■ 1. 다음 환자에는 투여하지 말 것.
이 약의 주성분 또는 다른 성분들에 과민증이 있는 환자
■ 2. 다음 환자에서는 신중히 투여할 것.
1) In vitro 자료에서 이 약은 심실재분극 간격(QT interval)을 연장시킬 가능성이 있음이 제안되었다. 새로 진단된 필라델피아 염색체 양성 만성기 만성골수성백혈병(Ph+CML) 환자에 300mg 1일 2회 투여한 3상 임상시험 결과, 항정상태에서 QTcF의 평균 연장(베이스라인에서부터 변화)은 1.65 msec였다. 300mg 1일 2회 용량에서 QTcF가 480 msec 이상을 보인 환자는 없었고, Torsade de Pointes 가 보고된 건도 없었다. 이매티닙을 포함한 선행요법에 저항성 또는 불내성의 만성골수성백혈병 환자 22명을 대상으로 한 1상 임상시험에서 QTcF 증가(30msec 이상)를 보인 환자는 3명으로 보고되었으며, 이 중 2명의 환자가 60 msec 이상 증가하였고 480 msec 이상의 QTcF 값을 보였다. 이매티닙을 포함한 선행요법에 저항성 또는 불내성의 만성기 만성골수성백혈병 (Ph+ CML) 환자에 이 약 400mg을 1일 2회 투여한 2상 임상시험 결과에서는 Baseline으로부터 QTcF 값이 30 msec 이상 증가한 환자가 77명 중 6명에서 나타났으나, 60 msec 이상 증가된 례는 없었다. QTcF 값이 450 msec 이상인 환자는 77명 중 5명에서 나타났으나, 480 msec 이상인 환자는 없었으며, 임상적으로 의미 있는 QT 간격 연장이나 Torsade de Pointes 등 심혈관계 약물이상반응은 관찰할 수 없었다.
이 약을 음식, 강력한 CYP3A4 저해제 및/또는 QT 간격을 연장시킬 가능성이 있다고 알려진 의약품과 함께 부적절하게 투여할 경우, QT 간격이 유의하게 연장될 수 있다. 따라서 이 약과 음식의 병용 투여는 반드시 피해야 하며, 이 약과 강력한 CYP3A4 저해제 및/또는 QT 간격을 연장시킬 가능성이 있는 의약품과의 병용 투여는 피해야 한다.
이 약은 QTc 연장의 유의한 위험이 있는 환자 {선천적 long QT syndrome, 조절되지 않거나 또는 유의한 심장 질환 (최근의 심근경색, 울혈성 심부전, 불안정성 협심증 또는 임상적으로 유의한 서맥 포함)이 있는 환자}에게는 주의하여 사용되어야 한다.
이 약의 투여를 시작하기 전에 ECG 기저치를 측정할 것이 권장되며, 임상적 징후가 있을 때 ECG 수치를 측정하여야 한다.
2) 이매티닙 저항성 또는 불내성의 만성골수성백혈병 환자를 대상으로 한 임상시험 중 800mg/day를 투여 받은 1명이 심혈관계 질환(cardiovascular disorder)으로 인한 사망례가 보고되었으나, 환자가 심혈관계 질환의 과거력이 있었기 때문에 이 약과 심장기능 이상과의 직접적인 인과관계는 명확하게 규명되지 않았다. 새로 진단된 만성기 Ph+CML 환자를 대상으로 한 3상 임상시험에서는 임상시험 중 사망례가 보고되지 않았다.
3) 이 약은 강력한 CYP3A4 저해제 및 항부정맥 약물과 같이 QT 간격을 연장시킬 수 있는 약물과의 병용 투여를 피해야 한다. 이와 같은 약물을 투여해야 하는 경우, 가능하면 이 약의 투여를 중단하는 것이 권장된다. 이 약의 투여를 일시적으로 중단하는 것이 가능하지 않다면, 개개인마다 QT 간격의 연장을 세심하게 모니터해야 한다. 이 약과 강력한 CYP3A4 유도제의 병용 투여는 이 약에 대한 노출을 임상적으로 유의한 정도까지 감소시킬 수 있다. 따라서, 이 약을 투여 받는 환자는 CYP3A4 유도력이 더 낮은 대체약물을 선택해야 한다.
