■ 1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
이 약의 성분에 대해 과민증의 기왕력이 있는 환자
■ 2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
자가 면역 질환이 있거나 만성적 또는 재발성 자가 면역 질환의 기왕력이 있는 환자
■ 3. 약물이상반응
1) 임상시험에서 보고된 이상 사례
① 수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종
이전 치료 경험이 있는 흑색종
[임상시험 CHECKMATE-037]
임상시험 CHECKMATE-037은 수술 불가능하거나 전이성 흑색종인 환자 370명에게 2주마다 이 약 3mg/kg을 투여(268명)하거나 연구자가 선택한 화학요법으로서 3주마다 다카르바진 1000mg/㎡ 또는 3주마다 카보플라틴 AUC 6과 파클리탁셀 175mg/㎡의 병용 요법을 투여(102명)한, 무작위, 공개 시험이다. 노출 기간의 중간값은 이 약 투여 환자에서는 5.3개월(범위: 1일 ~ 13.8개월 이상)이었고, 화학요법 투여 환자에서는 2개월(범위: 1일 ~ 9.6개월 이상)이었다. 진행 중인 이 임상시험에서 24%의 환자가 6개월 이상 이 약을 투여 받았고 3%의 환자가 1년 이상 이 약을 투여받았다.
임상시험 CHECKMATE-037에서 환자들은 이필리무맙 치료 후, BRAF V600E 변이 양성인 경우는 BRAF 억제제와 이필리무맙 치료 후 질병 진행의 기록이 있었다.
임상시험 CHECKMATE-037에서 9%의 환자가 이상 사례로 이 약의 투여를 중단하였다. 이 약을 투여받은 환자의 26%가 이상 사례로 약물 투여 일정을 지연하였다. 이 약을 투여받은 환자의 41%에서 중대한 이상 사례가 발생하였다. 이 약을 투여받은 환자의 42%에서 3등급 및 4등급 이상 사례가 발생했다. 이 약을 투여받은 환자의 2% 내지 5% 미만에서 가장 자주 보고된 3 및 4등급의 이상 사례는 복통, 저나트륨 혈증, AST 증가 및 리파아제 증가였다.
표 1에 이 약을 투여받은 환자의 10% 이상에서 발생한 이상 사례를 요약하였다. 가장 흔한 이상 사례(최소 20% 이상의 환자에서 보고)는 발진이었다.
표 1. 이 약을 투여받은 환자의 10% 이상에서 발생한 이상 사례 및 화학요법 투여군보다 높은 발생률을 보인 이상 사례[군 간 차이가 5% 이상(모든 등급) 또는 2% 이상(3-4등급)] (임상시험 CHECKMATE-037)

이상 사례	이 약(268명)		화학요법(102명)
	모든 등급(%)	3-4등급(%)	모든 등급(%)	3-4등급(%)
피부 및 피하 조직 장애
발진a	21	0.4	7	0
소양증	19	0	3.9	0
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
기침	17	0	6	0
감염 및 기생충 감염
상기도 감염b	11	0	2.0	0
전신 장애 및 투여 부위 병태
말초 종창	10	0	5	0

독성등급은 NCI CTCAE v4에 따랐다.
a 발진은 반상 구진 발진, 홍반성 발진, 소양성 발진, 모낭성 발진, 반상 발진, 구진 발진, 농포성 발진, 소수포성 발진 및 여드름양 피부염을 포함하는 복합 용어이다.
b 상기도 감염은 비염, 인두염 및 비인두염을 포함하는 복합 용어이다.
임상시험 CHECKMATE-037에서 이 약을 투여받은 환자의 10% 미만에서 발생한 기타 임상적으로 중요한 이상 사례는 아래와 같았다.
심장 장애 : 심실성 부정맥
눈 장애 : 홍채 섬모체염
전신 장애 및 투여 부위 병태 : 주입 관련 반응
임상검사 : 아밀라아제 증가, 리파아제 증가
신경계 장애 : 어지러움, 말초 및 감각 신경병증
피부 및 피하 조직 장애 : 탈락 피부염, 다형성 홍반, 백반, 건선
표 2. 이 약을 투여받은 환자의 10% 이상에서 발생한 기저치a보다 악화된 임상검사치 이상과 화학요법 투여군보다 발생률이 높은 임상검사치 이상[군 간 차이가 5% 이상(모든 등급) 또는 2% 이상(3-4등급)] (임상시험 CHECKMATE-037)

임상검사치 이상	이 약		화학요법
	모든 등급(%)	3-4등급(%)	모든 등급(%)	3-4등급(%)
AST 증가	28	2.4	12	1.0
알칼리 인산 분해 효소 증가	22	2.4	13	1.1
저나트륨 혈증	25	5	18	1.1
ALT 증가	16	1.6	5	0
고칼륨 혈증	15	2.0	6	0

a 각 발생률은 기저치와 적어도 하나 이상의 임상시험 임상검사치가 있는 환자 수를 근거로 한다. 이 약 투여군(범위: 252-256명의 환자) 및 화학요법 투여군(범위: 94-96명의 환자)
이전 치료 경험이 없는 흑색종
[임상시험 CHECKMATE-066]
임상시험 CHECKMATE-066은 이전에 치료받은 적이 없는 411명의 BRAF V600 야생형의 수술 불가능하거나 전이성 흑색종을 가지고 있는 환자에 매 2주마다 이 약 3mg/kg(206명)을 투여하거나 다카르바진 1000mg/m2을 매 3주마다 투여(205명)한 무작위, 이중 눈가림, 활성 대조약 시험이다. 이 약 투여군의 노출 기간의 중간값은 6.5개월(범위: 1일-16.6개월)이었다. 이 시험에서 47%의 환자가 6개월 이상, 12%의 환자가 1년 이상 이 약을 투여받았다.
이 약의 영구 중단으로 이어진 이상 사례는 7%였고, 일시적 투여중단은 26%였다. 한 종류의 이상 사례 만으로 투여를 중단한 경우는 없었다. 중대한 이상 사례는 이 약을 투여받은 환자의 36%에서 발생하였다. 3등급과 4등급 이상 사례는 이 약을 투여받은 환자의 41%에서 발생하였다. 가장 흔한 3등급과 4등급의 이상 사례는 감마-글루타밀트랜스퍼라제(γ-GT) 증가(3.9%)와 설사(3.4%)로 이 약을 투여받은 환자군의 최소 2%에서 보고되었다.
표 3에 이 약을 투여받고 적어도 10% 이상 발생한 이상 사례를 요약하였다. 가장 흔한 이상 사례(다카르바진군보다 발생률이 높고 적어도 20%이상 보고된)는 피로, 근골격 통증, 발진 및 소양증이었다.
표 3. 이 약을 투여받은 환자의 10% 이상에서 발생한 이상 사례 및 다카르바진 투여군보다 높은 발생률을 보인 이상 사례[군 간 차이가 5% 이상(모든 등급) 또는 2% 이상(3-4등급)] (임상시험 CHECKMATE-066)

이상 사례	이 약(206명)		다카르바진(205명)
	모든 등급(%)	3-4등급(%)	모든 등급(%)	3-4등급(%)
전신 장애 및 투여 부위 병태
피로	49	1.9	39	3.4
부종a	12	1.5	4.9	0
근골격 및 결합 조직 장애
근골격 통증b	32	2.9	25	2.4
피부 및 피하 조직 장애
발진c	28	1.5	12	0
소양증	23	0.5	12	0
홍반	10	0	2.9	0
백반증	11	0	0.5	0
감염 및 기생충 감염
상기도 감염d	17	0	6	0

독성등급은 NCI CTCAE v4에 따랐다.
a 안와 주위 부종, 안면 부종, 전신 부종, 중력성 부종, 국소 부종, 말초 부종, 폐의 부종과 림프 부종을 포함한다.
b 등허리 통증, 골 통증, 근골격성 흉부 통증, 근골격 불편감, 근육통, 경부 통증, 사지 통증, 턱 통증, 척추 통증을 포함한다.
c 반상 구진 발진, 홍반성 발진, 소양성 발진, 모낭성 발진, 반상 발진, 구진 발진, 농포성 발진, 소수포성 발진, 피부염, 알레르기성 피부염, 탈락 피부염, 여드름양 피부염, 약물 발진, 피부 반응을 포함한다.
d 비염, 바이러스 비염, 인두염 및 비인두염을 포함한다.
임상시험 CHECKMATE-066에서 이 약을 투여받은 환자의 10% 미만에서 발생한 기타 임상적으로 중요한 이상 사례는 아래와 같았다.
신경계 장애: 말초 신경 병증
표 4. 이 약을 투여받은 환자의 10% 이상에서 발생한 기저치a보다 악화된 임상검사치 이상과 다카르바진 투여군보다 발생률이 높은 임상검사치 이상 [군 간 차이가 5% 이상(모든 등급) 또는 2% 이상(3-4등급)] (임상시험 CHECKMATE-066)

임상검사치 이상	이 약		다카르바진
	모든 등급(%)	3-4등급(%)	모든 등급(%)	3-4등급(%)
ALT 증가	25	3.0	19	0.5
AST 증가	24	3.6	19	0.5
알칼리 인산 분해 효소 증가	21	2.6	14	1.6
빌리루빈 증가	13	3.1	6	0

a각 발생률은 기저치와 적어도 하나 이상의 임상시험 임상검사치가 있는 환자 수를 근거로 한다. 이 약 투여군(범위: 194-197명의 환자) 및 다카르바진 투여군(범위: 186-193명의 환자)
[임상시험 CHECKMATE-067]
이 약의 안전성은 이필리무맙과의 병용 요법 또는 단독 요법 시의 무작위 배정(1:1:1), 이중 눈가림이 적용된 임상시험 CHECKMATE-067에서 이전에 치료 경험이 없는 수술이 불가능하거나 전이성 흑색종 환자 937명을 대상으로 평가되었다. 임상시험에서는 자가 면역 질환이 있거나 시험약 투여일 14일 이내에 코르티코스테로이드(10mg/일 프레드니손 등가량 초과) 또는 다른 면역억제제로 전신 치료가 필요한 상태의 환자, B형 간염/C형 간염 양성이거나 HIV 이력이 있는 환자들은 제외되었다.
무작위 배정된 환자들은 다음과 같이 투여받았다.
⦁ 이 약 1mg/kg을 60분간 투여한 후 필리무맙 3mg/kg을 3주 간격으로 4회 정맥투여한 후, 이 약 3mg/kg을 단독 요법으로 60분간 2주 간격으로 정맥투여(이 약과 이필리무맙 병용 투여군, 313명), 또는
⦁ 이 약 3mg/kg을 60분 간 2주 간격으로 정맥투여(이 약 투여군, 313명), 또는
⦁ 이필리무맙 3mg/kg을 3주 간격으로 최대 4회까지 정맥투여(이필리무맙 투여군, 311명)
이 약과 이필리무맙 병용 투여군에서 이 약에 노출 기간의 중간값은 2.8개월(범위: 1일-36.4개월), 이 약 단독 투여군에서 6.6개월(범위: 1일-36.0개월)이었다. 이 약과 이필리무맙 병용 투여군에서 이 약에 6개월 이상 노출된 환자는 39%, 1년 초과로 노출된 환자는 30%였다. 이 약 단독 투여군에서 53%는 6개월 이상, 40%는 1년 초과로 노출되었다.
중대한 이상 사례(74% 및 44%), 영구 중단으로 이어진 이상 사례(47% 및 18%), 또는 투여 지연(58% 및 36%), 3등급 또는 4등급의 이상 사례(72% 및 51%)는 이 약과 이필리무맙 병용 투여군에서 이 약 단독 투여군보다 자주 발생하였다.
이 약과 이필리무맙 병용 투여군과 이 약 단독 투여군에서 가장 흔한(≥10%) 중대한 이상 사례는 각각 설사(13% 및 2.2%), 결장염(10% 및 1.9%) 및 발열(10% 및 1.0%) 이었다. 이 약과 이필리무맙 병용 투여군과 이 약 단독 투여군에서 투여 중단으로 이어진 가장 흔한 이상 사례는 각각 결장염(10% 및 0.6%), 설사(8% 및 2.2%), ALT 증가(4.8% 및 1.0%), AST 증가(4.5% 및 0.6%), 폐렴(1.9% 및 0.3%) 이었다.
이 약과 이필리무맙 병용 투여군의 가장 흔한(≥20 %) 이상 사례는 피로, 설사, 발진, 오심, 발열, 소양증, 근골격 통증, 구토, 식욕 감소, 기침, 두통, 호흡 곤란, 상기도 감염, 관절통, 아미노 전이 효소 증가였다. 이 약 단독 투여군의 가장 흔한(≥20 %) 이상 사례는 피로, 발진, 근골격 통증, 설사, 오심, 기침, 소양증, 상기도 감염, 식욕 감소, 두통, 변비, 관절통, 구토였다.
표 5과 표 6에 임상시험 CHECKMATE-067에서 이 약을 투여한 환자에서 발생한 이상 사례 및 임상검사치 이상을 각각 요약하였다.
표 5. 이 약과 이필리무맙 병용 투여군 또는 이 약 단독 투여군에서 환자의 10% 이상 발생한 이상 사례 및 이필리무맙 단독 투여군보다 높은 발생률을 보인 이상 사례 [군간 차이가 5% 이상(모든 등급) 또는 2% 이상(3-4등급)] (임상시험 CHECKMATE-067)

