■ 1. 다음 환자에는 투여하지 말 것.
1) 간장애 환자
2) 중등도～중증 신장애 환자(혈청 크레아티닌 수치 2.5 mg/dL 이상)(횡문근융해증이 나타날 수 있다.)
3) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 수유부
4) 이 약 및 이 약의 구성성분, 페노피브릭산, 페노피브레이트에 과민반응 환자
5) 선재성 담낭질환 환자(담석형성이 보고되었다.)
6) 피브레이트 또는 케토프로펜으로 치료하는 동안 광알레르기 또는 광독성을 경험한 환자
7) 소아
8) 담관간경화증 환자
9) 췌장염 환자(중증 고중성지질혈증으로 인한 급성 췌장염 제외)
■ 2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.
1) 경증 신장애 또는 그 병력이 있는 환자(혈청 크레아티닌 수치 1.5 mg/dL 이상 2.5 mg/dL 미만)(횡문근융해증이 나타날 수 있으므로 투여량을 감량 또는 투여간경을 연장하여 사용한다.)
2) 간기능 검사에 이상이 있는 환자 또는 그 병력이 있는 환자
3) 저알부민혈증(신증후군) 환자
4) 담석의 병력이 있는 환자(담석형성이 보고되었다.)
5) 항혈액응고제를 투여중인 환자
6) HMG-CoA 환원효소저해제(예, 프라바스타틴, 심바스타틴 등)를 투여중인 환자
7) 고령자
■ 3. 이상반응
페노피브릭산은 페노피브레이트의 활성대사체이다. 페노피브레이트의 이상반응은 다음과 같다.
1) 간담도계 : 황달, 담석증의 합병증(담낭염, 담관염, 담석산통 등) 이 나타날 수 있다. 또한, 때때로 혈청 아미노전달효소치 상승, 드물게 간종대, 매우 드물게 담즙울체성 간염, 담석이 나타날 수 있다.
2) 피부 및 피하조직계 : 자주 발진, 가려움증 또는 광민감반응 : 태양광 또는 인공 UV광선 노출로 피부 일부분에 홍반, 소포형성 또는 피부결절을 동반한 피부 광민감반응이 나타날 수 있으며, 드물게 탈모가 나타날 수 있다. 중증 피부 반응으로서 다형 홍반, 스티븐스-존슨 증후군, 독성 표피 괴사용해가 나타날 수 있다.
3) 신경계 : 무력감, 고체온, 자주 어지러움, 두통, 드물게 말초신경병증이 나타날 수 있다.
4) 혈관계 : 때때로 혈전색전증(폐색전증, 심부정맥혈전증)이 나타날 수 있다
5) 근골격계 : 때때로 크레아틴키나아제(CK) 상승(정상치의 5배 이상), 근육통, 근경련이 나타날 수 있으므로 이러한 경우에는 감량 또는 휴약한다. 또한 매우 드물게 관절통, 과량투여시 횡문근융해증이 나타날 수 있다. 특히 신기능장애 환자는 근육통, 무력감, 크레아틴키나아제 상승, 혈중 및 뇨중 미오글로빈 상승을 특징으로 하는 횡문근융해증 및 이에 수반되는 급격한 신기능 악화가 나타날 수 있으므로 주의한다.
6) 과민반응 : 두드러기, 광과민성 습진 등의 광독성, 광민감반응이 나타날 수 있다.
7) 소화기계 : 자주 위장관 장애(복통, 구역, 구토, 설사 및 복부팽만감), 때때로 췌장염이 나타날 수 있다.
8) 호흡기계 : 매우 드물게 간질폐이상이 나타날 수 있다.
9) 혈액 : 드물게 헤모글로빈 감소, 백혈구 감소, 매우 드물게 호산구증가증이 나타날 수 있다.
10) 신장 : 드물게 혈청 크레아티닌 및 요소의 상승이 나타날 수 있다.
11) 기타 : 호산구성 폐렴, 심실성 부정맥, 자주 피로, 드물게 성기능장애, 매우 드물게 체중 증가가 나타날 수 있다.
■ 4. 일반적 주의
1) 신장애 환자에서는 급격한 신기능악화를 수반한 횡문근융해증이 나타날 수 있으므로 투여받는 환자의 신기능을 검사하여 투여여부를 결정하고 혈청 크레아티닌치에 따라 감량 또는 투여간격 연장 등 적절한 처치를 한다.