4) 간독성
새로 진단된 만성기 Ph+CML 환자에 300mg 1일 2회 투여하였을 때, 약물 관련 이상반응으로 36.7%의 환자들에서 고빌리루빈혈증이 나타났고, 3도 이상의 발현율은 19.0%로 관찰되었다. 또한, 400mg 1일 2회 투여하였을 때, 51.9%의 환자에서 고빌리루빈혈증이 관찰되었고, 3도 이상의 발현율은 33.3%로 관찰되었다. SGPT(ALT) 상승의 경우 300mg 1일 2회 투여하였을 때와 400mg 1일 2회 투여하였을 때, 각각 36.7%와 39.5%, 3도 이상의 SGPT(ALT) 상승은 19.0%와 19.8%로 관찰되었다. SGOP(AST) 상승은 300mg 1일 2회 투여하였을 때와 400mg 1일 2회 투여하였을 때, 각각 19.0%와 34.6%, 3도 이상의 SGOP(AST) 상승은 6.3%와 3.7%로 관찰되었다. 이매티닙 저항성 또는 불내성의 만성골수성백혈병 환자를 대상으로 한 2상 임상시험에서는 이상반응 중 고빌리루빈혈증(53.2%)이 가장 빈번하게 나타났으며, 3도 이상의 발현율도 32.5%로 관찰되었다. SGPT(ALT) 상승의 경우 40.3%, 3도 이상의 SGPT(ALT) 상승은 10.4%로 관찰되었다. SGOP(AST) 상승은 33.8%, 3도 이상의 SGOT(AST) 상승은 1.3%의 발현율을 보였다.
5) 새로 진단된 만성기 Ph+ CML 환자에 300mg 1일 2회 투여하였을 때, 투약한 환자의 5.1%, 400mg 1일 2회 투여하였을 때, 투약한 환자의 3.7%에서 3/4도의 혈당 증가가 관찰되었다. 이 약으로 치료하기 전 혈당 수치가 평가되어야 하며, 치료 중 임상적 징후가 있는 경우 혈당 모니터링이 권고된다. 혈당 검사 결과 치료가 필요한 경우, 의료진은 국내 표준 진료지침에 따라 치료해야 한다.
6) 혈청 리파아제의 상승이 관찰되었으므로 췌장염의 병력이 있는 환자에게 주의가 요구된다. 리파아제의 상승이 복부증상을 동반할 경우, 췌장염이 발생하지 않도록 투여를 중단하고 적절한 진단을 고려한다.
7) BCR-ABL 티로신 키나아제 억제제를 투여 받은 B형 간염 바이러스의 보균자에서 B형 간염 재활성화가 나타났다. 일부 사례는 급성 간 부전 또는 간 이식이나 치명적인 결과로 이어지는 전격성 간염을 야기하였다.
환자들은 이 약의 치료를 시작하기 전에 B형 간염 바이러스(HBV) 감염 검사를 받아야 한다. B형 간염 혈청 검사에서 양성인 환자(활성 상태인 환자 포함)는 치료를 시작하기 전에 B형 간염 치료 전문가와 상담해야 하고 이 약의 치료 중 실시된 HBV 감염 검사에서 양성인 환자 또한 전문가와 상담해야 한다. 이 약의 치료가 요구되는 HBV 보균자는 치료 기간 및 치료 종료 후 수개월 동안 HBV 감염 활성화의 징후 및 증상에 대해 면밀하게 모니터링 되어야 한다.
8) 이 약은 황색5호(선셋옐로우 FCF, Sunset Yellow FCF)를 함유하고 있으므로 이 성분에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자에는 신중히 투여한다. (200mg 캡슐제에 한함)
■ 3. 이상반응
이 약의 이상반응은 새로 진단된 만성기 Ph+CML 환자의 무작위, 공개, 활성대조 3상 임상시험 및 이매티닙을 포함한 선행요법에 저항성 또는 불내성의 만성기 Ph+CML 환자의 2상 임상시험에 근거하였다. 의약품의 임상연구에서 관찰된 이상반응 발생률은 다른 의약품의 임상연구에서의 이상반응 발생률과 직접적으로 비교될 수 없고 임상연구가 아닌 실제 사용례에서의 발생률을 반영하지 않을 수 있다.
새로 진단된 만성기 Ph+CML 환자를 대상으로 한 무작위, 공개, 활성대조 3상 임상시험에서 이 약 1회 300mg 1일 2회로 투여한 환자에서 이 약의 치료한 기간 중앙값은 1,338일(범위: 83∼1,421일)이었다.
이 3상 임상시험에서 48개월 분석 결과 이 약 투여군에서 매우 흔하게(≥10%) 보고된 비-혈액학적 약물이상반응은 발진, 구역, 피로, 가려움증, 두통, 식욕감소 탈모, 소화불량 및 근육통이었고, 대부분이 경증에서 중등도였다(1 또는 2등급). 체중감소, 체중 증가, 전신 가려움증, 눈건조, 흉부불쾌감, 색소침착장애 및 피부 과색소침착은 덜 흔하게(<10%, ≥5%) 관찰되었고, 중증도는 경증에서 중등도였다.
권장용량 300mg을 1일 2회 투여 후 항정상태에서 QTcF의 평균 연장(베이스라인에서부터의 변화) 시간은 1.65msec였다. 400mg 1일 2회 투여 후 항정상태에서 QTcF의 평균 연장(베이스라인으로부터의 변화) 시간은 5.74msec였다. 어떤 용량 투여군에서도 이 약 투여 중 QTcF가 480msec을 초과하는 환자는 없었으며, Torsade de Pointes 또한 관찰되지 않았다. 이 약 투여 중에 QTcF가 베이스라인에서부터 60msec를 초과하여 증가한 경우가 3명의 환자에서 관찰되었다(300mg 1일 2회 투여군에서 2명, 400mg 1일 2회 투여군에서 1명).