이상 사례	이 약과 이필리무맙 병용 (313명)		이 약(313명)		이필리무맙 (311명)
	모든 등급(%)	3-4 등급(%)	모든 등급(%)	3-4 등급(%)	모든 등급(%)	3-4 등급(%)
전신 장애 및 투여 부위 병태
피로a	62	7	59	1.6	51	4.2
발열	40	1.6	16	0	18	0.6
각종 위장관 장애
설사	54	11	36	5	47	7
오심	44	3.8	30	0.6	31	1.9
구토	31	3.8	20	1.0	17	1.6
피부 및 피하 조직 장애
발진b	53	6	40	1.9	42	3.5
백반증	9	0	10	0.3	5	0
근골격 및 결합 조직 장애
근골격 통증c	32	2.6	42	3.8	36	1.9
관절통	21	0.3	21	1.0	16	0.3
대사 및 영양 장애
식욕 감소	29	1.9	22	0	24	1.3
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
기침/습성 기침	27	0.3	28	0.6	22	0
호흡 곤란/노작성 호흡 곤란	24	2.9	18	1.3	17	0.6
감염 및 기생충 감염
상기도 감염d	23	0	22	0.3	17	0
각종 내분비 장애
갑상선 저하증	19	0.6	11	0	5	0
갑상선 항진증	11	1.3	6	0	1	0
검사 이상
체중 감소	12	0	7	0	7	0.3
각종 혈관 장애
고혈압e	7	2.2	11	5	9	2.3

독성등급은 NCI CTCAE v4에 따랐다.
a 무력증 및 피로를 포함한다.
b 농포성 발진, 피부염, 여드름양 피부염, 알레르기성 피부염, 아토피 피부염, 수포성 피부염, 탈락 피부염, 건선양 피부염, 약물 발진, 탈락성 발진, 홍반성 발진, 전신 발진, 반상 발진, 반상 구진 발진, 홍역양 발진, 구진 발진, 구진 비늘 발진, 소양성 발진을 포함한다.
c 등허리 통증, 골 통증, 근골격성 흉부 통증, 근골격 불편감, 근육통, 경부 통증, 사지 통증, 척추 통증을 포함한다.
d 상기도 감염, 비인두염, 인두염과 비염을 포함한다.
e 고혈압과 혈압 증가를 포함한다.
이 약과 이필리무맙 병용 투여군 또는 이 약을 단독 투여한 환자의 10% 미만에서 발생한 임상적으로 중요한 이상 반응은 아래와 같았다.
각종 위장관 장애 : 구내염, 장 천공
피부 및 피하 조직 장애 : 백반증
근골격 및 결합 조직 장애 : 근병증, 쇼그렌 증후군, 척추 관절 병증, 근육염(다발 근육염을 포함한다)
신경계 장애 : 신경염, 종아리 신경 마비
표 6. 이 약과 이필리무맙 병용 투여군 또는 이 약 단독 투여군에서 20% 이상에서 발생한 기저치a보다 악화된 임상검사치 이상과 이필리무맙 단독 투여군보다 발생률이 높은 임상검사치 이상 [군 간 차이가 5% 이상(모든 등급) 또는 2% 이상(3-4등급)] (임상시험 CHECKMATE-067)

임상검사치 이상	이 약과 이필리무맙 병용			이 약			이필리무맙
	모든 등급(%)		3-4 등급(%)	모든 등급(%)		3-4 등급(%)	모든 등급 (%)		3-4 등급(%)
혈액 화학 검사
ALT 증가	55	16		25	3.0		29	2.7
고혈당증	53	5.3		46	7		26	0
AST 증가	52	13		29	3.7		29	1.7
저나트륨 혈증	45	10		22	3.3		26	7
리파아제 증가	43	22		32	12		24	7
알칼리 인산 분해 효소 증가	41	6		27	2.0		23	2.0
저칼슘 혈증	31	1.1		15	0.7		20	0.7
아밀라아제 증가	27	10		19	2.7		15	1.6
크레아티닌 증가	26	2.7		19	0.7		17	1.3
혈액학 시험
빈혈	52	2.7		41	2.6		41	6
림프구 감소증	39	5		41	4.9		29	4.0

a 각 발생률은 기저치와 적어도 하나 이상의 임상시험 임상검사치가 있는 환자 수를 근거로 한다. 이 약과 이필리무맙 병용 투여군(범위: 75-297명의 환자); 이 약의 투여군(범위: 81-306명의 환자); 이필리무맙 투여군(범위: 61-301명의 환자).
② 흑색종의 수술 후 보조요법
[임상시험 CHECKMATE-238]
흑색종의 수술 후 보조요법으로서 이 약의 안전성은 완전 절제술을 받은 ⅢB/C기 또는 Ⅳ기 흑색종 환자 905명을 대상으로 한 1:1 무작위 배정, 이중 눈가림 임상시험 CHECKMATE-238에서 평가되었다. 환자는 이 약 3mg/kg을 2주 간격으로 정맥 투여 받거나(452명), 이필리무맙 10mg/kg을 3주 간격으로 4회 정맥 투여받은 후 24주차를 시작으로 12주 간격으로(453명) 최대 1년까지 투여받았다.
노출 기간의 중간값은 이 약 투여군에서 11.5개월이었고, 이필리무맙 투여군에서 2.7개월이었다. 아직 진행 중인 이 임상시험에서, 74%의 환자가 이 약을 6개월 초과로 투여받았다.
이 약 투여 환자의 9% 및 이필리무맙 투여 환자의 42%가 이상 사례로 인해 약의 투여를 중단하였다. 이 약 투여 환자 중 28%가 이상 사례로 1회 이상 투여를 생략하였다. 3-4등급의 이상 사례는 이 약을 투여받은 환자 중 25%에서 발생하였다. 이 약을 투여받은 환자의 2% 이상에서 가장 빈번하게 발생한 3-4등급의 이상 사례는 설사와 리파아제 및 아밀라아제 증가였다. 이 약 투여 환자의 18%에서 중대한 이상 사례가 발생하였다.
이 약 투여군의 가장 흔한 이상 사례(최소 20%에서 보고됨)는 피로, 설사, 발진, 근골격 통증, 소양증, 두통, 오심, 상기도 감염과 복통이었다. 가장 흔한 면역 매개 이상 사례는 발진(16%), 설사/결장염(6%), 그리고 간염(3%)이었다.
표 7에 임상시험 CHECKMATE-238에서 이 약을 투여한 환자의 10% 이상에서 발생한 이상 사례를 요약하였다.
표 7. 이 약을 투여한 환자의 10% 이상에서 발생한 이상 사례 (임상시험 CHECKMATE-238)

이상 사례	이 약(452명)		이필리무맙(453명)
	모든 등급 (%)	3-4등급 (%)	모든 등급 (%)	3-4등급 (%)
전신 장애 및 투여 부위 병태
피로a	57	0.9	55	2.4
각종 위장관 장애
설사	37	2.4	55	11
오심	23	0.2	28	0
복통b	21	0.2	23	0.9
변비	10	0	9	0
피부 및 피하 조직 장애
발진c	35	1.1	47	5.3
소양증	28	0	37	1.1
근골격 및 결합 조직 장애
근골격 통증d	32	0.4	27	0.4
관절통	19	0.4	13	0.4
각종 신경계 장애
두통	23	0.4	31	2.0
어지러움e	11	0	8	0
감염 및 기생충 감염
상기도 감염f	22	0	15	0.2
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
기침/습성 기침	19	0	19	0
호흡 곤란/노작성 호흡 곤란	10	0.4	10	0.2
각종 내분비 장애
갑상선 저하증g	12	0.2	7.5	0.4

독성등급은 NCI CTCAE v4에 따랐다.
a 무력증을 포함한다.
b 복부 불편감, 하복부 통증, 상복부 통증 그리고 복부 압통을 포함한다.
c 여드름양 피부염, 알레르기성 피부염, 수포성 피부염, 또는 탈락 피부염, 전신 발진, 홍반성 발진, 반상 발진, 구진 발진, 반상 구진 발진, 소양성 발진, 농포성 발진, 소수포성 발진, 또는 나비모양 발진, 약물 발진을 포함한다.
d 등허리 통증, 골 통증, 근골격성 흉부 통증, 근골격 불편감, 근육통, 경부 통증, 척추 통증, 사지 통증을 포함한다.
e 체위성 어지러움, 현훈을 포함한다.
f 바이러스 기도 감염을 포함한 상기도 감염, 하기도 감염, 비염, 인두염과 비인두염을 포함한다.
g 이차 갑상선 저하증과 자가 면역성 갑상선 저하증을 포함한다.
표 8. 이 약을 투여한 환자의 10% 이상에서 발생한 기저치a 보다 악화된 임상검사치 이상(임상시험 CHECKMATE-238)

임상검사치 이상	이 약		이필리무맙
	모든 등급(%)	3-4 등급(%)	모든 등급(%)	3-4 등급(%)
혈액학 시험
림프구 감소증	27	0.4	12	0.9
빈혈	26	0	34	0.5
백혈구 감소증	14	0	2.7	0.2
중성구 감소증	13	0	6	0.5
혈액 화학 검사
리파아제 증가	25	7	23	9
ALT 증가	25	1.8	40	12
AST 증가	24	1.3	33	9
아밀라아제 증가	17	3.3	13	3.1
저나트륨 혈증	16	1.1	22	3.2
고칼륨 혈증	12	0.2	9	0.5
크레아티닌 증가	12	0	13	0
저칼슘 혈증	10	0.7	16	0.5

a 각 발생률은 기저치와 적어도 하나 이상의 임상시험 임상검사치가 있는 환자 수를 근거로 한다. 이 약 투여군(범위: 400-447명의 환자) 및 이필리무맙 투여군(범위: 392-443명의 환자)
③ 비소세포폐암
절제 가능한(종양크기 4cm 이상 또는 양성 림프절) 비소세포폐암의 수술 전 보조요법(neoadjuvant)
[임상시험 CHECKMATE-816]
절제 가능한 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 다기관, 무작위 배정, 공개 임상시험인 CHECKMATE-816에서 평가되었다. 환자는 3주마다 이 약 360mg과 백금 기반 화학요법과의 병용 요법으로 3주기 투여 또는 백금 기반 화학요법으로 3주마다 3주기 투여받았다.
중대한 이상 사례는 이 약과 백금 기반 화학요법 병용 투여 환자의 30%에서 발생하였다. 2% 이상 보고된 중대한 이상 사례는 폐렴과 구토였다. 이 약과 백금 기반 화학요법 병용 투여의 치명적인 이상 사례는 발생하지 않았다. 환자의 10%에서 이상 사례로 인해 이 약과 백금 기반 화학요법 병용 요법의 임상시험은 영구히 중단되었고, 환자의 30%는 이상 사례로 인해 적어도 한 번 치료가 지연되었다.
이 약과 백금 기반 화학요법 병용 요법의 영구 중단을 초래한 1% 이상 보고된 가장 흔한 이상 사례는 아나필락시스 반응(1.7%), 급성 신 손상(1.1%), 발진(1.1%), 피로(1.1%)였다. 20% 이상 보고된 가장 흔한 이상 사례는 오심, 변비, 피로, 식욕 감소, 발진이었다. 2% 이상 보고된 가장 흔한 3등급 또는 4등급 임상검사치 이상은 중성구 감소증, 고혈당증, 백혈구 감소증, 림프구 감소증, 아밀라아제 증가, 빈혈, 혈소판 감소증, 저나트륨 혈증이었다.
표 9과 표 10에서 각각 CHECKMATE-816에서 관찰된 이상 사례와 임상검사치 이상을 요약하였다.
표 9. 이 약과 백금 기반 화학요법인 수술 전 보조요법을 받은 초기 단계 비소세포폐암 환자의 10% 초과에서 발생한 이상 사례 (임상시험 CHECKMATE-816)