2) 투여전에 충분한 검사를 실시하고 고지혈증임을 확인한 후에 투여를 고려한다.
3) 투여전에 미리 식이요법을 실시하고 운동요법이나 고혈압, 흡연 등 허혈성 심질환에 대한 위험인자 경감 등도 충분히 고려한다.
4) 투여중에 혈중 지질 농도를 정기적으로 검사하고(3개월 정도 투여하여도) 치료효과가 인정되지 않는 경우에는 투여를 중지한다.
5) 간기능 : 이 약을 단독투여 또는 저용량-중간 용량의 스타틴제제와 병용투여하는 것은 혈중 아미노전달효소(AST 또는 ALT)수치 상승과 연관이 있다. 이 약을 단독투여 또는 스타틴제제와 병용투여한 세 개의 이중눈가림 대조군 임상시험의 분석에서 ALT 및 AST가 2회 연속적으로 정상상한치의 3배가 넘는 상승이 이 약을 단독투여 받는 환자에서는 각각 1.9%, 0.2%였으며, 스타틴계 약물과 병용투여한 환자에서는 각각 1.3%, 0.4%였다. 정상상한치의 3배가 넘는 ALT 및 AST 수치의 상승은 저용량과 중간 용량의 스타틴계 약물을 단독투여하는 환자군에서는 나타나지 않았다. 고용량의 스타틴계 약물을 단독투여하는 환자군에서 정상상한치의 3배가 넘는 ALT 및 AST의 상승은 각각 0.8%, 0.4%였다. 52주까지 이 약과 스타틴계 약물을 병용투여한 장기간 연구에서는 ALT 및 AST의 상승은 각각 1.2%, 0.5%였다. 아미노전달효소 수치는 이 약의 투여 중지 후 또는 투여 동안 측정되었고, 대개 정상수치로 돌아왔다. ALT 그리고/또는 AST의 상승은 빌리루빈 또는 알카라인 포스파타아제의 임상적으로 유의한 증가를 수반하지 않았다. 페노피브레이트의 10개 위약 대조 임상시험을 통합분석한 결과, ALT의 정상상한치의 3배를 넘는 상승은 위약군 1.1%, 페노피브레이트 투여군 5.3%에서 나타났다. 페노피브레이트 투여에서 관찰된 아미노전달효소 수치 상승의 빈도는 용량연관성이 있었다. 고트리글리세리드혈증 대상으로 한 페노피브레이트의 8주 용량반응시험에서 ALT 또는 AST의 정상상한치의 3배 이상의 상승이 나타난 빈도는 이 약을 1일 1회 90~135mg 용량과 동일한 용량을 투여 받은 환자의 13%였으며, 이 약을 1일 1회 45mg 이하 용량과 동일한 용량을 투여 받은 환자에서는 0%였다. 페노피브레이트 치료에서 관찰된 간세포성, 만성, 활동성, 담즙정체성 간염은 몇 주에서 몇 년동안 노출된 후에 보고되었다. 극히 드문 경우에 간경화증이 만성 활동성 간염과 관련하여 보고되었다. AST, ALT, γ-GTP, LDH, ALP의 상승, 황달 및 간염이 나타날 수 있으므로 간기능 검사는 투여 시작 3 개월까지는 매월, 그 후 3개월마다 정기적으로 시행한다. 검사 결과 이상이 나타날 경우 감량 또는 중지하는 등 적절한 처치를 하고 동시에 최소한 1개월 이내에 간기능검사를 실시해야 한다. 한편, AST 또는 ALT가 계속해서 정상 상한치의 2.5배 또는 100 IU를 초과하였을 경우 투여를 중지한다.
6) 담석증 : 이 약은 페노피브레이트, 클로피브레이트, 젬피브로질과 마찬가지로 담즙을 통한 콜레스테롤의 배설을 증가시킬 수 있으므로, 잠재적으로 담석증을 일으킬 수 있다. 만약, 담석증이 의심된다면, 담낭 검사를 실시한다. 만약 담석이 발견된다면, 이 약의 투여를 중지해야 한다.
7) 췌장염 : 이 약을 포함하여 페노피브레이트, 겜피브로질 및 클로피브레이트를 복용하는 환자에게서 췌장염이 보고되었다. 이는 중증의 고트리글리세라이드혈증 환자에서 치료의 실패, 직접적인 약리작용이나 총담관 폐색을 동반하는 담석이나 침착물 형성으로 매개되는 이차적인 증상일 수도 있다.