이 약 300mg 1일 2회 투여군에서 48개월 분석 결과 혈액학적 약물이상반응은 혈소판감소증 (11.4%), 호중구감소증 (12.7%) 및 빈혈 (2.5%)이 발생하였다. 생화학적 약물이상반응은 알라닌아미노전이효소(SGPT(ALT)) 상승 (49.4%), 고빌리루빈혈증 (45.6%), 아스파테이트아미노전이효소(SGOP(AST)) 상승 (31.7%), 리파아제 상승 (10.1%), 혈중 빌리루빈 증가 (17.7%), 고혈당증 (7.6%), 고중성지질혈증 (2.5%), 고칼륨혈증 (2.5%), 고지혈증 (2.5%), 고콜레스테롤혈증 (2.5%)이 발생하였다.
약물과의 인과관계와 상관없이 실험실적 수치 이상을 포함한 이상반응 때문에 투여를 중단한 환자는 300mg 1일 2회 투여군에서는 21.5%, 400mg 1일 2회 투여군에서는 23.5% 였다.
이매티닙을 포함한 선행요법에 저항성 또는 불내성을 보이는 만성기 만성골수성백혈병(Ph+ CML) 환자 대상 2상 임상시험에서 이 약은 400mg 1일 2회 투여 되었다.
이 2상 임상시험에서 약물이상반응 중 가장 발현율이 높았던 것은 고빌리루빈혈증으로 51.9% (40명/77명)의 환자에게서 관찰되었으며, 3도 이상의 고빌리루빈혈증의 발현율도 31.2% (24명/77명)로 관찰되었다.
두 번째로 높은 발현율의 약물이상반응은 알라닌아미노전이효소(SGPT(ALT)) 상승으로 37.7% (29명/77명)였으며, 3도 이상의 발현율은 10.4% (8명/77명)로 관찰되었다. 세 번째 높은 발현율의 약물이상반응은 아스파테이트아미노전이효소(SGOT(AST)) 상승으로 31.2% (24명/77명)였으며 3도 이상의 발현율은 1.3% (1명/77명)로 관찰되었다. 이 외 10% 이상의 발현율을 보였던 약물이상반응은 혈소판감소증 28.6% (22명/77명), 피부발진 23.4% (18명/77명), 피로감 16.9% (13명/77명), 가려움 14.3% (11명/77명), 두통 13.0% (10명/77명), 고혈당증 11.7% (9명/77명), 호중구감소증 10.4% (8명/77명), 구역 10.4% (8명/77명), 식욕저하 10.4% (8명/77명)와 근육통 10.4% (8명/77명)가 관찰되었다.
기타 5% 이상의 발현율을 보였던 약물이상반응은 무력증, 알칼리포스파타제 상승, 구토, 소화불량, 발열, 리파아제 상승, 관절통, 빈혈, 설사, 아밀라아제 상승, 사지통증, 탈모가 있었다.
혈액학적 약물이상반응 중 가장 빈번하게 나타난 혈소판감소증은 전체 만성기 만성골수성백혈병 환자 77명 중 22명(28.6%)에게서 나타났으며 이들은 모두 3도 이상을 경험하였다. 이 외 혈액학적 약물이상반응은 호중구 감소증 10.4% (8명/77명), 빈혈 5.2% (4명/77명), 백혈구감소증 1.3% (1명/77명), 열성호중구감소증 1.3% (1명/77명), 백혈구증가증 1.3% (1명/77명), 범혈구감소증 1.3% (1명/77명)가 관찰되었다.
실험실적 검사의 약물이상반응은 고빌리루빈혈증 51.9% (40명/77명), 알라닌아미노전이효소(ALT(SGPT)) 상승 37.7% (29명/77명), 아스파테이트아미노전이효소(AST(SGOT)) 상승 31.2% (24명/77명), 혈중 알칼리포스파타제 상승 7.8% (6명/77명), 리파아제 상승 6.5% (5명/77명), 혈중 아밀라아제 상승 5.2% (4명/77명), 혈중 빌리루빈 상승 2.6% (2명/77명), 혈중 포타슘 감소 2.6% (2명/77명), 감마-글루타밀전이효소 상승 2.6% (2명/77명), 소변색 이상 2.6% (2명/77명), 체중 감소 2.6% (2명/77명), 혈중 글루코스 증가 1.3% (1명/77명)로 관찰되었다. 대부분의 환자는 시험약 일시 중단 후 호전되어 치료를 계속할 수 있었다.
이 2상 임상시험에서 약물과의 인과관계와 상관없이 이상반응 때문에 투여를 중단한 환자는 20.8%였다. 기타 임상적으로 의미 있는 QT 간격 연장이나 Torsade de Pointes 등 심혈관계 약물이상반응은 관찰할 수 없었다.