이상 사례	이 약과 백금 기반 화학요법 (176명)		백금 기반 화학요법 (176명)
	모든 등급(%)	3-4등급(%)	모든 등급(%)	3-4등급(%)
각종 위장관 장애
오심	38	0.6	45	1.1
변비	34	0	32	1.1
구토	11	1.1	13	0.6
전신 이상
피로a	26	2.3	23	1.1
권태	15	0.6	14	0.6
대사 및 영양 장애
식욕 감소	20	1.1	23	2.3
피부 및 피하 조직 장애
발진b	20	2.3	7	0
탈모	11	0	15	0
신경계 장애
말초 신경 병증c	13	0	6	0

독성등급은 NCI CTCAE v4에 따랐다.
a 피로와 무력증을 포함한다.
b 발진, 피부염, 여드름양 피부염, 아토피 피부염, 수포성 피부염, 약물 발진, 반상 구진 발진, 소양성 발진을 포함한다.
c 말초 신경 병증, 이상 감각, 감각 저하, 운동 말초 신경 병증, 말초 감각 신경 병증을 포함한다.
표 10. 이 약과 백금 기반 화학요법인 수술 전 보조요법을 받은 초기 단계 비소세포폐암 환자의 20% 초과에서 발생한 기저치a보다 악화된 임상검사치 이상(임상시험 CHECKMATE-816)

임상검사치 이상	이 약과 백금 기반 화학요법a		백금 기반 화학요법a
	모든 등급(%)	3-4등급(%)	모든 등급(%)	3-4등급(%)
혈액학 시험
빈혈	63	3.5	70	6
중성구 감소증	58	22	58	27
백혈구 감소증	53	5	51	11
림프구 감소증	38	4.7	31	1.8
혈소판 감소증	24	2.9	22	3.0
혈액 화학 검사
고혈당증	37	6	35	2.9
저마그네슘 혈증	25	1.2	29	1.2
저나트륨 혈증	25	2.4	28	1.8
아밀라아제 증가	23	3.6	13	1.8
ALT 증가	23	0	20	1.2

a 각 발생률은 기저치와 적어도 하나 이상의 임상시험 임상검사치가 있는 환자 수를 근거로 한다. 이 약과 백금 기반 화학요법 투여군 (범위: 73-171명)과 백금 기반 화학요법 투여군 (범위: 68-171명).
비소세포폐암의 일차 치료: 이필리무맙과의 병용 요법
[임상시험 CHECKMATE-227]
이 약과 이필리무맙의 병용 요법은 전이성 또는 진행성 질병에 대해 이전에 전신 치료 경험이 없고 EGFR 또는 ALK 변이가 없는 전이성 또는 근치적 치료가 불가능한 재발성 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 무작위 배정, 다기관, 다중코호트, 공개 임상시험 CHECKMATE-227 에서 평가되었다. 환자는 이 약 3mg/kg를 2주 간격으로 30분간 정맥 점적 투여 및 이필리무맙 1mg/kg를 6주 간격으로 30분간 정맥 점적 투여하거나, 백금 기반 화학요법을 3주 간격으로 4주기 투여하였다. 치료 기간의 중간값은 이 약과 이필리무맙 투여군이 4.2개월(범위: 1일-25.5개월)이었고, 이 약과 이필리무맙을 6개월 초과로 투여한 환자는 39%, 1년 초과로 투여한 환자는 23%였다.
중대한 이상 사례는 환자군의 58%에서 발생하였다. 이 약과 이필리무맙 투여군의 24%에서 이상 사례로 약물 투여를 중단하였고, 53%에서 이상 사례로 1회 이상 약물 투여 지연이 발생하였다.
2% 이상 보고된 가장 흔한 중대한 이상 사례는 폐렴, 설사/결장염, 폐염증, 간염, 폐부종, 부신 부전, 뇌하수체염이였다. 치명적인 이상 사례는 1.7%의 환자에서 발생하였으며, 폐염증(4명), 심근염, 급성 신 손상, 쇼크, 고혈당증, 다발성 장기 부전, 신부전 등의 이상 사례를 포함한다. 20% 이상의 환자에서 보고된 가장 흔한 이상 사례는 피로, 발진, 식욕 감소, 근골격 통증, 설사/결장염, 호흡 곤란, 기침, 간염, 오심, 소양증이었다.
표 11과 표 12에서 각각 CHECKMATE-227에서 관찰된 이상 사례와 임상검사치 이상을 요약하였다.
표 11. 이 약과 이필리무맙을 투여받은 환자의 10% 이상에서 발생한 이상 사례 (임상시험 CHECKMATE-227)

이상 사례	이 약과 이필리무맙 (576명)		백금 기반 화학요법 (570명)
	모든 등급(%)	3-4등급(%)	모든 등급(%)	3-4등급(%)
전신 장애 및 투여 부위 병태
피로a	44	6	42	4.4
발열	18	0.5	11	0.4
부종b	14	0.2	12	0.5
피부 및 피하 조직 장애
발진c	34	4.7	10	0.4
소양증d	21	0.5	3.3	0
대사 및 영양 장애
식욕 감소	31	2.3	26	1.4
근골격 및 결합 조직 장애
근골격 통증e	27	1.9	16	0.7
관절통	13	0.9	2.5	0.2
각종 위장관 장애
설사/결장염f	26	3.6	16	0.9
오심	21	1.0	42	2.5
변비	18	0.3	27	0.5
구토	13	1.0	18	2.3
복통g	10	0.2	9	0.7
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
호흡 곤란h	26	4.3	16	2.1
기침i	23	0.2	13	0
간담도계 이상
간염j	21	9	10	1.2
각종 내분비 장애
갑상선 저하증k	16	0.5	1.2	0
갑상선 항진증l	10	0	0.5	0
감염 및 기생충 감염
폐렴m	13	7	8	4.0
각종 신경계 장애
두통	11	0.5	6	0

a 피로와 무력증을 포함한다.
b 눈꺼풀 부종, 얼굴 부종, 전신 부종, 국소 부종, 부종, 말초 부종, 안와 주위 부종을 포함한다.
c 자가 면역 피부염, 피부염, 여드름양 피부염, 알레르기성 피부염, 아토피 피부염, 수포성 피부염, 접촉 피부염, 탈락 피부염, 건선양 피부염, 육아종성 피부염, 전신 발진, 약물 발진, 발한 이상 습진, 습진, 탈락성 발진, 결절성 발진, 발진, 홍반성 발진, 반상 발진, 반상 구진 발진, 구진 발진, 소양성 발진, 또는 농포성 발진, 독성 피부 발진을 포함한다.
d 소양증과 전신 소양증을 포함한다.
e 등허리 통증, 골 통증, 근골격성 흉부 통증, 근골격 불편감, 근골격 통증, 근육통, 사지 통증을 포함한다.
f 결장염, 현미경적 결장염, 궤양성 결장염, 설사, 감염성 장염, 소장 결장염, 감염성 소장 결장염, 바이러스 소장 결장염을 포함한다.
g 복부 불편감, 복통, 하복부 통증, 상복부 통증, 복부 압통을 포함한다.
h 호흡 곤란, 노작성 호흡 곤란을 포함한다.
i 기침, 습성 기침을 포함한다.
j 알라닌 아미노 전이 효소 증가, 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가, 자가 면역성 간염, 혈액 빌리루빈 증가, 간 효소 증가, 간 부전, 간 기능 이상, 간염, E형 간염, 간세포 손상, 간 독성, 고빌리루빈 혈증, 면역 매개 간염, 간 기능 시험 이상, 간 기능 시험 증가, 아미노 전이 효소 증가를 포함한다.
k 자가 면역성 갑상선염, 혈액 갑상선 자극 호르몬 증가, 갑상선 저하증, 원발성 갑상선 저하증, 갑상선염, 유리 삼-요오드티로닌 감소를 포함한다.
l 혈액 갑상선 자극 호르몬 감소, 갑상선 항진증, 유리 삼-요오드티로닌 증가를 포함한다.
m 하기도 감염, 세균성 하기도 감염, 폐 감염, 폐렴, 아데노바이러스 폐렴, 흡인성 폐렴, 세균성 폐렴, 클레브시엘라 폐렴, 인플루엔자 폐렴, 바이러스 폐렴, 비정형 폐렴, 기질성 폐렴을 포함한다.
임상시험 CHECKMATE-227에서 보고된 기타 임상적으로 중요한 이상 사례는 아래와 같다.
피부 및 피하 조직 장애: 두드러기, 탈모, 다형성 홍반, 백반증
각종 위장관 장애: 구내염, 췌장염, 위염
근골격 및 결합 조직 장애 : 관절염, 류마티스성 다발 근육통, 횡문근 융해
각종 신경계 장애: 말초 신경 병증, 자가 면역 뇌염
혈액 및 림프계 장애: 호산구증
각종 눈 장애: 둔화된 시야, 포도막염
각종 심장 장애: 심방세동, 심근염
표 12. 이 약과 이필리무맙을 투여받은 환자의 20% 이상에서 발생한 기저치a보다 악화된 임상검사치 이상 (임상시험 CHECKMATE-227)

임상검사치 이상	이 약과 이필리무맙		백금 기반 화학요법
	1-4 등급(%)	3-4 등급(%)	1-4 등급(%)	3-4 등급(%)
혈액학 시험
빈혈	46	3.6	78	14
림프구 감소증	46	5	60	15
혈액 화학 검사
저나트륨 혈증	41	12	26	4.9
AST 증가	39	5	26	0.4
ALT 증가	36	7	27	0.7
리파아제 증가	35	14	14	3.4
알칼리 인산 분해 효소 증가	34	3.8	20	0.2
아밀라아제 증가	28	9	18	1.9
저칼슘 혈증	28	1.7	17	1.3
고칼륨 혈증	27	3.4	22	0.4
크레아티닌 증가	22	0.9	17	0.2

a 각 발생률은 기저치와 적어도 하나 이상의 임상시험 임상검사치가 있는 환자 수를 근거로 한다. 이 약과 이필리무맙 투여군 (범위: 494-556명), 화학요법 투여군 (범위: 469-542명).
비소세포폐암의 일차 치료: 이필리무맙, 백금 기반 화학요법과의 병용 요법
[임상시험 CHECKMATE-9LA]
이 약과 이필리무맙, 백금 기반 화학요법과의 병용 요법은 전이성 또는 진행성 질병에 대해 이전에 전신 치료 경험이 없고 EGFR 또는 ALK 변이가 없는 전이성 또는 근치적 치료가 불가능한 재발성 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 무작위 배정, 다기관, 공개 임상시험 CHECKMATE-9LA에서 평가되었다. 환자는 이 약 360mg를 3주 간격, 이필리무맙 1mg/kg를 6주 간격, 백금 기반 화학요법을 3주 간격(2회 투여)으로 병용 투여하거나, 백금 기반 화학요법을 3주 간격으로 4주기 투여하였다. 치료 기간의 중간값은 이 약과 이필리무맙, 백금 기반 화학요법 병용 투여군이 6.1개월(범위: 1일-19개월)이었고, 이 약과 이필리무맙을 6개월 초과로 투여한 환자는 50%, 1년 초과로 투여한 환자는 13%였다.
중대한 이상 사례는 이 약과 이필리무맙, 백금 기반 화학요법 병용 투여군의 57%에서 발생하였다. 2% 초과에서 보고된 가장 흔한 중대한 이상 사례는 폐렴, 설사, 발열성 중성구 감소증, 빈혈, 급성 신 손상, 근골격 통증, 호흡 곤란, 폐염증, 호흡 부전이었다. 치명적인 이상 사례는 2%(7명)의 환자에서 발생하였으며, 간 독성, 급성 신 손상, 패혈증, 폐염증, 저칼륨혈증을 동반한 설사, 혈소판 감소증에 따른 심각한 객혈을 포함한다.
이 약과 이필리무맙, 백금 기반 화학요법 병용 투여군의 24%에서 이상 사례로 약물 투여를 중단하였고, 56%에서 이상 사례로 1회 이상 약물 투여 지연이 발생하였다. 20% 초과의 환자에서 보고된 가장 흔한 이상 사례는 피로, 근골격 통증, 오심, 설사, 발진, 식욕 감소, 변비, 소양증이었다.
표 13과 표 14에서 각각 CHECKMATE-9LA에서 관찰된 이상 사례와 임상검사치 이상을 요약하였다.
표 13. 이 약과 이필리무맙, 백금 기반 화학요법을 투여받은 환자의 10% 초과에서 발생한 이상 사례 (임상시험 CHECKMATE-9LA)

