로 교체투여한 군의 평균 변화량은 0.02±0.14 mg/dL, -0.01±0.21 mg/dL, 0.00±0.35 mg/dL, 0.08±0.77 mg/dL 이었다.
기저시점부터 96주, 144주, 192주와 240주까지 기저시점대비 eGFR의 평균 변화량은 이 약을 계속 투여한 군은 0.33±12.55 mL/min, 4.34±12.22 mL/min, 5.47±12.92 mL/min, 2.69±13.44 mL/min, 48주 시점부터 TDF 에서 이 약으로 교체투여한 군은 –1.48±14.41 mL/min, 2.79±14.50 mL/min, 3.33±17.18 mL/min, -0.97±16.62 mL/min 이었다.
⑤ 내성변이가 확인된 환자를 대상으로 한 3상 임상시험에서 이 약 150mg 단독투여시 발생 빈도가 5% 이상으로 발생한 약물이상반응은 시험군에서는 알라닌아미노전이효소(ALT) 증가가 4명 (5.48%)이었다.
※ 재심사에 따른 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 1667명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 18.54%(309/1667명, 645건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 빈혈이 0.06%(1/1667명, 1건)로 드물게 보고되었다. 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

		예상하지 못한 약물이상반응 1.86% (31/1667명, 38건)
흔하지 않게 (0.1~1% 미만)	각종 위장관 장애	구토, 복부 팽창, 설사
	임상 검사	아스파르트산 아미노 전이 효소 증가, 아실카르니틴 감소*
	호흡기, 흉곽 및 종격 장애	구인두 통증
드물게 (0.01~0.1% 미만)	혈액 및 림프계 장애	빈혈
	각종 위장관 장애	변비, 복부 불편감
	감염 및 기생충 감염	결막염, 모낭염, 비염
	대사 및 영양 장애	고지혈증, 식욕 감소, 저인산 혈증
	근골격 및 결합 조직 장애	관절통
	전신 장애 및 투여 부위 병태	무력증, 안면 부종
	각종 신경계 장애	지각 이상
	신장 및 요로 장애	혈뇨
	호흡기, 흉곽 및 종격 장애	비출혈
	각종 눈 장애	안와 주위 부종
	각종 심장 장애	두근거림
	피부 및 피하 조직 장애	식은땀, 피부 부종, 피부 장애
	각종 정신 장애	불면

* MedDRA V25.1 미반영
■ 5. 일반적 주의
1) 이 약의 안전성 및 유효성은 인터페론(Pegylation 제제 포함) 치료를 받은 경험이 없고 항바이러스제 치료를 12주 이상 동안 받은 경험이 없으며 간경변이 없거나 대상성 간경변 환자 대상으로 한 임상시험자료를 근거로 한다. 이 약의 유효성은 혈청 HBV DNA 수치로 평가되었다. 뉴클레오시드 유사체(라미부딘, 텔비부딘, 클레부딘, 엔테카비어)에 대한 약제내성 변이가 있으며, 뉴클레오티드 유사체의 치료 경험이 없는 환자(단, 아데포비어에 한하여 6개월 이상 뉴클레오시드와 병용치료를 받은 경우는 포함)를 대상으로 이 약의 안전성 및 유효성이 평가되었다.
2) 만성 B형 간염 환자에서 이 약의 최적 치료기간 및 이 약의 치료와 장기간의 결과(간경변 및 간세포성암)와의 상관관계는 알려져 있지 않으며, 간경변 진행상황에 대해 주의깊게 모니터링 해야 한다.
3) 간 이식 환자 또는 비대상성 간경변(Child-Pugh B 또는 C) 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 평가되지 않았다.