<표-1> 새로 진단된 만성기 Ph+CML 환자에 대한 임상시험 및 선행요법에 저항성 또는 불내성의 만성기 Ph+ CML 환자에 대한 임상시험에서 투여된 전체 용량군을 통합하여 10% 이상 보고된 약물이상반응
| 구분 | 새로 진단된 만성기 Ph+ CML 환자 | 선행요법에 저항성 또는 불내성의 만성기 Ph+ CML 환자 |
| 48개월 분석 결과 | 12개월 분석 결과 |
| 이상반응 | 모든 등급 | 3/4 등급 | 모든 등급 | 3/4 등급 |
| 라도티닙 300mg 1일 2회 | 라도티닙 400mg 1일 2회 | 이매티닙 400mg 1일 1회 | 라도티닙 300mg 1일 2회 | 라도티닙 400mg 1일 2회 | 이매티닙 400mg 1일 1회 | 라도티닙 400mg 1일 2회 |
| N=79% | N=81% | N=81 % | N=79 % | N=81 % | N=81 % | N=77 % |
| 위장관 장애 | | | | | | | | |
| | 구역 | 17.7 | 24.7 | 21.0 | 2.5 | 6.2 | 1.2 | 10.4 | 2.6 |
| | 소화불량 | 8.9 | 11.1 | 7.4 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 6.5 | 0.0 |
| 전신장애 및 투여부위 | | | | | | | | |
| | 피로 | 15.2 | 19.8 | 9.9 | 8.9 | 8.6 | 0.0 | 16.9 | 3.9 |
| 대사 및 영양 장애 | | | | | | | | |
| | 식욕감소 | 11.4 | 17.3 | 6.2 | 1.3 | 0.0 | 0.0 | 10.4 | 0.0 |
| 근골격계 및 결합조직 장애 | | | | | | | | |
| | 근육통 | 7.6 | 14.8 | 23.5 | 0.0 | 1.2 | 2.5 | 10.4 | 1.3 |
| 신경계 장애 | | | | | | | | |
| | 두통 | 12.7 | 25.9 | 7.4 | 1.3 | 1.2 | 0.0 | 13.0 | 0.0 |
| 피부 및 피하조직 장애 | | | | | | | | |
| | 발진 | 34.2 | 29.6 | 19.8 | 3.8 | 2.5 | 2.5 | 23.4 | 1.3 |
| | 가려움 | 15.2 | 28.4 | 7.4 | 2.5 | 4.9 | 0.0 | 14.3 | 1.3 |
| | 탈모 | 10.1 | 9.9 | 2.5 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 5.2 | 0.0 |
| 혈액 및 림프계 장애 | | | | | | | | |
| | 혈소판감소증 | 11.4 | 23.4 | 23.5 | 8.9 | 12.3 | 21.0 | 28.6 | 28.6 |
| | 호중구감소증 | 12.7 | 12.3 | 17.3 | 10.3 | 11.1 | 18.5 | 10.4 | 7.8 |
| 간담도계 장애 | | | | | | | | |
| | 고빌리루빈혈증 | 45.6 | 54.3 | 3.7 | 24.1 | 35.8 | 0.0 | 51.9 | 31.2 |
| 임상검사치 | | | | | | | | |
| | 알라닌아미노전이효소 (ALT(SGPT)) 증가 | 49.4 | 45.7 | 4.9 | 25.3 | 23.5 | 1.2 | 37.7 | 10.4 |
| | 아스파테이트아미노전이효소 (AST(SGOT)) 증가 | 31.7 | 37.0 | 4.9 | 11.4 | 3.7 | 0.0 | 31.2 | 1.3 |
| | 고혈당증 | 7.6 | 11.1 | 0.0 | 5.1 | 3.7 | 0.0 | 13.0 | 9.1 |
| | 혈중빌리루빈상승 | 17.7 | 13.6 | 0.0 | 8.9 | 9.9 | 0.0 | 2.6 | 1.3 |
<표-2> 새로 진단된 만성기 Ph+CML 환자에 대한 임상시험 및 선행요법에 저항성 또는 불내성의 만성기 Ph+CML 환자에 대한 임상시험에서 투여된 전체 용량군을 통합한 3/4등급 혈액학적 또는 생화학적 실험실 수치 약물이상반응
| | 새로 진단된 만성기 Ph+CML 환자 | 선행요법에 저항성 또는 불내성의 만성기 Ph+CML 환자 |
| 48개월 분석 결과 | 12개월 분석 결과 |
| 3/4등급 혈액학 및 실험실적 수치 약물이상반응 | 라도티닙 300mg 1일 2회 | 라도티닙 400mg 1일 2회 | 이매티닙 400mg 1일 1회 | 라도티닙 400mg 1일 2회 |
| N=79 % | N=81 % | N=81 % | N=77 % |
| 혈액학적지표 | | | | |