이상 사례	이 약과 이필리무맙, 백금 기반 화학요법 (358명)		백금 기반 화학요법 (349명)
	모든 등급(%)	3-4등급(%)	모든 등급(%)	3-4등급(%)
전신 장애 및 투여 부위 병태
피로a	49	5	40	4.9
발열	14	0.6	10	0.6
근골격 및 결합 조직 장애
근골격 통증b	39	4.5	27	2.0
각종 위장관 장애
오심	32	1.7	41	0.9
설사c	31	6	18	1.7
변비	21	0.6	23	0.6
구토	18	2.0	17	1.4
복통d	12	0.6	11	0.9
피부 및 피하 조직 장애
발진e	30	4.7	10	0.3
소양증f	21	0.8	2.9	0
탈모	11	0.8	10	0.6
대사 및 영양 장애
식욕 감소	28	2.0	22	1.7
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
기침g	19	0.6	15	0.9
호흡 곤란h	18	4.7	14	3.2
각종 내분비 장애
갑상선 저하증i	19	0.3	3.4	0
각종 신경계 장애
두통	11	0.6	7	0
어지러움j	11	0.6	6	0

독성등급은 NCI CTCAE v4에 따랐다.
a 피로와 무력증을 포함한다.
b 근육통, 등허리 통증, 사지 통증, 근골격 통증, 골 통증, 옆구리 통증, 근육 연축, 근골격성 흉부 통증, 근골격 장애, 골염, 근골격 경직, 비-심장성 흉통, 관절통, 관절염, 관절 병증, 관절 삼출, 건선성 관절 병증, 활액막염을 포함한다.
c 결장염, 궤양성 결장염, 설사, 소장 결장염을 포함한다.
d 복부 불편감, 복통, 하복부 통증, 상복부 통증, 위장관 통증을 포함한다.
e 여드름, 피부염, 여드름양 피부염, 알레르기성 피부염, 아토피 피부염, 수포성 피부염, 전신 탈락 피부염, 습진, 농루성 각질 피부증, 손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군, 발진, 홍반성 발진, 전신 발진, 반상 발진, 반상 구진 발진, 홍역양 발진, 구진 발진, 소양성 발진, 피부 탈락, 피부 반응, 피부 독성, 스티븐스-존슨 증후군, 두드러기를 포함한다.
f 소양증과 전신 소양증을 포함한다.
g 기침, 습성 기침, 상-기도 기침 증후군을 포함한다.
h 호흡 곤란, 안정 시 호흡 곤란, 노작성 호흡 곤란을 포함한다.
i 자가 면역성 갑상선염, 혈액 감상선 자극 호르몬 증가, 갑상선 저하증, 갑상선염, 유리 삼-요오드티로닌 감소를 포함한다.
j 어지러움, 현훈, 체위성 현훈을 포함한다.
표 14. 이 약과 이필리무맙, 백금 기반 화학요법을 투여받은 환자의 20% 초과에서 발생한 기저치a보다 악화된 임상검사치 이상 (임상시험 CHECKMATE-9LA)

임상검사치 이상	이 약과 이필리무맙, 백금 기반 화학요법		백금 기반 화학요법
	1-4 등급(%)	3-4 등급(%)	1-4 등급(%)	3-4 등급(%)
혈액학 시험
빈혈	70	9	74	16
림프구 감소증	41	6	40	11
중성구 감소증	40	15	42	15
백혈구 감소증	36	10	40	9
혈소판 감소증	23	4.3	24	5
혈액 화학 검사
고혈당증	45	7	42	2.6
저나트륨 혈증	37	10	27	7
ALT 증가	34	4.3	24	1.2
리파아제 증가	31	12	10	2.2
알칼리 인산 분해 효소 증가	31	1.2	26	0.3
아밀라아제 증가	30	7	19	1.3
AST 증가	30	3.5	22	0.3
저마그네슘 혈증	29	1.2	33	0.6
저칼슘 혈증	26	1.4	22	1.8
크레아티닌 증가	26	1.2	23	0.6
고칼륨 혈증	22	1.7	21	2.1

a 각 발생률은 기저치와 적어도 하나 이상의 임상시험 임상검사치가 있는 환자 수를 근거로 한다. 이 약과 이필리무맙, 백금 기반 화학요법 투여군 (범위: 197-347명), 백금 기반 화학요법 투여군(범위: 191-335명).
전이성 또는 재발성 비편평세포성 비소세포폐암(NSCLC)의 일차 요법: 카보플라틴, 파클리탁셀, 베바시주맙과의 병용 요법
[임상시험 ONO-4538-52]
이 약과 카보플라틴, 파클리탁셀, 베바시주맙과의 병용 요법은 화학요법 경험이 없고, EGFR 변이나 ALK 또는 ROS1 전좌가 없는 근치적 방사선 요법에 적합하지 않은 3B/4기 또는 재발성 비편평 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 다기관, 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조 임상시험인 ONO-4538-52에서 평가되었다. 환자는 3주마다 30분에 걸쳐 정맥으로 이 약 360mg 또는 위약을 투여받고, 3주마다 최대 6주기까지 카보플라틴(AUC 6), 파클리탁셀(200mg/m2), 베바시주맙(15mg/kg)을 투여받았다. 이후 3주마다 이 약 360mg 또는 위약과 베바시주맙(15mg/kg)을 투여받았다. 병용 요법 중에는 이 약이 먼저 투여되었고, 화학요법은 이 약의 투여를 완료한 이후 최소 30분의 간격을 두고 시작되었다. 이 약과 화학요법의 병용 치료기간의 중간값은 8.25개월(범위:0일-29개월)이었고, 63%의 환자가 이 약을 6개월을 초과해서 투여받았고, 29%의 환자가 이 약을 1년을 초과해서 투여받았다.
중대한 이상 사례는 이 약과 화학요법 병용 투여 환자의 56.4%에서 발생하였다. 이 약과 화학요법 병용 투여 환자 중 20.9%에서 이상 사례로 투여를 중단하였고, 57.5%에서 이상 사례로 약물 투여 지연이 있었다. 3% 이상 보고된 가장 흔한 중대한 이상 사례는 발열성 중성구 감소증, 발열, 폐렴, 폐염증이었다. 치명적인 이상 사례는 5.5%(15명)의 환자에게서 발생했으며, 발열성 중성구 감소증, 담관염, 패혈증, 객혈, 폐염증을 포함한다,
이 약과 화학요법을 병용한 환자 중 가장 흔한 이상 사례 (20% 이상)는 빈혈, 변비, 설사, 오심, 구내염, 권태, 발열, 중성구 수 감소, 혈소판 수 감소, 백혈구 수 감소, 식욕 감소, 관절통, 근육통, 말초 신경 병증, 말초 및 감각 신경병증, 단백뇨, 탈모, 소양증, 발진, 고혈압이었다.
표 15 및 표 16에 ONO-4538-52의 선택적 이상 사례와 임상검사치 이상을 요약하였다.
표 15. 이 약과 카보플라틴, 파클리탁셀 및 베바시주맙을 투여받은 환자의 10% 이상의 이상 사례 (임상시험 ONO-4538-52)

이상 사례	이 약 및 화학요법 (273명)		화학요법 (275명)
	모든 등급 (%)	3-4 등급 (%)	모든 등급 (%)	3-4 등급 (%)
혈액 및 림프계 장애
빈혈	33	7.7	37	7.6
발열성 중성구 감소증	16	16	9.1	8.7
중성구 감소증	19	16	14	12
각종 위장관 장애
변비	55	1.8	49	0.7
설사	30	3.3	24	1.8
오심	32	1.1	36	2.2
구내염	22	1.1	21	0.4
구토	12	0	10	0.4
전신 장애 및 투여 부위 병태
권태	26	0.4	28	0
발열	27	0.7	16	0.4
감염 및 기생충 감염
폐렴	12	5.5	9.1	5.5
임상 검사
ALT 증가	12	1.5	13	1.1
AST 증가	14	1.5	10	0.7
중성구 수 감소	44	32	51	36
혈소판 수 감소	23	5.9	24	3.3
백혈구 수 감소	35	15	36	15
대사 및 영양 장애
식욕 감소	36	3.7	41	4.7
근골격 및 결합 조직 장애
관절통	27	0	31	0.7
근육통	28	0	33	0
각종 신경계 장애
미각 이상	12	0	7.3	0
두통	13	0	10	0
말초 신경 병증	22	0.4	23	0.7
말초 감각 신경병증	44	1.1	43	2.5
각종 정신 장애
불면증	16	0	18	0
신장 및 요로 장애
단백뇨	25	4.8	27	3.6
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
비출혈	19	0	17	0.4
딸꾹질	16	0	13	0
피부 및 피하 조직 장애
탈모	52	0	54	0
건성 피부	12	0	8.7	0
소양증	22	0	17	0
발진	36	4.8	17	0.4
반상 구진 발진	12	4.4	5.1	1.1
각종 혈관 장애
고혈압	27	15	32	17

표 16. 이 약과 카보플라틴, 파클리탁셀 및 베바시주맙을 투여받은 환자의 20% 이상에서 발생한 기저치보다 악화된 임상검사치 (임상시험 ONO-4538-52)

임상검사치 이상	이 약 및 화학요법 (273명)		화학요법 (275명)
	1-4 등급 (%)	3-4 등급 (%)	1-4 등급 (%)	3-4 등급 (%)
혈액학 시험
백혈구 감소증	76	27	74	25
빈혈	75	4.4	76	2.5
중성구 감소증	57	0.4	60	0
혈소판 감소증	56	7.7	59	4.0
림프구 감소증	55	10.3	40	4.7
혈액 화학 검사
AST 증가	51	3.3	35	1.1
ALT 증가	44	4.0	37	0.7
ALP 증가	27	1.5	25	0
크레아티닌 증가	26	1.1	18	0

비소세포폐암의 이차 치료
[임상시험 CHECKMATE-017 과 CHECKMATE-057]
전이성 비소세포폐암에서의 이 약의 안전성은 이전에 백금 화학요법에 실패한 전이성 편평세포성 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 무작위 배정, 공개, 다기관 임상시험 CHECKMATE-017과 이전에 백금 화학요법에 실패한 전이성 비편평세포성 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 무작위 배정, 공개, 다기관 임상시험 CHECKMATE-057에서 평가하였다. 환자는 2주마다 60분에 걸쳐 정맥으로 이 약 3mg/kg을 투여받거나, 3주마다 도세탁셀 75mg/m2을 투여받았다. 이 약을 투여받은 환자에서 투여 기간의 중간값은 임상시험 CHECKMATE-017에서 3.3개월(범위: 1일 ~ 21.7+개월), 임상시험 CHECKMATE-057에서 2.6개월(범위: 0~24.0+개월)이었다.
임상시험 CHECKMATE-017에서 36%의 환자가 이 약을 6개월 이상 투여받았고 18%는 1년 이상 투여받았다. 임상시험 CHECKMATE-057에서, 30%의 환자가 이 약을 6개월 이상 투여받았고 20%는 1년 이상 투여받았다.
11%의 환자가 이 약의 투여를 중단하였고, 28%의 환자가 이상 사례로 약물 투여가 지연되었다. 이 약 투여환자의 46%에서 중대한 이상 사례가 발생하였다. 이 약을 투여받은 환자의 2% 이상에서 가장 흔한 중대한 이상 사례는 폐렴, 폐 색전증, 호흡 곤란, 발열, 흉막 삼출, 폐염증, 호흡 부전이었다. 임상시험 CHECKMATE-057의 이 약 투여군에서 7명이 감염으로 사망하였는데, 이 중 1명은 사람 폐포자충 폐렴(Pneumocystis jirovecii pneumonia), 4명은 폐 색전증, 1명은 변연 뇌염으로 사망하였다. 두 임상시험에서 가장 흔한 이상 사례(20% 이상)는 피로, 근골격 통증, 기침, 호흡 곤란 및 식욕 감소였다.
표 17에 이 약을 투여한 환자의 10% 이상에서 발생한 선택적 이상 사례를 요약하였다.
표 17. 이 약을 투여한 환자의 10% 이상에서 발생한 이상 사례 및 도세탁셀 투여군보다 높은 발생률을 보인 이상 사례[군 간 차이가 5% 이상(모든 등급) 또는 2% 이상(3-4등급)] (임상시험 CHECKMATE-017과 CHECKMATE-057)

이상 사례	이 약(418명)		도세탁셀(397명)
	모든 등급(%)	3-4 등급(%)	모든 등급(%)	3-4 등급(%)
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
기침	31	0.7	24	0
대사 및 영양 장애
식욕 감소	28	1.4	23	1.5
피부 및 피하 조직 장애
소양증	10	0.2	2.0	0