4) 이 약 단독투여시 혈청 L-카르니틴 저하가 발생하였다. L-카르니틴과 병용투여한 3상 임상시험에서 치료 중 L-카르니틴의 변화는 대조군과 유사하였다. 이 약은 L-카르니틴과 함께 투여해야 하고 L-카르니틴 결핍증 환자에게 투여시 주의해야 한다. L-카르니틴과 병용시 혈청 L-카르니틴 수치를 모니터링하고 필요시 용량조절한다.(용법용량항 참조)
5) 이 약의 비임상시험에서 신독성과 관련된 이상이 관찰되었다. 경증, 중등증, 중증 신장애 환자를 포함한 임상시험에서 신독성 사례는 없었으나 이 약의 비임상시험 결과 및 동일 계열 약물에서 신독성이 보고된바 있으므로 이 약으로 치료를 시작하기 전 및 투여 시 신기능을 주의깊게 모니터링하고 중등증, 중증 신장애 환자에는 신중히 투여한다.
6) C형 및 D형 간염에 대한 이 약의 임상적 효과는 알려져 있지 않다.
7) C형 간염 바이러스(HCV), D형 간염 바이러스(HDV) 또는 인간 면역 결핍 바이러스(HIV)와 HBV에 동시에 감염된 환자 등에서 이 약의 안전성 및 유효성은 평가되지 않았다.
8) 이 약으로의 치료가 성관계나 혈액오염으로 인한 B형 간염 바이러스(HBV) 전염 위험성을 감소시킨다고 밝혀진바 없으며, 따라서 적절하게 주의를 해야 한다는 것을 환자에게 주지시켜야 한다.
9) 암 화학요법제를 포함한 면역억제제를 투여받고 있는 환자에게 있어서 이 약의 임상경험은 없다.
■ 6. 상호작용
1) 이 약은 신장으로 배설되므로 신기능을 감소시키거나 능동적으로 세뇨관분비에 대해 경쟁하는 약물과 이 약을 병용투여하면 베시포비르 또는 병용하는 약물의 혈중 농도를 증가시킬 수 있다. 신장으로 배설되거나 신기능에 영향을 미치는 것으로 알려진 다른 약물과 이 약의 함께 투여에 대한 영향이 평가되지 않은 바, 이 약을 이들 약물과 함께 투여할 때에는 이상반응 등에 대해 환자를 면밀히 관찰해야 한다.
2) 베시포비르디피복실은 경구 투여 후, 베시포비르로 빠르게 전환되고, 그 후 LB80317로 대사된다. In vitro연구에서 베시포비르디피복실, 베시포비르 및 LB80317은 다양한 CYP 동종 효소가 매개하는 대사를 유도나 저해하지 않았다. 또한 베시포비르와 LB80317의 대사에는 CYP450이 관여하지 않았다. 따라서 베시포비르디피복실 및 그 대사체들은 CYP 효소에 의해 대사되는 다른 약물들과 약물 상호작용을 일으킬 가능성은 낮을 것으로 예상된다.
3) 베시포비르 및 LB80317은 다양한 약물수송계 중 OAT1, OAT3, OCTs, OATP1B3에 대해서는 기질성을 나타내었으나, P-gp, BCRP에 대한 기질성은 나타내지 않았다. 또한 OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, P-gp, BCRP, MRP2 등의 약물수송계를 저해하지 않아 이들을 매개로 하는 약물상호작용의 가능성은 낮을 것으로 예상된다.