| | 혈소판감소증 | 8.9 | 12.3 | 21.0 | 28.6 |
| | 빈혈 | 1.3 | 4.9 | 2.5 | 5.2 |
| | 호중구감소증 | 10.1 | 11.1 | 18.5 | 7.8 |
| | 열성호중구감소증 | 0.0 | 1.2 | 0.0 | 1.3 |
| | 범혈구감소증 | 1.3 | 0.0 | 1.2 | 1.3 |
| | 백혈구감소증 | 1.3 | 3.7 | 1.2 | 0.0 |
| | 혈구감소증 | 1.3 | 0.0 | 1.2 | 0.0 |
| 생화학적지표 | | | | |
| | 고빌리루빈혈증 | 24.1 | 35.8 | 0.0 | 31.2 |
| | 알라닌아미노전이효소 (ALT(SGPT)) 증가 | 25.3 | 23.5 | 1.2 | 10.4 |
| | 아스파테이트아미노전이효소 (AST(SGOT)) 증가 | 11.4 | 3.7 | 0.0 | 1.3 |
| | 리파아제 상승 | 8.9 | 3.7 | 2.5 | 2.6 |
| | 고혈당증 | 5.1 | 3.7 | 0.0 | 9.1 |
| | 고칼륨혈증 | 1.3 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
| | 혈중 빌리루빈 상승 | 8.9 | 9.9 | 0.0 | 1.3 |
<10% 미만 보고된 약물이상반응>
아래의 약물이상반응은 새로 진단된 만성기 Ph+ CML 환자에 대한 임상시험 및 선행요법에 저항성 또는 불내성의 만성기 Ph+ CML 환자에 대한 임상시험에서 투여된 전체 용량군을 통합하여 10% 미만의 빈도로 보고된 것이다(빈도 : 흔하게 (≥1%이고 <10%), 흔하지 않게 (≥0.1%이고 <1%), 단독 사례는 “빈도 알려지지 않음”으로 기술). 임상검사치의 약물이상반응은 ≥10%를 포함한다.
감염 및 침습
흔하지 않게: 결막염, 요도감염
빈도 알려지지 않음: 모낭염, 항문고름, 방광염, 허피스바이러스감염증, 유양돌기염, 진균성폐렴, 연조직감염, 피부진균증, 비인두염, 패혈증, 대상포진, 잇몸염
양성, 악성 및 미확인 신생물
흔하게: 멜라닌세포모반
빈도 알려지지 않음: 수막종
혈액 및 림프계 장애
흔하게: 백혈구감소증, 호중구감소증, 빈혈
흔하지 않게: 림프절병, 범혈구감소증, 열성호중구감소증
빈도 알려지지 않음: 백혈구증가증, 혈구감소증, 비장비대
대사 및 영양 장애
흔하게: 고중성지질혈증, 고지질혈증, 고혈당증, 당뇨, 고콜레스테롤혈증
흔하지 않게: 고칼륨혈증
빈도 알려지지 않음: 저칼슘혈증, 저마그네슘혈증, 식욕증가, 고뇨산혈증, 저알부민혈증
신경계 장애
흔하게: 현기증, 감각이상
흔하지 않게: 경련
빈도 알려지지 않음: 지각장애, 감각저하, 기억장애, 미각장애, 편두통
눈 장애
흔하게: 안통, 안구충혈, 눈건조
흔하지 않게: 결막충혈
빈도 알려지지 않음: 눈부심
귀 및 미로 장애
흔하게: 이명
심장 장애
빈도 알려지지 않음: 두근거림, 심방빈맥, 협심증, 관상동맥폐색
혈관 장애
빈도 알려지지 않음: 홍조, 저혈압, 말초동맥 폐쇄성 질환
호흡기, 흉부 및 종격 장애
흔하게: 기침, 호흡곤란
빈도 알려지지 않음: 발성장애, 구인두통
위장관 장애
흔하게: 구토, 설사, 상복부통증, 소화불량, 변비, 복통, 상복부불쾌감, 치질
빈도 알려지지 않음: 복부불쾌감, 고창, 하복부통증, 배변습관변화, 위염, 치은출혈, 잇몸통증, 위산과다, 혈변, 직장궤양, 구강궤양, 구강건조, 위궤양
간담도계 장애
흔하게: 간장애, 간기능 이상, 황달
흔하지 않게: 간경변증, 간 비대, 눈황달
빈도 알려지지 않음: 간독성, 담관염, 담즙울혈, 약물에 의한 간손상
피부 및 피하조직 장애
흔하게: 탈모, 피부 과다색소침착, 색소침착 장애, 전신 가려움증, 전신발진, 점상출혈
흔하지 않게: 피부건조, 반점상구진, 모낭발진, 홍반성 구진, 피부병변, 여드름
빈도 알려지지 않음: 물집, 피부 박리, 구진성발진, 피부 저색소침착증, 모낭 및 모낭주위 과각화증, 자반, 피부종괴, 멜라닌피부증, 손발톱장애
근골격계 및 결합조직 장애
흔하게: 요통, 관절통, 사지통증, 뼈의 통증
흔하지 않게: 근육경련, 근골격성 통증
빈도 알려지지 않음: 목통증, 추간판돌출, 근골격경직
신장 및 요도 장애
빈도 알려지지 않음: 신부전, 빈뇨, 뇨정체
생식기계 및 유방 장애
흔하지 않게: 전립선비대
빈도 알려지지 않음: 질분비물, 월경과다, 발기장애
전신장애 및 투여부위
흔하게: 발열, 무력감, 흉통, 흉부불쾌감, 통증, 권태감
빈도 알려지지 않음: 점막감염, 불편감, 얼굴부종, 압통, 말초부종
손상, 중독 및 시술 합병증
흔하지 않게: 타박상
임상검사치