8) 과민반응 : 입원 및 스테로이드 치료가 요구되는 중증의 피부 발진을 포함한 급성 과민반응이 이 약을 투여하는 동안 아주 드물게 일어났으며, 드물게는 일시적인 스티븐-존슨 증후군과 독성 피부괴사가 보고되었다. 통제 임상시험에서 두드러기는 이 약 1.1 %, 위약군 0 %, 발진은 이 약 1.4 %, 위약군 0.8 %로 나타났다.
급성 과민증 : 아나필락시스 및 혈관부종이 페노피브레이트 국외 시판후 조사에서 보고되었다. 일부 사례에서, 과민반응이 생명을 위협하였으며 응급치료를 요하였다. 환자에게 급성 과민반응의 증상이나 증후가 나타날 경우 즉각 진찰을 받고 이 약의 투여를 중지한다.
지연성 과민증 : 페노피브레이트 투여 후 수일-수주 후 DRESS 중후군을 포함한 중증 피부부작용(SCAR)이 국외 시판후 조사에서 보고되었다. DRESS 사례는 피부반응(예, 탈락 피부염) 및 호산구증가증, 발열, 전신성 장기 침범(systemic organ involvement)(신장, 간, 호흡기)의 조합과 관련되었다. SCAR이 의심될 경우 이 약은 투여를 중단하여야 하며 적절한 치료가 고려되어야 한다.
9) 혈액학적 변화 : 이 약과 페노피브레이트의 투여를 시작한 환자에게서 경미하거나 중등도의 헤모글로빈, 적혈구용적률, 백혈구 감소가 나타났다. 그러나 이 수치는 장기간 투여시 안정화된다. 매우 드물게 일시적인 혈소판감소증과 무과립구증이 시판후 조사에서 보고되었다. 이 약 최초 투여시 12개월 동안 정기적인 혈구검사가 권장된다.
10) 골격근 : 피브레이트와 스타틴 단독요법은 근육염 또는 근육병증의 위험을 증가시키고, 횡문근융해증과 연관이 있다. 관찰 연구의 자료에 따르면, 피브레이트 제제와 스타틴계 약물을 병용투여할 때(젬피브로질의 경우 특히 높았다.) 횡문근융해증의 위험이 증가한다. 스타틴계 약물의 허가사항 중 약물상호작용항에 따르면, 스타틴계 함량이 높을수록 그 위험이 증가할 수 있다. 중증의 근육 독성의 위험은 고령자, 당뇨환자, 신부전 환자, 갑상샘저하증 환자에서 더 증가하는 것으로 나타났다. 또한 광범위한 근육통, 근육압통 또는 허약 그리고/또는 현저한 크레아틴키나아제(CK) 수치 상승이 있 는 환자에서 근병증을 고려해야 한다. 특히 권태감 또는 열을 동반한 상세불명의 근육통, 압통 또는 허약이 나타난 환자의 경우 즉시 의사에게 보고하도록 권장해야 한다. 이러한 증상이 나타난 환자는 크레아틴키나아제 수치를 평가하고 현저한 크레아틴키나아제 수치 증가가 나타나거나 근병증으로 진단된 경우 이 약 치료를 중단해야 한다.
11) 정맥혈전색전성 질환 : FIELD 시험에서, 위약투여군에 비해 페노피브레이트를 투여받은 환자군에서 폐색전증과 심부정맥색전증(DVT)이 더 높게 나타났다. FIELD 시험에 참여한 9,795명의 피험자에서 4,900명은 위약 투여군이며, 4,895명은 페노피브레이트 투여군이었다. 심부정맥색전증의 경우, 위약투여군에서는 48건(1%)이였고 페노피브레이트 투여군에서는 67건(1%)였다(p=0.074). 폐색전증의 경우, 위약투여군에서는 32건(0.7%)이며, 페노피브레이트 투여군에서는 53건(1%)였다(p=0.022).