독성등급은 NCI CTCAE v4에 따랐다.
기타 임상적으로 중요한 이상 사례는 이 약 투여군과 도세탁셀 투여군에서 유사한 빈도로 발생하는 것이 관찰되었고 별도로 제시하지 않았다: 피로/무력증(1-4등급 48%, 3-4등급 5%), 근골격 통증(33%), 흉막 삼출(4.5%), 폐 색전증(3.3%).
표 18. 이 약을 투여받은 환자의 10% 이상에서 발생한 모든 NCI CTCAE 등급에 대한 기저치a보다 악화된 임상검사치 이상과 도세탁셀 투여군보다 발생률이 높은 임상검사치 이상[군 간 차이가 5% 이상(모든 등급) 또는 2% 이상(3-4등급)] (임상시험 CHECKMATE-017과 CHECKMATE-057)

임상검사치 이상	이 약		도세탁셀
	모든 등급(%)	3-4 등급(%)	모든 등급(%)	3-4 등급(%)
혈액 화학 검사
저나트륨 혈증	35	7	34	4.9
AST 증가	27	1.9	13	0.8
알칼리 인산 분해 효소 증가	26	0.7	18	0.8
ALT 증가	22	1.7	17	0.5
크레아티닌 증가	18	0	12	0.5
TSH 증가b	14	N/A	6	N/A

a 각 발생률은 기저치와 적어도 하나 이상의 임상시험 임상검사치가 있는 환자 수를 근거로 한다. 이 약 투여군(범위: 405-417명의 환자) 및 도세탁셀 투여군(범위: 372-390명의 환자); TSH: 이 약 투여군 314명, 도세탁셀 투여군 297명
b NCI CTCAE v4.0에 따라 등급화하지 않았다.
④ 악성 흉막 중피종
[임상시험 CHECKMATE-743]
이 약과 이필리무맙의 병용 요법은 이전에 치료받은 적이 없는 수술 불가능한 악성 흉막 중피종 환자를 대상으로 한 무작위 배정, 공개 임상시험 CHECKMATE-743에서 평가되었다. 환자는 이 약 3mg/kg를 2주 간격 및 이필리무맙 1mg/kg을 6주 간격으로 30분간 정맥 점적 주입으로 병용 투여하거나 백금 이중 화학요법을 최대 6주기 투여하였다.
치료기간의 중간값은 이 약과 이필리무맙 병용 투여군이 5.6개월(범위:0-26.2개월) 이었고, 이 약과 이필리무맙을 6개월 초과로 투여한 환자는 48%, 1년 초과로 투여한 환자는 24%였다. 중대한 이상 사례는 이 약과 이필리무맙 병용 투여군의 54%에서 발생하였다. 2% 이상에서 보고된 가장 흔한 중대한 이상 사례는 폐렴, 발열, 설사, 폐염증, 흉막 삼출, 호흡 곤란, 급성 신 손상, 주입 관련 반응, 근골격 통증 및 폐 색전증이었다. 치명적인 이상 사례는 1.3%(4명)의 환자에서 발생하였으며, 폐염증, 급성 신 손상, 패혈증 및 뇌염을 포함하였다.
환자의 23%가 이상 사례로 인해 이 약과 이필리무맙 모두 영구 중단하였고 52%에서 이상 사례로 1회 이상 약물 투여 지연이 발생하였다.
가장 흔한(20% 이상) 이상 사례는 피로, 근골격 통증, 발진, 설사, 호흡 곤란, 오심, 식욕 부진, 기침 및 소양증이었다.
표 19과 표 20에 CHECKMATE-743에서 관찰된 이상 사례와 임상검사치 이상을 요약하였다.
표 19. 이 약과 이필리무맙을 투여받은 환자의 10% 이상에서 발생한 이상 사례 (임상시험 CHECKMATE-743)

이상 사례	이 약과 이필리무맙 (300명)		화학요법 (284명)
	모든 등급(%)	3-4등급(%)	모든 등급(%)	3-4등급(%)
전신 장애 및 투여 부위 병태
피로a	43	4.3	45	6
발열b	18	1.3	4.6	0.7
부종c	17	0	8	0
근골격 및 결합 조직 장애
근골격 통증d	38	3.3	17	1.1
관절통	13	1.0	1.1	0
피부 및 피하 조직 장애
발진e	34	2.7	11	0.4
소양증f	21	1.0	1.4	0
각종 위장관 장애
설사g	32	6	12	1.1
오심	24	0.7	43	2.5
변비	19	0.3	30	0.7
복통h	15	1	10	0.7
구토	14	0	18	2.1
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
호흡 곤란i	27	2.3	16	3.2
기침j	23	0.7	9	0
대사 및 영양 장애
식욕 감소	24	1.0	25	1.4
각종 내분비 장애
갑상선 저하증k	15	0	1.4	0
감염 및 기생충 감염
상기도 감염l	12	0.3	7	0
폐렴m	10	4.0	4.2	2.1

a 피로와 무력증을 포함한다.
b 발열과 종양 관련 열을 포함한다.
c 부종, 전신 부종, 말초 부종 및 말초 종창을 포함한다.
d 근골격 통증, 등허리 통증, 골 통증, 옆구리 통증, 불수의 근육 협착, 근육 연축, 근육 단일 수축, 근골격성 흉부 통증, 근골격 경직, 근육통, 경부 통증, 비-심장성 흉통, 사지 통증, 류마티스성 다발 근육통 및 척추 통증을 포함한다.
e 발진, 여드름, 여드름양 피부염, 알레르기성 피부염, 아토피 피부염, 자가 면역 피부염, 수포성 피부염, 접촉 피부염, 피부염, 약물 발진, 발한 이상 습진, 습진, 홍반성 발진, 탈락성 발진, 전신 탈락 피부염, 전신 발진, 육아종성 피부염, 농루성 각질 피부증, 반상 발진, 반상 구진 발진, 홍역양 발진, 결절성 발진, 구진 발진, 건선양 피부염, 소양성 발진, 농포성 발진, 피부 탈락, 피부 반응, 피부 독성, 스티븐스-존슨 증후군, 약물 독성 발진 및 두드러기를 포함한다.
f 소양증, 알레르기성 소양증 및 전신 소양증을 포함한다.
g 설사, 결장염, 장염, 감염성 장염, 소장 결장염, 감염성 소장 결장염, 현미경적 결장염, 궤양성 결장염 및 바이러스 소장 결장염을 포함한다.
h 복통, 복부 불편감, 복부 압통, 위장관 통증, 하복부 통증 및 상복부 통증을 포함한다
i 호흡 곤란, 휴식 시 호흡 곤란 및 노작성 호흡 곤란을 포함한다.
j 기침, 습성 기침 및 상-기도 기침 증후군을 포함한다.
k 갑상선 저하증, 자가 면역성 갑상선염, 유리 삼-요오드티로닌 감소, 혈액 갑상선 자극 호르몬 증가, 원발성 갑상선 저하증, 갑상선염 및 자가 면역성 갑상선 저하증을 포함한다.
l 상기도 감염, 비염, 인두염 및 비인두염을 포함한다.
m 폐렴, 하기도 감염, 폐 감염, 흡인성 폐렴 및 사람 폐포자충 폐렴을 포함한다.
표 20. 이 약과 이필리무맙을 투여받은 환자의 20% 이상에서 발생한 기저치a보다 악화된 임상검사치 이상 (임상시험 CHECKMATE-743)

임상검사치 이상	이 약과 이필리무맙		화학요법
	1~4등급(%)	3~4등급(%)	1~4 등급(%)	3~4등급(%)
혈액 화학 검사
고혈당증	53	3.7	34	1.1
AST증가	38	7	17	0
ALT증가	37	7	15	0.4
리파아제 증가	34	13	9	0.8
저나트륨 혈증	32	8	21	2.9
알칼리 인산 분해 효소 증가	31	3.1	12	0
고칼륨 혈증	30	4.1	16	0.7
저칼슘 혈증	28	0	16	0
아밀라아제 증가	26	5	13	0.9
크레아티닌 증가	20	0.3	20	0.4
혈액학 시험
림프구 감소증	43	8	57	14
빈혈	43	2.4	75	15

a 각 발생률은 기저치와 적어도 하나 이상의 임상시험 임상검사치가 있는 환자 수를 근거로 한다. 이 약과 이필리무맙 병용 투여군(범위: 109-297명의 환자) 및 화학요법 투여군 (범위: 90-276명)
⑤ 신세포암
이전에 치료 경험이 있는 신세포암
[임상시험 CHECKMATE-025]
이 약의 안전성은 최소 하나 이상의 항혈관신생요법에 실패한 진행성 신세포암 환자 803명을 대상으로 한 무작위 배정 공개 임상시험 CHECKMATE-025에서 평가되었다. 이 임상시험에서 환자는 이 약 3mg/kg를 매 2주마다 투여받거나(406명), 에베로리무스 10mg을 매일 투여(397명)받았다. 치료 기간의 중간값은 이 약 투여군이 5.5개월(범위: 1일-29.6+개월)이었고, 에베로리무스 투여군이 3.7개월(범위: 6일-25.7+개월)이었다.
이상 사례로 이 약 투여군 16%, 에베로리무스 투여군 19% 환자가 투여를 중단하였다. 이 약 투여군의 44% 환자가 이상 사례로 약물 투여 지연을 겪었다. 중대한 이상 사례는 이 약 투여 환자의 47%에서 일어났다. 2% 이상 보고된 가장 흔한 중대한 이상 사례는 급성 신 손상, 흉막 삼출, 폐렴, 설사 및 고칼슘 혈증이었다.
이 약 치료 동안 또는 마지막 투여로부터 30일 이내의 사망률은 에베로리무스 투여군에서 8.6%인 반면, 이 약 투여군에서 4.7%이었다.
가장 흔한 이상 사례(20% 이상의 환자에서 보고)는 피로, 기침, 오심, 발진, 호흡 곤란, 설사, 변비, 식욕 감소, 등허리 통증과 관절통이었다.
표 21에 이 약을 투여한 환자의 15% 초과에서 발생된 이상 사례를 요약하였다.
표 21. 이 약을 투여받은 환자의 15% 초과에서 발생한 1-4등급 이상 사례 (임상시험 CHECKMATE-025)

이상 사례	이 약 (406명)		에베로리무스 (397명)
	1-4등급(%)	3-4등급(%)	1-4등급(%)	3-4등급(%)
이상 사례	98	56	96	62
전신 장애 및 투여 부위 병태
피로a	56	6	57	7
발열	17	0.7	20	0.8
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
기침/습성 기침	34	0	38	0.5
호흡 곤란/노작성 호흡 곤란	27	3.0	31	2.0
상기도 감염b	18	0	11	0
각종 위장관 장애
오심	28	0.5	29	1
설사c	25	2.2	32	1.8
변비	23	0.5	18	0.5
구토	16	0.5	16	0.5
피부 및 피하 조직 장애
발진d	28	1.5	36	1.0
소양증/전신 소양증	19	0	14	0
대사 및 영양 장애
식욕 감소	23	1.2	30	1.5
근골격 및 결합 조직 장애
관절통	20	1.0	14	0.5
등허리 통증	21	3.4	16	2.8

독성등급은 NCI CTCAE v4에 따른다.
a 피로는 무력증, 활동 감소, 피로와 병감(권태)를 포함하는 복합 용어이다.
b 비인두염, 인두염, 비염과 바이러스성 상기도 감염을 포함한다.
c 결장염, 소장 결장염과 위장염을 포함한다.
d 피부염, 여드름양 피부염, 홍반성 발진, 전신 발진, 반상 발진, 반상 구진 발진, 구진 발진, 소양성 발진, 다형성 홍반과 홍반을 포함한다.
임상시험 CHECKMATE-025에서 보고된 기타 임상적으로 중요한 이상 사례는 아래와 같다.
전신 장애 및 투여 부위 병태: 말초 부종/부종
각종 위장관 장애: 복통/불편감
근골격 및 결합 조직 장애: 사지 통증, 근골격 통증
각종 신경계 장애: 두통/편두통, 말초 신경 병증
임상검사: 체중 감소
피부 장애: 손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상
환자의 30% 이상에서 확인된 기저치 대비 임상검사치 이상은 크레아티닌 증가, 림프구 감소증, 빈혈, AST 증가, 알칼리 인산 분해 효소 증가, 저나트륨 혈증, 중성 지방 증가와 고칼륨 혈증이었다.
표 22에 이 약을 투여받은 환자 중 15% 초과에서 발생된 임상검사치 이상을 요약하였다.