매우 흔하게: 알라닌아미노전이효소(ALT(SGPT)) 상승, 아스파테이트아미노전이효소(AST(SGOT)) 상승
흔하게: 감마-글루타밀전이효소 상승, 혈중 알칼리포스파타제 상승, 리파아제 상승, 혈중 아밀라아제 상승, 혈중 빌리루빈 상승, 결합 빌리루빈 상승, 체중 감소, 체중 증가, 심전도 QT 연장, 혈중 글루코스 상승, 간기능 검사 이상, 혈소판 감소, 호중구수 감소, 헤모글로빈 감소,
흔하지 않게: 혈중 포타슘 감소, 소변색 이상
빈도 알려지지 않음: 백혈구 감소, 혈중 콜레스테롤 상승, 혈중 중성지질 상승, 혈중 크레아티닌 상승, 혈중 요산 상승
2) 시판 후 조사결과
다음의 부가적인 이상반응은 BCR-ABL 티로신 키나아제 억제제의 시판 승인 후 사용 중에 발견되었다. 이러한 반응들은 일정치 않은 크기의 군으로부터 자발적으로 보고되기 때문에, 발생 빈도의 예측이나 약물의 노출과 인과 관계를 정립하는 것이 항상 가능한 것은 아니다.
- 감염 질환 : B형간염 재활성화
※ 국내 시판 후 조사 결과
1) 새로 진단된 만성기의 필라델피아 염색체 양성 만성골수성백혈병 (Ph+CML) 성인 환자에 대한 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 9년 동안 238명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 87.82%(209/238명, 940건)로 보고되었다. 이 중 인관관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
| | 기관계 | 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 5.46%(13/238명, 14건) |
| 흔하지 않게 (0.1~1% 미만) | 각종 위장관 장애 | 오심, 급성 췌장염, 구토 |
| 혈액 및 림프계 장애 | 범혈구 감소증, 비장 비대 |
| 간담도 장애 | 고빌리루빈 혈증 |
| 각종 심장 장애 | 협심증 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 | 발열 |
| 감염 및 기생충 감염 | 요로 감염 |
| 대사 및 영양 장애 | 고혈당증 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 | 등허리 통증 |
| 각종 신경계 장애 | 뇌경색 |
| 생식계 및 유방 장애 | 질 출혈 |
| 피부 및 피하 조직 장애 | 소양증 |
또한, 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.
| | 기관계 | 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 10.08%(24/238명, 30건) |
| 흔하지 않게 (0.1~1% 미만) | 피부 및 피하 조직 장애 | 피부염, 습진, 수족 각질 피부증, 가려움 발진, 두드러기 |
| 감염 및 기생충 감염 | 치주염, 클로스트리듐 디피실레 감염, 외이도염 |
| 각종 위장관 장애 | 토혈, 급성 췌장염, 입 출혈 |
| 임상 검사 | 혈액 요소 증가, 혈액 젖산 탈수소 효소 증가 |
| 각종 눈 장애 | 눈 부종, 눈꺼풀 부종, 시야 흐림 |
| 각종 혈관 장애 | 출혈, 고혈압, 림프 부종 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 | 통풍성 관절염, 골관절염 |
| 귀 및 미로 장애 | 현훈 |
| 대사 및 영양 장애 | 이상 지질 혈증 |
| 각종 신경계 장애 | 뇌경색 |
| 생식계 및 유방 장애 | 질 출혈 |
2) 이매티닙을 포함한 선행요법에 저항성 또는 불내성을 보이는 만성기의 필라델피아 염색체 양성 만성골수성백혈병 (Ph＋ CML) 성인 환자에 대한 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 62명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 75.81%(47/62명, 133건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 고빌리루빈 혈증이었으며 1.61%(1/62명, 1건)로 흔하게 보고되었다.
또한, 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 흉막 삼출이었으며 1.61%(1/62명, 1건)로 흔하게 보고되었다.
■ 4. 일반적 주의
1) 이 약은 만성골수성백혈병 환자에 대한 치료경험이 있는 의사의 감독 하에서만 투여한다.