12) 혈청 크레아티닌 : 가역적인 혈청 크레아티닌 수치의 상승이 페노피브레이트를 복용하는 환자 뿐만 아니라, 이 약을 단독 또는 스타틴계와 병용투여하는 환자들에서 보고되었다. 이 약을 단독투여 또는 스타틴계 약물과 병용투여하는 세 개의 이중눈가림 대조군 임상시험의 분석에서, 2mg/dL를 초과하는 크레아티닌의 상승이 이 약을 단독투여한 환자군에서는 0.8%, 스타틴계 약물과 병용투여한 환자들에서는 1.1-1.3%의 환자에서 나타났으며 스타틴계 단독 투여군에서는 0-0.4%의 환자에게서 나타났다. 혈중 크레아티닌의 상승은 시간이 지남에 따라 대체적으로 안정적이었으며, 장기간 투여한 연구에서도 혈중 크레아티닌의 증가가 계속되지 않았으며, 이 약의 투여 중지 후 기준치로 돌아가는 경향이었다. 이에 대한 임상적 유의성은 알려지지 않았다.
13) 사망률 및 관상동맥심질환 이환율 : 이 약이 관상동맥심질환의 사망률 및 이환율과 비심혈관질환의 사망률에 미치는 영향은 확립되어 있지 않다. 이 약과 페노피브레이트, 클로피브레이트, 젬피브로질이 유사하기 때문에, 대규모의 무작위, 위약대조 임상시험에서 얻어진 결과는 이 약에 적용할 수 있다. ACCORD Lipid (The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Lipid) 시험은 스타틴 기저치료를 받고 있는 제2형 당뇨환자인 5518명을 대상으로 페노피브레이트를 투여한 무작위 위약 대조 시험이다. 추적관찰기간은 평균 4.7년이었다. 페노피브레이트와 스타틴 병용요법은 1차평가변수인 주요 심혈관 사건 (MACE)인 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 심혈관 질환으로 인한 사망 발생의 절대적 위험률 감소에 있어 8%로 스타틴 단독요법에 비해 유의적이지 않은 것으로 나타났다 (HR 0.92, 95% CI 0.79-1.08, p=0.32). 성별 소그룹분석에서 남성의 MACE에 대한 HR은 스타틴 단독요법 대비 병용요법에서 0.82 (95% CI 0.69-0.99)로 나타났으며, 여성은 1.38 (95% CI 0.98-1.94)로 나타났다 (interaction p=0.01). 소그룹 분석의 임상적인 유의성은 불확실하다. FIELD(Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) 시험은 5년간 무작위, 위약대조 시험으로 페노피브레이트를 투여 받는 제2형 당뇨환자 9795명을 대상으로 한 시험이다. 1차 평가변수인 관상동맥질환 발생률의 절대감소율은 11%로 유의적이지 않았으며 (HR 0.89, 95% CI 0.75-1.05, p=0.16), 2차 평가변수인 총 심혈관계 질환 발생률은 11%로 유의적인 감소를 나타내었다 (HR 0.89, [0.80-0.99], p=0.04). 총 관상동맥질환의 사망률은 위약 19%(HR 1.19 [0.90, 1.57], p = 0.22) 증가에 비해 페노피브레이트군은 11%(HR 1.11 [0.95, 1.29], p = 0.18)로 유의적이지 않았다.
■ 5. 상호작용
1) 피브린산 유도체와 HMG-CoA 환원효소저해제와의 병용 투여시 횡문근융해증, 혈청 크레아티닌 수치의 현저한 상승 및 미오글로빈뇨 등이 보고되었다. HMG-CoA 환원효소저해제(로바스타틴 등)와 병용투여시 횡문근융해증의 가능성이 증가할 수 있으므로 주의하고 가능하면 병용투여를 피하는 것이 바람직하다.
2) 경구 혈액응고저지제 : 이 약과 경구용 쿠마린계 혈액응고저지제를 병용투여할 때 주의를 기울여야 한다. 이 약은 프로트롬빈시간/INR을 연장함으로써 항응고효과를 증강시킬 수 있다. 출혈 합병증을 예방하기 위해 프로트롬빈시간/INR이 안정화될 때까지 프로트롬빈시간/INR을 자주 모니터링하고 프로트롬빈시간에 따라 혈액응고저지제의 용량을 조절(이 약 투여초기에는 혈액응고저지제의 양을 1/3 정도 감량)하는 등 신중히 투여한다.
3) 설포닐요소계 혈당강하제(예, 글리벤클라미드, 글리메피리드 등) : 저혈당증(식은땀, 강한 공복감, 심계항진 등)이 나타났다는 보고가 있으며, 병용하는 경우 혈당치, 환자의 상태를 충분히 관찰하면서 투여한다.