임상검사치 이상	이 약		에베로리무스
	1-4 등급(%)	3-4 등급(%)	1-4 등급(%)	3-4 등급(%)
혈액학 시험
림프구 감소증	42	6	53	11
빈혈	39	8	69	16
혈액 화학 검사
크레아티닌 증가	42	2.0	45	1.6
AST 증가	33	2.8	39	1.6
알칼리 인산 분해 효소 증가	32	2.3	32	0.8
저나트륨 혈증	32	7	26	6
고칼륨 혈증	30	4.0	20	2.1
저칼슘 혈증	23	0.9	26	1.3
ALT 증가	22	3.2	31	0.8
고칼슘 혈증	19	3.2	6	0.3
지질
중성 지방 증가	32	1.5	67	11
콜레스테롤 증가	21	0.3	55	1.4

표 22. 이 약을 투여받은 환자의 15% 초과에서 기저치a보다 악화된 임상검사치 이상(임상시험 CHECKMATE-025)
a 각 발생률은 기저치와 적어도 하나 이상의 임상시험 임상검사치가 있는 환자 수를 근거로 한다. 이 약 투여군(범위: 259-401명의 환자) 및 에베로리무스 투여군(범위: 257-376명의 환자)
또한 기저치에서 정상 상한치보다 낮은 TSH(갑상선 자극호르몬) 환자들의 경우, 약물 치료로 인하여 정상 상한치 이상으로 TSH가 증가된 환자가 이 약 투여군이 에베로리무스 투여군보다 더 많았다(각각 26%, 14%).
이전에 치료 경험이 없는 신세포암
[임상시험 CHECKMATE-214]
이 약 3mg/kg의 안전성은 이필리무맙 1mg/kg과의 병용 요법으로서 무작위 배정, 공개 임상시험 CHECKMATE-214에서 평가되었다. 이 시험은 이전에 치료 경험이 없는 진행성 신세포암 환자 1,082명을 대상으로 이 약 및 이필리무맙을 다음과 같이 투여받았다.
⦁ 이 약 3mg/kg과 필리무맙 1mg/kg을 3주 간격으로 4회 투여받은 후, 약 3mg/kg을 단독 요법으로 매 2주마다 투여( 약과 이필리무맙 병용 투여군, 547명), 또는
⦁ 수니티닙 50mg을 1일 1회 경구로 4주간 투여하고 2주간 휴약하는 것을 1주기로 하여 반복함(수니티닙 투여군, 535명)
이 약과 이필리무맙 병용 투여군에서 치료 기간의 중간값은 7.9개월(범위: 1일-21.4+개월), 수니티닙 투여군에서 7.8개월(범위: 1일-20.2+개월)이었다. 이 시험에서, 이 약과 이필리무맙 병용 투여군에서 6개월 이상 치료를 위해 노출된 환자는 57%, 1년 이상 치료를 위해 노출된 환자는 38%이었다.
이 약과 이필리무맙을 병용 투여한 31%의 환자와 수니티닙을 투여한 21%의 환자에서 이상 사례로 인해 임상시험 치료를 중단하였다. 이 약과 이필리무맙을 병용 투여받은 환자의 54%, 수니티닙을 투여받은 환자의 43%가 이상 사례로 약물 투여 일정을 지연하였다. 수니티닙 투여군에서 53%의 환자가 용량 감량이 필요했고, 이 약과 이필리무맙 병용 투여군에서는 용량 감량이 허용되지 않았다. 이 약과 이필리무맙을 병용 투여받은 환자의 59%, 수니티닙을 투여받은 환자의 43%에서 중대한 이상 사례가 발생하였다. 이 약과 이필리무맙 병용 투여군에 포함된 환자의 최소 2%에서 발생한 가장 빈번하게 보고된 중대한 이상 사례는 설사, 발열, 폐렴, 폐염증, 뇌하수체염, 급성 신 손상, 호흡 곤란, 부신 부전, 그리고 결장염이었고, 수니티닙 투여 환자에서는 폐렴, 흉막 삼출, 호흡 곤란이었다. 7건의 사망이 연구자에 의해 이 약과 이필리무맙의 병용 투여에 의한 것으로 판단되었으며(1.3%), 4건의 사망은 수니티닙에 의한 것으로 판단되었다(0.7%).
이 약과 이필리무맙 병용 투여군에서 발생한 가장 흔한 이상 사례(이 약과 이필리무맙을 병용 투여받은 환자 중 20% 이상 보고됨)는 피로, 발진, 설사, 근골격 통증, 소양증, 오심, 기침, 발열, 관절통과 식욕 감소였다.
표 23은 임상시험 CHECKMATE-214에서 이 약과 이필리무맙을 병용으로 투여한 환자의 15% 초과에서 발생한 이상 사례를 요약하였다.
표 23. 이 약과 이필리무맙을 병용 투여받은 환자의 15% 초과에서 발생한 이상 사례(임상시험 CHECKMATE-214)

이상 사례	이 약과 이필리무맙 병용 (547명)		수니티닙 (535명)
	1-4 등급(%)	3-4 등급(%)	1-4 등급(%)	3-4 등급(%)
이상 사례	99	65	99	76
전신 장애 및 투여 부위 병태
피로a	58	8	69	13
발열	25	0.7	17	0.6
부종b	16	0.5	17	0.6
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
기침/습성 기침	28	0.2	25	0.4
호흡 곤란/노작성 호흡 곤란	20	2.4	21	2.1
각종 위장관 장애
설사	38	4.6	58	6
오심	30	2.0	43	1.5
구토	20	0.9	28	2.1
복통	19	1.6	24	1.9
변비	17	0.4	18	0
피부 및 피하 조직 장애
발진c	39	3.7	25	1.1
소양증/전신 소양증	33	0.5	11	0
각종 내분비 장애
갑상선 저하증	18	0.4	27	0.2
신경계 장애
두통	19	0.9	23	0.9
대사 및 영양 장애
식욕 감소	21	1.8	29	0.9
근골격 및 결합 조직 장애
근골격 통증d	37	4.0	40	2.6
관절통	23	1.3	16	0

독성등급은 NCI CTCAE v4에 따른다.
a 무력증을 포함한다.
b 말초 부종, 말초 종창를 포함한다.
c 여드름양 피부염, 수포성 피부염, 탈락 피부염, 약물 발진, 탈락 발진, 홍반성 발진, 모낭성 발진, 전신 발진, 반상 발진, 반상 구진 발진, 구진 발진, 소양성 발진, 농포성 발진, 고정 약물 발진을 포함한다.
d 등허리 통증, 골 통증, 근골격성 흉부 통증, 근골격 불편감, 근육통, 경부 통증, 사지 통증과 척추 통증을 포함한다.
이 약과 이필리무맙 병용 투여 환자의 30% 이상에서 발생한 기저치보다 악화된 임상검사치 이상은 리파아제 증가, 빈혈, 크레아티닌 증가, ALT 증가, AST 증가, 저나트륨 혈증, 아밀라아제 증가와 림프구 감소였다.
표 24에 이 약과 이필리무맙을 병용으로 투여받은 환자의 15% 초과에서 발생한 임상검사치 이상을 요약하였다.
표 24. 이 약과 이필리무맙을 병용으로 투여받은 환자의 15% 초과에서 발생한 기저치a보다 악화된 임상검사치 이상 (임상시험 CHECKMATE-214)

임상검사치 이상	이 약과 이필리무맙 병용		수니티닙
	1-4 등급(%)	3-4 등급(%)	1-4 등급(%)	3-4 등급(%)
혈액학 시험
빈혈	43	3.0	64	9
림프구 감소증	36	5	63	14
혈액 화학 검사
리파아제 증가	48	20	51	20
크레아티닌 증가	42	2.1	46	1.7
ALT 증가	41	7	44	2.7
AST 증가	40	4.8	60	2.1
아밀라아제 증가	39	12	33	7
저나트륨 혈증	39	10	36	7
알칼리 인산 분해 효소 증가	29	2.0	32	1.0
고칼륨 혈증	29	2.4	28	2.9
저칼슘 혈증	21	0.4	35	0.6
저마그네슘 혈증	16	0.4	26	1.6

a 각 발생률은 기저치와 적어도 하나 이상의 임상시험 임상검사치가 있는 환자 수를 근거로 한다. 이 약과 이필리무맙 병용 투여군(범위: 490-538명의 환자) 및 수니티닙 투여군(범위: 485-523명의 환자)
또한 기저치에서 정상 상한치 이하의 갑상선 자극호르몬(TSH) 수치를 나타낸 환자들의 경우, 이 약과 이필리무맙을 병용 투여한 환자에서 수니티닙을 투여받은 환자보다 정상 상한치 이상으로 TSH가 증가된 환자의 비율이 더 낮게 보고되었다(각각 31%, 61%).
이전에 치료 경험이 없는 신세포암
[임상시험 CHECKMATE-9ER]
이 약과 카보잔티닙 병용의 안전성은 이전에 치료받은 적이 없는 진행성 신세포암 환자를 대상으로 한 무작위 배정, 공개 임상시험인 CHECKMATE-9ER에서 평가되었다. 환자는 카보잔티닙 40mg을 1일 1회 경구로 투여하면서 이 약 240mg을 매 2주마다 30분 동안 투여하거나(320명) 또는 수니티닙 50mg을 1일 1회 경구로 4주간 투여하고 이후 2주간 휴약하였다(320명). 카보잔티닙은 중단되거나 매일 20mg으로 또는 격일 20mg으로 감량할 수 있었다. 이 약과 카보잔티닙 병용 투여 환자의 치료 기간의 중간값은 14개월(범위: 0.2-27개월)이었다. 이 임상시험에서, 이 약과 카보잔티닙 병용 투여 환자 중 82%는 6개월을 초과해서 치료에 노출되었고 환자의 60%는 1년을 초과해서 치료에 노출되었다.
이 약과 카보잔티닙을 투여받은 환자 중 48%에서 중대한 이상 사례가 발생했다. 2% 이상에서 보고된 가장 빈번한 중대한 이상 사례는 설사, 폐렴, 폐염증, 폐 색전증, 요로 감염, 저나트륨 혈증이었다. 치명적인 장천공이 3명(0.9%)의 환자에서 발생했다.
20%의 환자에서 이 약 또는 카보잔티닙의 중단으로 이어진 이상 사례가 발생했으며, 7%가 이 약 단독, 8%가 카보잔티닙 단독, 6%가 동시에 동일한 이상 사례로 인해 이 약과 카보잔티닙 모두 중단하였다. 83%의 환자에서 이 약 또는 카보잔티닙의 용량 중단 또는 감량으로 이어진 이상 사례가 발생했으며, 3%가 이 약 단독, 46%가 카보잔티닙 단독, 21%가 동시에 동일한 이상 사례로 인해 이 약과 카보잔티닙 모두 중단 또는 감량하였고, 6%가 두 약물을 순차적으로 중단 또는 감량하였다.
이 약과 카보잔티닙을 병용 투여한 환자의 20% 이상에서 보고된 가장 흔한 이상 사례는 설사, 피로, 간 독성, 손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군, 구내염, 발진, 고혈압, 갑상선 저하증, 근골격 통증, 식욕 감소, 오심, 미각 이상, 복통, 기침 및 상기도 감염이었다.
표 25 및 표 26는 CHECKMATE-9ER의 각각 이상 사례 및 임상검사치 이상을 요약하였다.
표 25. 이 약 및 카보잔티닙을 투여받은 환자의 15% 초과에서 발생한 이상 사례 (임상시험 CHECKMATE-9ER)

이상 사례	이 약 및 카보잔티닙 (320명)		수니티닙 (320명)
	1-4 등급(%)	3-4 등급(%)	1-4 등급(%)	3-4 등급(%)
각종 위장관 장애
설사	64	7	47	4.4
오심	27	0.6	31	0.3
복통a	22	1.9	15	0.3
구토	17	1.9	21	0.3
소화불량b	15	0	22	0.3
전신 장애
피로c	51	8	50	8
간담도 장애
간 독성d	44	11	26	5
피부 및 피하 조직 장애
손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군	40	8	41	8
구내염e	37	3.4	46	4.4
발진f	36	3.1	14	0
소양증	19	0.3	4.4	0
각종 혈관 장애
고혈압g	36	13	39	14
각종 내분비 장애
갑상선 저하증h	34	0.3	30	0.3
근골격 및 결합 조직 장애
근골격 통증i	33	3.8	29	3.1
관절통	18	0.3	9	0.3
대사 및 영양 장애
식욕 감소	28	1.9	20	1.3
각종 신경계 장애
미각 이상	24	0	22	0
두통	16	0	12	0.6
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
기침j	20	0.3	17	0
발성 장애	17	0.3	3.4	0
감염 및 기생충 감염
상기도 감염k	20	0.3	8	0.3