2) 이 약의 투여는 혈소판감소증, 호중구감소증 및 빈혈(NCI CTC 3/4등급)과 종종 연관이 있다. 따라서 전혈구수는 투여 첫 2개월 동안은 2주마다, 이 후에는 1개월마다 또는 임상적 징후가 있을 때 검사해야 한다. 골수억제는 대체로 가역적이며 이 약을 일시적으로 중단하거나 또는 용량을 감량함으로써 조절될 수 있다.
3) 이 약의 운동 능력이나 운전 또는 기계 조작에 대한 영향과 관련된 시험은 실시되지 않았다. 이 약 투여 시 어지러움, 구역, 구토와 같은 이상반응이 발생할 수 있으므로 운전이나 기계 조작 시 주의가 요구된다.
4) 이 약의 치료에서 혈당 수치의 상승이 보고되었다. 이 약을 투여하기 전에 평가하고 투여 중 모니터링 해야 한다.
5) 임상시험에서 최근 심근경색, 울혈성 심부전, 불안정형 협심증 또는 임상적으로 유의한 서맥을 포함한 조절되지 않거나 중대한 심장질환 환자는 제외되었다. 심장 질환을 가진 환자에 투여할 때는 주의해야 한다.
6) 주기적으로 또는 치료법이 변경되었을 때는 불충분한 반응(Suboptimal response), 치료법에 대한 반응상실, 환자의 낮은 순응도 또는 약물상호작용 가능성을 확인하기 위해 이 약의 반응에 대한 모니터링을 수행해야 한다. 모니터링을 통하여 만성골수성백혈병 환자의 적절한 관리가 이루어져야 한다.
■ 5. 상호작용
1) 이 약은 CYP2C9, CYP2C19와 CYP3A4와 반응하는 것으로 알려져 있다. 이러한 cytochrome P450 동종효소와 반응하는 것으로 알려진 약물들은 이 약의 약동학적 프로필에 영향을 줄 수 있기 때문에 함께 사용하는 경우에는 각별한 주의를 기울여 부작용의 발생을 주의 깊게 추적해야 한다.
2) 혈장농도를 증가시킬 수 있는 약물: 사이토크롬 P450의 동종효소인 CYP3A4의 활성을 억제시키는 약물이 이 약의 대사를 감소시켜 혈장농도를 증가시킬 수 있다(예: 케토코나졸, 이트라코나졸, 에리스로마이신, 클래리스로마이신). CYP3A4가 이 약의 대사에 관여하는 주 효소임이 밝혀졌으며, CYP3A4의 억제제인 케토코나졸에 의해 대사가 80% 이상 저해됨이 밝혀졌다. 따라서 이 약은 CYP3A4 효소에 의하여 대사되는 약물이나 CYP3A4의 억제제에 의하여 대사억제를 받을 가능성이 있다.
3) 혈장농도를 감소시킬 수 있는 약물: CYP3A4의 활성을 유도하는 약물은 이 약의 대사를 증가시켜 혈장농도를 감소시킬 수 있다. CYP3A4의 활성을 유도하는 약물(예: 덱사메타손, 페니토인, 카르바마제핀, 리팜피신, 페노바르비탈 또는 St. John's wort로 알려져 있는 hypericum perforatum)과 병용하는 경우, 이 약에 대한 노출을 유의하게 감소시킬 수 있어 치료실패의 위험성을 증가시킬 가능성이 있다.
4) 이 약의 흡수 과정에는 P-glycoprotein이 관여하여 약물의 생체이용율에 영향을 미칠 것으로 예상되었다. 이 약은 100uM에서도 P-glycoprotein의 수송활성을 저해하지 않았으며, 체내에서 이 약의 투여에 의한 P-glycoprotein의 저해가능성은 낮을 것으로 예상된다.
5) 항부정맥 약물과 QT를 연장시킬 수 있는 다른 약물
이 약과 항부정맥 약물 (예: 아미오다론, 디소피라마이드, 프푸로카인아미드, 퀴니딘, 소타롤) 또는 QT 간격을 연장시킬 수 있는 다른 약물 (예: 클로로퀸, 할로판트린, 클래리스로마이신, 할로페리돌, 메타돈, 목시플록사신, 베프리돌, 피모자이드)와의 병용을 피해야 한다.
6) 음식과의 상호작용
이 약과 음식을 함께 복용할 경우, 이 약의 혈중 농도가 증가할 수 있다. CYP3A4를 저해하는 것으로 알려진 자몽주스 등은 피해야 한다.
■ 6. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부
이 약은 임부에서의 사용에 대한 자료가 없다. 비임상연구에서 배태자에 대한 독성들이 랫드와 토끼에서 관찰되었다. 태자사망이 랫드와 토끼에서 발견되었다. 배태자 독성들은 초기 및 후기 흡수배자수, 총 흡수배자수, 사망태자수, 착상 후 태자사망률, 태반 중량, 내부장기 및 골격 기형 및 변이, 골화지연 발현율의 증가를 포함한다. 따라서, 이 약으로 인한 잠재적 유익성이 태아에 대한 잠재적 위험성을 상회하지 않는 한 이 약을 임부에게 투여해서는 안 된다. 임신동안 이 약의 투여가 필요한 경우에는 환자에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알려줘야 한다. 남성과 임신가능성이 있는 여성도 이 약의 투여동안 효과적인 피임을 해야 한다.