4) 이 약은 요산배설작용이 있으므로 요산치료제와 병용투여하는 경우에는 용량을 조절하는 등 신중히 투여한다.
5) 경구용 피임약(에스트로겐제제) 은 혈중 지질농도를 증가시킬 수 있으므로 이 약과 병용투여하는 경우에는 의사와 상의한다.
6) 말레인산수소퍼헥실린, MAO억제제 등 간독성의 위험이 있는 약물과 병용투여하지 않는다.
7) 사이클로스포린 : 사이클로스포린은 크레아티닌 청소율을 감소시키고, 혈중 크레아티닌 농도를 증가시킴으로써 신독성을 일으킬 수 있으며, 신장배설은 이 약을 포함한 피브레이트류 약물의 주요 배설 경로이기 때문에, 병용투여는 신기능 감소를 유도할 수 있다. 이 약과 면역억제제 및 잠재적으로 신독성이 있는 다른 제제와 병용투여시 유익성 및 위험성을 고려해야 하며 최저 유효용량을 투여해야 한다. 면역억제요법중인 장기이식 환자에서 이 약의 병용투여시 드물게 혈청 크레아티닌치 상승을 수반하는 가역적인 신기능 손상이 보고되어 있으므로 이러한 경우에는 신기능을 면밀히 관찰하고 실험실 검사 결과 이상이 확인되면 투여를 중지한다.
8) 담즙산 수지: 담즙산 수지는 병용투여하는 약물과 결합할 수 있으므로, 흡수 방해를 피하기 위해 담즙산 수지 복용 최소 한시간 전 또는 복용 후 4-6시간 후에 이 약을 복용해야 한다.
9) 글리타존
페노피브레이트와 글리타존을 병용투여하는 동안 HDL-C의 가역적이고 역설적인 감소가 일부 보고되었다. 그러므로 이 약과 글리타존 병용투여 시 HDL-C를 모니터링 하는 것이 권장되며 HDL-C가 너무 낮은 경우에는 페노피브레이트 또는 글리타존의 투여를 중지한다.
■ 6. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부 : 임신 중(특히 임신 3개월 이후)에 투여시 태아에 축적되어 태아독성을 유발할 위험성이 있으므로 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에는 투여하지 않는다. 임신한 여성의 페노피브레이트 투여에 대한 적절한 자료는 없다. 동물시험에서는 모체 독성 범위 내에서 배아 독성 효과가 나타났다. 사람에 대한 잠재적 위험은 알려지지 않았다. 그러므로 임부에게 페노피브레이트를 투여하고자 할 때에는 유익성/위험성 평가를 주의깊게 한 후에만 투여해야 한다.
2) 수유부 : 페노피브레이트 그리고/또는 그 대사체가 사람 유즙으로 분비되는지 여부는 알려지지 않았으므로 수유부에게 이 약을 투여하지 않는다(랫드에서 유즙으로 이행되었다는 보고가 있다.).
■ 7. 소아에 대한 투여
이 약은 소아에게 투여하지 않는다.
■ 8. 고령자에 대한 투여
1) 일반적으로 고령자는 간ㆍ신기능이 저하되어 있는 경우가 많고, 체중이 적은 경향이 있는 등 이상반응 발현이 쉬우므로 투여 시 주의하여 투여한다. 특히 이 약은 피노피브릭산 및 페노피브릭산 글루쿠로나이드로써 신장을 통해 배설되며, 이 약의 이상반응의 위험은 신기능부전환자에서 더 높을 수 있다. 신기능에 대해서는 투여 중 혈청크레아티닌 수치를 정기적으로 확인해야 한다.
2) 고령자에서 설포닐요소계 혈당강하제(글리벤클라미드 등)와의 병용에 의해 저혈당증(식은땀, 강한 공복감, 심계항진 등)이 나타났다는 보고가 있으므로 주의한다.
■ 9. 과량투여시의 처치
과량 투여에 대한 사례는 보고되지 않았다. 알려진 해독제는 없다. 이 약의 과량 투여시의 증상은 불분명하다. 이 약은 단백결합률이 높으므로 혈액투석으로 제거되지 않는다.
■ 10. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.
■ 11. 기타
설치류에 장기투여시 간종양의 발생이 보고되어 있다.
■ 12. 의약품동등성시험정보
(전문가용 정보가 있는 경우 기재함)