독성등급은 NCI CTCAE v4에 따랐다.
a 복부 불편감, 하복부 통증, 상복부 통증을 포함한다.
b 위 식도 역류 질환을 포함한다.
c 무력증을 포함한다.
d 간 독성, ALT 증가, AST 증가, 혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가, 감마-글루타밀 전이 효소 증가, 자가 면역성 간염, 혈액 빌리루빈 증가, 약물-유발 간 손상, 간 효소 증가, 간염, 고빌리루빈 혈증, 간 기능 시험 증가, 간 기능 시험 이상, 아미노 전이 효소 증가, 간 부전을 포함한다.
e 점막 염증, 아프타성 궤양, 입 궤양 형성을 포함한다
f 피부염, 여드름양 피부염, 수포성 피부염, 탈락성 발진, 홍반성 발진, 모낭성 발진, 반상 발진, 반상 구진 발진, 구진 발진, 소양성 발진을 포함한다.
g 혈압 증가, 수축기 혈압 증가를 포함한다.
h 원발성 갑상선 저하증을 포함한다.
i 등허리 통증, 골 통증, 근골격성 흉부 통증, 근골격 불편감, 근육통, 경부 통증, 사지 통증, 척추 통증을 포함한다.
j 습성 기침을 포함한다.
k 비인두염, 인두염, 비염을 포함한다.
표 26. 이 약과 카보잔티닙을 투여받은 환자의 20% 초과에서 발생한 기저치a보다 악화된 임상검사치 이상 (임상시험 CHECKMATE-9ER)

임상검사치 이상	이 약 및 카보잔티닙		수니티닙
	1-4 등급(%)	3-4 등급(%)	1-4 등급(%)	3-4 등급(%)
혈액 화학 검사
ALT 증가	79	9.8	39	3.5
AST 증가	77	7.9	57	2.6
저인산혈증	69	28	48	10
저칼슘 혈증	54	1.9	24	0.6
저마그네슘 혈증	47	1.3	25	0.3
고혈당증	44	3.5	44	1.7
저나트륨 혈증	43	11	36	12
리파아제 증가	41	14	38	13
아밀라아제 증가	41	10	28	6
알칼리 인산 분해 효소 증가	41	2.8	37	1.6
크레아티닌 증가	39	1.3	42	0.6
고칼륨 혈증	35	4.7	27	1
저혈당증	26	0.8	14	0.4
혈액학 시험
림프구 감소증	42	6.6	45	10
혈소판 감소증	41	0.3	70	9.7
빈혈	37	2.5	61	4.8
백혈구 감소증	37	0.3	66	5.1
중성구 감소증	35	3.2	67	12

a 각 발생률은 기저치와 적어도 하나 이상의 임상시험 임상검사치가 있는 환자수를 근거로 한다. 이 약과 카보잔티닙 병용 투여군(범위: 170 – 317명의 환자) 및 수니티닙 투여군(범위: 173 - 311명의 환자).
⑥ 전형적 호지킨 림프종
[임상시험 CHECKMATE-205 와 CHECKMATE-039]
이 약의 안전성은 전형적 호지킨 림프종 환자 266명에서 2주마다 이 약 3mg/kg을 투여하여 평가하였다(임상시험 CHECKMATE-205, 243명; 임상시험 CHECKMATE-039, 23명). 질병의 진행, 최대 임상적 이익 또는 허용 불가능한 독성이 발생 전까지 투여하였다.
이상 사례로 7%의 환자가 이 약 투여를 중단하였다. 34%가 이상 사례로 약물 투여 지연을 겪었다. 중대한 이상 사례는 이 약 투여 환자의 26%에서 발생하였다. 1% 이상 보고된 가장 흔한 중대한 이상 사례는 폐렴, 주입 관련 반응, 발열, 결장염 또는 설사, 흉막 삼출, 폐염증, 그리고 발진이었다. 질병 진행 외의 다른 원인으로 11명이 사망하였다.: 3명은 이 약 마지막 투여 후 30일 이내에 이상 사례로, 2명은 이 약 투여 완료 8~9개월 후 감염으로, 6명은 동종 조혈모세포이식에 의한 합병증으로 사망하였다.
전체 환자군에서 가장 흔한 이상 사례(최소 20%에서 보고됨)는 상기도 감염, 피로, 기침, 설사, 발열, 근골격 통증, 발진, 오심 그리고 소양증이었다. 유효성 분석군에서 가장 흔한 이상 사례는 또한 발진, 근골격 통증, 소양증, 오심, 관절통 및 말초 신경 병증 이었다. 27%에서 중대한 이상 반응이 발생하였다.
표 27에 안전성 분석군에서 임상검사치를 제외하고 10% 이상의 환자에게 발생한 이상 사례를 요약하였다.
표 27. 전형적 호지킨 림프종 환자에서 임상검사치를 제외하고 10% 이상의 환자에게 발생한 이상 사례 (임상시험 CHECKMATE-205와 CHECKMATE-039)

이상 사례a	안전성 분석 군 (266명)
	모든 등급 (%)	3-4 등급 (%)
전신 장애 및 투여 부위 병태
피로b	39	1.9
발열	29	<1
각종 위장관 장애
설사c	33	1.5
오심	20	0
구토	19	<1
복통d	16	<1
변비	14	0.4
감염 및 기생충 감염
상기도 감염e	44	0.8
폐렴/기관지 폐렴f	13	3.8
코 막힘	11	0
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
기침/습성 기침	36	0
호흡 곤란/노작성 호흡 곤란	15	1.5
피부 및 피하 조직 장애
발진g	24	1.5
소양증	20	0
근골격 및 결합 조직 장애
근골격 통증h	26	1.1
관절통	16	<1
각종 내분비 장애
갑상선 저하증/갑상선염	12	0
각종 신경계 장애
두통	17	<1
말초 신경 병증i	12	<1
상해, 중독 및 절차상 합병증
주입 관련 반응	14	<1

독성등급은 NCI CTCAE v4에 따랐다
a 인과관계에 상관없이 마지막 이 약 복용 후 최대 30일까지 발생하는 이상 사례가 포함된다. 면역 매개 이상 사례 후 초기 이 약 치료를 완료한 날로부터 30일 이내에 이 약을 재투여하였을 때의 이상 사례를 포함한다.
b 무력증을 포함한다.
c 결장염을 포함한다.
d 복부 불편감과 상복부 통증을 포함한다.
e 비인두염, 인두염, 비염 및 부비동염을 포함한다.
f 세균성 폐렴, 미코플라스마 폐렴, 사람 폐모자충 폐렴을 포함한다.
g 피부염, 여드름양 피부염, 탈락 피부염과 반상 발진, 구진 발진, 반상 구진 발진, 소양성 발진, 탈락성 발진 또는 여드름양 발진을 포함한다.
h 등허리 통증, 골 통증, 근골격성 흉부 통증, 근골격 불편감, 근골격 통증, 경부 통증, 사지 통증을 포함한다.
i 감각 과민, 감각 저하, 지각 이상, 이상 감각, 말초 운동 신경 병증, 말초 감각 신경병증 및 다발성 신경병증을 포함한다.
임상적으로 중요한 이상 사례와 관련한 추가 정보
면역 매개 폐염증: 임상시험 CHECKMATE-205와 CHECKMATE-039에서 이 약을 투여받은 환자의 6.0%(16/266)에서 간질성 폐 질환을 포함한 폐염증이 발생하였다. 면역 매개 폐염증은 이 약을 투여받은 환자 중 4.9%(13/266)에서 발생하였다(1명은 3등급이었고, 나머지 12명은 2등급이었음). 발병까지의 시간은 중간값 4.5개월(범위: 5일-12개월)이었다. 발병한 13명의 환자는 전신성 코르티코스테로이드를 투여받았으며, 이 중 12명은 회복되었다. 폐염증으로 4명의 환자가 이 약의 투여를 영구 중단하였다. 8명의 환자는 이 약의 투여를 재개하였으며, 이 중 3명에서 투여 지연이 있었고, 2명은 폐염증이 재발하였다.
말초 신경 병증: 임상시험 CHECKMATE-205와 CHECKMATE-039에서, 이 약을 투여받은 환자의 14%(31/266)에서 말초 신경 병증이 발생하였다. 28명(11%)의 환자는 말초 신경 병증이 신규로 발병하였고, 40명 중 3명의 환자는 기저치보다 악화되었다. 모든 이상 사례는 1-2등급이었고, 1명(<1%)의 환자에서만 3등급으로 확인되었다. 발병까지의 시간의 중간값은 50일(범위: 1-309일)이었다.
이 약 투여 후 동종 조혈모세포이식으로 인한 합병증: 임상시험 CHECKMATE-205와 임상시험 CHECKMATE-039에서 이 약 투여 후 동종 조혈모세포이식을 받은 전형적 호지킨 림프종 환자 17명 중 6명(35%)이 이식 관련 합병증으로 사망하였다. 이 중 5명의 환자는 중증(3-4등급) 또는 불응성 이식편 대 숙주 질환(GVHD)으로 사망하였다. 초급성 이식편 대 숙주 질환은 2명(12%)에서 발생하였고, 3등급 이상의 이식편 대 숙주 질환은 5명(29%)에서 발생하였다. 1명의 환자에서 간정맥 폐색성 질환이 발생하였고, 이 환자는 저강도 전저치 동종 조혈 모세포 이식을 받았으며, 이식편 대 숙주 질환과 다발성 장기부전으로 사망하였다.
표 28에 이 약을 투여한 전형적 호지킨 림프종 환자의 10% 이상에서 발생한 임상검사치 이상에 대해 요약하였다. 가장 흔한(20% 이상에서 보고됨) 임상검사치 이상은 혈구감소증, 간 기능 이상, 리파아제 증가였다. 기타 흔하게 발생한 증상으로는(10% 이상에서 보고됨) 크레아티닌 증가, 전해질 이상, 아밀라아제 증가였다.
표 28. 이 약을 투여받은 전형적 호지킨 림프종 환자의 10% 이상에서 기저치보다 악화된 임상검사치 이상(임상시험 CHECKMATE-205와 CHECKMATE-039)

임상검사치 이상	안전성 분석군a (266명)
	모든 등급(%)b	3-4 등급(%)b
혈액학 시험
백혈구 감소증	38	4.5
호중구 감소증	37	5
혈소판 감소증	37	3.0
림프구 감소증	32	11
빈혈	26	2.6
혈액 화학 검사c
AST 증가	33	2.6
ALT 증가	31	3.4
리파아제 증가	22	9
알칼리 인산 분해 효소 증가	20	1.5
저나트륨 혈증	20	1.1
저칼륨혈증	16	1.9
크레아티닌 증가	16	<1
저칼슘 혈증	15	<1
저마그네슘 혈증	14	<1
고칼륨 혈증	15	1.5
아밀라아제 증가	13	1.5
빌리루빈 증가	11	1.5