2) 수유부
이 약이 사람의 모유로 배설되는지 여부는 알려져 있지 않다. 많은 약물들이 모유로 분비가 되므로 수유 받는 영아에서는 이 약의 중대한 약물이상반응에 대한 잠재적 위험성이 있기 때문에 이 약 투여동안 수유해서는 안 된다.
■ 7. 소아 및 청소년
소아 및 청소년 환자에 대한 임상시험이 실시되지 않았다. 따라서 18세 미만의 환자들에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.
■ 8. 고령 환자
이 약에 대한 임상시험에서 환자의 약 13% (새로 진단된 만성기 Ph+CML 환자 대상 3상 임상시험), 10% (저항성 또는 불내성을 보이는 만성기 Ph+CML 환자 대상 2상 임상시험)가 65세 이상의 환자였다. 이 중 약 8%와 5.2%가 각각 70세 이상이었다. 고령환자군과 더 젊은 환자군 간의 약물의 효과 차이는 관찰되지 않았다.
■ 9. 과량투여 시의 처치
현재까지 수행된 임상시험에서 과량투여에 대해 보고된 적이 없었다.
■ 10. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 30℃이하 실온에서 보관한다.
2) 원래의 포장에 보관한다.
3) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
■ 11. 기타
1) 이 약의 유효성은 분자유전학적 반응률 및 세포유전학적 반응률을 근거로 하고 있다. 질병과 관련된 증상 개선이나 생존율 증가와 같은 임상적 유익성을 나타낸 임상시험은 없다.
2) 이 약은 중추신경계나 호흡기계 기능에 영향을 미치지 않았다. 개에서 ECG 측정 또는 개에서 특별한 원격측정시험을 실시한 결과 영향이 관찰되지 않았다. In vitro에서 심장에 대한 안전성시험을 실시한 결과 혈압, 심박동수에는 영향을 미치지 않았으며, 15mg/kg 투여군에서 약물 투여 4시간 후 QT 간격의 연장(+15.8msec)이 관찰되었으나, 50mg/kg과 150mg/kg으로 증량 시 감소되었다. 그러나 이 영향이 이 약에 의한 영향인지는 정확하게 밝혀지지 않았다.
3) 개에서 4주까지 원숭이에서 39주까지 랫드에서 26주까지 반복투여독성시험을 실시한 결과 이 약의 독성이 나타났다. 4주까지 투여한 개에서는 식욕부진, 구토, 총콜레스테롤, ALT가 증가하였고, 췌장과 간의 조직병리학적 변화가 관찰되었다. 따라서 표적장기는 간과 췌장으로 판단된다. 일반적으로 임상화학에서의 변화는 4주간의 회복기 이후 완전한 가역성을 보였다. 26주까지 투여한 랫드에서는 대퇴골/관절/골수의 성장판 감소가 관찰되었다. 랫드, 개 및 원숭이에서는 콜레스테롤 수치의 가역적 증가가 주로 관찰되었다.
4) In vitro에서 박테리아, in vitro에서 포유류를 이용한 유전독성시험결과, 이 약은 돌연변이 가능성에 대해 어떠한 증거도 나타나지 않았고 생체 내 마우스 소핵시험에서도 유전독성을 보이지 않았다.
5) 이 약에 대한 발암성시험은 실시되지 않았다.
6) 이 약은 비임상연구에서 배태자에 대한 독성들이 랫드와 토끼에서 관찰되었다. 태자사망이 랫드와 토끼에서 발견되었다. 배태자 독성들은 초기 및 후기 흡수배자수, 총 흡수배자수, 사망태자수, 착상 후 태자사망률, 태반 중량, 내부장기 및 골격 기형 및 변이, 골화지연 발현율의 증가를 포함한다. 또한 출생 전, 후 발생 및 모체 기능시험에서 절치붕출, 분화일령의 지연, 암수차세대동물의 체중 감소, 수컷 차세대 동물의 교미율 감소, 출생 시 사산자수의 증가, 생존자수의 감소 및 생후 4일째 생존율의 감소가 관찰되었다.
7) 이 약의 랫드에서의 수태능 및 초기배발생 비임상연구에서 생식 능력(교미율, 수태율, 임신율, 정자검사성적 및 혈중 테스토스테론 농도)에 대한 영향은 관찰되지 않았으나 착상전배자사망률, 태자사망수(흡수배자수+사망태자수), 총 흡수배자수(초기+말기), 초기흡수배자수, 말기흡수배자수 및 착상후배자사망률의 증가와 생존태자수의 감소가 관찰되었다.