■ 7. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부: 임부에 대하여 적절하게 잘 진행된 연구는 없으며 임신 중에는 유익성이 태아에 대한 위험성을 상회하는 경우에만 사용해야 한다. 이 약을 베시포비르디피복실로서 투여하여 동물을 대상으로 생식발생 독성시험이 수행되었으며, 랫드에서 최대 용량(250mg/kg/day)까지 수태능에 대한 영향은 없었다. 수태능에 대한 암컷 및 수컷의 무독성량(NOAEL)은 250mg/kg/day이었으며 이는 임상권장용량 150mg의 HED 기준 약 16.2배이다. 랫드에서의 배태자 독성시험 결과 최대 용량(750mg/kg/day)에서 착상후 소실 증가, 태자 생존수 감소, 심장 및 대혈관 기형이 관찰되었으며 모체 독성에 의한 태자의 성장지연이 있었다. 랫드의 배태자 독성시험에서의 무독성량(NOAEL)은 500mg/kg/day이었으며, 임상권장용량 150mg의 HED 기준 약 32.4배에 해당한다. 토끼에서의 배태자 독성시험 결과 최대 용량(12mg/kg/day)에서 유산증가를 보였으며 모체에 대한 무영향량(NOEL)은 6mg/kg/day로 임상권장용량 150mg HED 기준 약 0.8배에 해당하며, 배태자에 대한 무영향량(NOEL)은 12mg/kg/day로 임상권장용량 150mg HED 기준 약 1.6배에 해당한다. 랫드를 대상으로 한 출생 전ㆍ후 발생 및 모체기능시험에서 최대 용량(500mg/kg/day)에서 출생자의 생존율이 감소하였으며 모체독성에 대한 무독성량(NOAEL)은 250mg/kg/day로 임상권장용량 150mg HED 기준 약 16.2배이고, 차세대 생존력, 발달 및 생식지표에 대한 무독성량(NOAEL)은 250mg/kg/day(임상권장용량 150mg HED 기준 약 16.2배), 운동활성, 학습 및 기억능력에 대한 무영향량(NOEL)은 500mg/kg/day(임상권장용량 150mg HED 기준 약 32.4배)이었다. 이러한 결과는 베시포비르디피복실말레산염에서도 같은 양상을 보였다.
2) 수유부: 이 약이 사람의 모유로 이행되는 지는 밝혀지지 않았으므로 이 약을 복용하는 경우에는 모유를 수유하지 않도록 해야 한다.
■ 8. 소아에 대한 투여
소아 및 청소년에 대한 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다.
■ 9. 고령자에 대한 투여
고령자에 대해서는 충분히 연구되지 않았다.
항바이러스 치료경험이 없는 만성 B형 간염 환자를 대상으로 이 약과 TDF를 48주까지 투여한 활성약 대조 치료적 확증 임상시험에서 65세 이상의 고령자는 이 약 투여군에서 6%(6/97명)로 자료는 제한적이다.
일반적으로 고령자는 간장, 신장 기능 등 생리기능이 저하되어 있으므로 환자의 상태를 관찰하여 신중히 투여하여야 한다.
■ 10. 신장애 환자에 대한 투여
이 약을 투여받은 경증 신장애 환자는 이 약의 3상 임상시험(BVCL011)에 59%(57/97명), 3상 임상시험(BVCL012)에 63.33%(38/60명) 포함되어 있었으며 정상 신기능 환자와 안전성 및 유효성은 유사하였다. 경증, 중등증, 중증 신장애 환자를 대상으로 안전성 및 약동학적 특성을 평가하였다. 말기신질환 환자에 대해서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
■ 11. 간장애 환자에 대한 투여
이 약의 3상 임상시험에서 이 약을 투여받은 대상성 간경변 환자는 26%(26/97명) 포함되어 있었으며 간경변이 없는 환자와 안전성 및 유효성은 유사하였다. 비대상성 간경변 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
■ 12. 과량 투여 시의 처치
사람에 있어서 이 약의 과량투여에 대한 경험은 없다. 이 약의 치료용량보다 고용량 복용에 대한 임상 경험은 제한적이며 건강한 성인을 대상으로 이 약을 1일 480mg까지 단회 투여한 경험이 있다. 과량투여 발생 시 독성 증상과 관련하여 환자를 모니터링해야 하고 필요한 경우 일반적인 보조 치료법을 실시한다.
■ 13. 운전 및 기계조작에 대한 영향
운전이나 기계조작 능력에 이 약이 미치는 영향은 연구된 바 없으며, 이 약의 약리작용으로부터 이러한 능력의 손실을 예측할 수도 없다. 그럼에도, 환자의 운전 또는 기계조작 능력을 고려할 때는 그 환자의 임상적 상태와 이 약의 이상반응 측면을 염두에 두어야 한다.
■ 14. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.
■ [약물정보]
(전문가를 위한 정보 참조)