a 안전성 분석군은 203-266명임.
b 마지막으로 이 약 투여 후 30일까지 발생하는 이상 사례를 포함하였다. 면역 매개 이상 사례 후 초기 이 약 치료를 완료한 날로부터 30일 이내에 이 약을 재투여하였을 때의 이상 사례를 포함한다.
c 추가로, 안전성 분석군에서 금식 상태에서의 고혈당증(모두 1-2등급)이 평가 가능한 환자 69명 중 27명(39%)으로 보고되었고, 금식 상태에서의 저혈당증이 11명(16%)에서 보고되었다.
⑦ 재발성 또는 전이성 두경부 편평세포암
[임상시험 CHECKMATE-141]
이 약의 안전성은 이전 백금 기반 화학요법을 받는 중 또는 후 6개월 내에 질병이 진행된 재발성 또는 전이성 두경부 편평세포암 환자를 대상으로 무작위 배정, 활성약대조, 공개, 다기관 임상시험 CHECKMATE-141에서 평가되었다. 이 시험에서 환자들은 이 약 3mg/kg을 정맥으로 60분 동안 2주 간격으로 투여받거나(236명), 대조군은 연구자가 아래 치료중 하나를 선택하였다.
⦁ 세툭시맙으로 초기부하용량 400mg/㎡을 정맥으로 투여하고 이후 매주 250mg/㎡ 투여(13명)
⦁ 또는 메토트렉세이트 40-60mg/㎡을 정맥으로 매주 투여(46명)
⦁ 또는 도세탁셀 30-40mg/㎡을 정맥으로 매주 투여(52명)
이 약을 투여받은 환자에서 이 약의 투여 기간의 중간값은 1.9개월(범위: 1일-16.1개월)이었다. 이 임상시험에서, 이 약을 6개월 이상 투여받은 환자는 18%이었으며, 1년 이상 투여받은 환자는 2.5%이었다.
14%의 환자가 이상 사례로 이 약 투여를 중단하였고, 24%의 환자에서 이상 사례로 약물 투약 지연이 있었다. 중대한 이상 사례는 49%에서 발생하였다. 2% 이상 가장 흔한 중대한 이상 사례는 폐렴, 호흡 곤란, 호흡 부전, 호흡기 감염 및 패혈증이었다. 편평세포성 두경부암 환자에서 발생한 이상 사례와 임상검사치의 이상 발생 정도는 흑색종과 비소세포폐암과 일반적으로 유사하였다. 가장 흔한(10% 이상) 이상 사례로 연구자가 선택한 활성 대조군보다 높은 빈도로 발생한 이상 사례는 기침과 호흡 곤란이었다.
이 약 투여 환자에서 10% 이상 발생하였고, 연구자가 선택한 활성대조군 보다 높은 빈도로 발생한 임상검사치의 이상은 알칼리 인산 분해 효소 증가, 아밀라아제 증가, 고칼슘 혈증, 고칼륨 혈증 및 TSH의 증가이었다.
⑧ 요로상피세포암
절제 불가능한 또는 전이성 요로상피세포암의 1차 치료
[임상시험 CHECKMATE-901]
이 약의 안전성은 절제 불가능한 또는 전이성 요로상피세포암을 가진 시스플라틴 적격 환자를 대상으로 무작위 배정, 공개 라벨 임상시험 CHECKMATE-901에서 평가되었다. 환자는 시스플라틴 및 젬시타빈과 함께 이 약 360mg을 최대 6주기 동안 3주마다 투여받았고(n=304), 이후 단독 요법으로 이 약 480mg을 최대 2년까지 4주마다 투여받거나(n=288) 또는 시스플라틴과 젬시타빈 화학요법을 최대 6주기 동안 3주마다 투여받았다. 시스플라틴 투여만 중단한 환자는 카보플라틴으로 전환할 수 있었다.
화학요법과 병용 투여받은 환자 중 이 약의 노출 기간의 중앙값은 7.4개월(범위: 0.03~47.9개월) 이었다. 이 약과 화학요법과의 병용 투여받은 환자의 48%에서 중대한 이상 사례가 발생하였다.
이 약과 화학요법 병용 투여를 받은 환자 2% 이상에서 보고된 가장 흔한 중대한 이상 사례는 요로 감염(4.9%), 급성 신 손상(4.3%), 빈혈(3%), 폐 색전증(2.6%), 패혈증(2.3%), 혈소판 수 감소(2.3%)였다. 환자의 20% 이상에서 보고된 가장 흔한 이상 사례는 오심, 피로, 근골격 통증, 변비, 식욕 감소, 발진, 구토, 말초 신경 병증이었다.
이 약과 화학요법 병용 투여를 받은 환자 3.6% 이상에서 보고된 치명적인 이상 사례는 패혈증(1%)을 포함했다. 이 약 및/또는 화학요법의 투여가 30% 환자에서 중단하였고, 67% 환자에서 이상 사례로 인해 지연되었다.
표 29와 표 30에 각각 이상 사례 및 임상검사치 이상 사례를 요약하였다.
표 29. 환자 10% 이상에서 발생된 이상 사례 (임상시험 CHECKMATE-901)

이상 사례	이 약과 시스플라틴 및 젬시타빈 (n=304)		시스플라틴 및 젬시타빈 (n=288)
	모든 등급(%)	3-4 등급(%)	모든 등급(%)	3-4 등급(%)
각종 위장관 장애
오심	52	0.3	53	1
변비	30	0	28	0.7
구토	23	1.3	19	2.1
설사a	19	2	14	0
복통b	14	0.3	9	0.9
전신 장애
피로c	48	3.9	43	4.2
부종d	18	0	9	0.3
발열e	14	1	14	0
근골격 및 결합 조직 장애
근골격 통증f	33	3	21	0.3
대사 및 영양 장애
식욕 감소	30	1.6	19	1
피부 및 피하 조직 장애
발진g	25	2.3	7	0.3
소양증	17	0.7	3.5	0
각종 신경계 장애
말초 신경 병증 h	20	0.7	14	0
두통i	11	0	5	0
감염
요로 감염 j	19	8	18	8
각종 내분비 장애
갑상선 저하증k	17	0	0.3	0
신장 및 요로 장애
신 기능 장애l	14	6	11	1.7
혈뇨	11	1	7	1.4
검사 이상
체중 감소	11	0.3	6	0

독성등급은 NCI CTCAE v4에 따랐다.
a 결장염, 면역-매개 소장 결장염을 포함한다.
b 상복부 통증, 하복부 통증, 복부 불편감, 상복부의 불편감, 위장관 통증, 간 통증을 포함한다.
c 무력증을 포함한다.
d 말초 부종, 종창, 말초 종창, 국소 부종, 안면 부종, 고환 부종, 중력성 부종 및 생식기 부종을 포함한다.
e 고열, 체온 증가, 고열증을 포함한다.
f 등허리 통증, 관절통, 골 통증, 관절염, 근골격성 흉부 통증, 비-심장성 흉통, 근육통, 경부 통증, 사지 통증 및 척추 통증을 포함한다.
g 반상 구진 발진, 홍반성 발진, 반상 발진, 구진 발진, 농포성 발진, 여드름양 피부염, 피부염, 알레르기성 피부염, 아토피 피부염, 탈락성 발진, 건조 습진, 다형성 홍반, 손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군, 습진, 전신 탈락 피부염, 및 피부 탈락을 포함한다.
h 지각 이상, 말초 감각 신경 병증, 감각 저하, 이상 감각, 신경통, 감각 과민, 운동 말초 신경 병증 및 다발 신경증을 포함한다.
i 후두 신경통을 포함한다.
j 요로성 패혈증, 방광염, 신우신염, 급성 신우신염, 장구균성 요로 감염, 및 대장균 요로 감염을 포함한다.
k 혈액 자극 호르몬 증가를 포함한다.
l 급성 신 손상, 신부전, 신 기능 장애, 사구체 여과율 감소, 무뇨증, 질소 혈증을 포함한다.
표 30. 환자의 20% 이상에서 발생한 기저치a로부터 선택된 임상검사치 (임상시험 CHECKMATE-901)

임상검사치 이상	이 약과 시스플라틴 및 젬시타빈 (n=304)		시스플라틴 및 젬시타빈 (n=288)
	모든 등급(%)	3-4 등급(%)	모든 등급(%)	3-4 등급(%)
혈액학 시험
빈혈	88	21	80	21
중성구 감소증	82	35	76	28
림프구 감소증	71	17	56	13
혈소판 감소증	60	13	51	8
혈액 화학 검사
크레아티닌 증가	53	2.4	42	1.1
저마그네슘 혈증	48	3.8	39	1.5
저나트륨 혈증	43	13	39	8
고혈당증	41	3.9	37	3.2
저칼슘 혈증	36	2.1	24	1.1
고칼륨 혈증	33	3.0	32	1.1
아밀라아제 증가	32	4.2	23	3.6
AST 증가	31	2.4	17	0.7
ALT 증가	29	2.4	19	0.7

a 각 발생률은 기저치와 적어도 하나 이상의 임상시험 임상검사치가 있는 환자 수를 근거로 한다. 이 약 투여군(범위: 289-301명의 환자) 및 화학요법 투여군(범위: 265-281명의 환자)
국소 진행성 또는 전이성 요로상피세포암
[임상시험 CHECKMATE-275]
이 약의 안전성은 백금 화학요법에 실패한 국소진행성 또는 전이성 요로상피세포암 환자와 수술 전 또는 수술 후 보조요법으로 백금 기반 화학요법으로 치료를 받은 후 12개월 내에 진행된 국소진행성 또는 전이성 요로상피세포암 환자 270명을 대상으로 단일군 임상시험 CHECKMATE-275로 평가되었다. 환자는 허용 불가능한 독성이 발생하거나 질병이 진행될 때까지 매 2주 동안 이 약 3mg/kg을 투여받았다. 환자의 46%가 이상 사례로 약물 투여 지연이 있었다.
임상시험에서 14명(5.2%)의 환자가 질병의 진행으로 사망하였다. 이 약 투여군에서 폐렴 또는 심혈관계 질환으로 4명(1.5%)이 사망하였다. 17%의 환자가 이상 사례로 투여를 중단하였다. 중대한 이상 사례는 환자의 54%에서 발생했다. 2% 이상의 가장 흔한 중대한 이상 사례는 요로 감염, 패혈증, 설사, 소장 폐쇄 및 전신 건강 상태 악화였다.
25명(9%)의 환자는 면역 매개 이상 사례로 매일 40mg 이상의 등가량 프레드니손을 경구 투여받았다.
환자의 20% 이상에서 보고된 가장 흔한 이상 사례는 피로, 근골격 통증, 오심 및 식욕 감소였다.
표 31에 이 약을 투여받은 환자의 10% 이상에서 발생된 이상 사례를 요약하였다.
표 31. 환자 10% 이상에서 발생된 이상 사례(임상시험 CHECKMATE-275)

이상 사례	이 약 (n=270)
	모든 등급(%)	3-4 등급(%)
이상 사례	99	51
전신 장애 및 투여 부위 병태
무력증/피로/권태	46	7
발열/종양 관련 열	17	0.4
부종/말초 부종/말초 종창	13	0.4
감염 및 기생충 감염
요로 감염/척추염/대장균/진균성 요로 감염	17	7
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
기침/습성 기침	18	0
호흡 곤란/노작성 호흡 곤란	14	3.3
각종 위장관 장애
오심	22	0.7
설사	17	2.6
변비	16	0.4
복통a	13	1.5
구토	12	1.9
피부 및 피하 조직 장애
발진b	16	1.5
소양증	12	0
근골격 및 결합 조직 장애
근골격 통증c	30	2.6
관절통	10	0.7
대사 및 영양 장애
식욕 감소	22	2.2
각종 내분비 장애
갑상선 이상d	15	0

독성등급은 NCI CTCAE v4에 따랐다.
a 복부 불편감, 하복부 통증을 포함한다.
b 피부염, 여드름양 피부염, 수포성 피부염 및 전신 발진, 반상 발진, 반상 구진 발진, 또는 소양성 발진을 포함한다.
c 등허리 통증, 골 통증, 근골격성 흉부 통증, 근골격 불편감, 근육통, 경부 통증, 사지 통증 및 척추 통증을 포함한다.
d 자가 면역성 갑상선염, 혈액 갑상선 자극 호르몬 감소, 혈액 갑상선 자극 호르몬 증가, 갑상선 항진증, 갑상선 저하증, 갑상선염, 티록신 감소, 유리 티록신 증가, 티록신 증가, 유리 삼-요오드티록신 증가, 삼-요오드티로닌 증가를 포함한다.
표 32. 환자의 10% 이상에서 발생한 기저치보다 악화된 임상검사치 (임상시험 CHECKMATE-275)

임상검사치 이상	이 약a
	모든 등급(%)	3-4 등급(%)
혈액학 시험
림프구 감소증	42	9
빈혈	40	7
혈소판 감소증	15	2.4
백혈구 감소증	11	0
혈액 화학 검사
고혈당	42	2.4
저나트륨 혈증	41	11
크레아티닌 증가	39	2.0
알칼리 인산 분해 효소 증가	33	5.5
저칼슘 혈증	26	0.8
AST 증가	24	3.5
고칼륨 혈증	19	1.2
ALT 증가	18	1.2
저마그네슘 혈증	16	0
리파아제 증가	20	7
아밀라아제 증가	18	4.4

a 각 발생률은 기저치와 적어도 하나 이상의 임상시험 임상검사치가 있는 환자 수를 근거로 한다. (범위: 84-256명의 환자)
근육 침습성 방광암의 보조요법
[임상시험 CHECKMATE-274]
이 약의 안전성은 방광이나 상부 요로(신우 또는 요관)에서 기인한 근육 침습성 요로상피세포암의 근치 절제술을 받았고 재발의 위험이 높은 성인 환자에서 보조요법으로 이 약과 위약을 대조한 제3상, 무작위 배정, 이중 눈가림, 다기관 임상시험인 CHECKMATE-274에서 평가되었다. 환자는 재발 또는 허용 불가능한 독성이 발생 될 때까지 또는 최대 1년 동안 독성에 도달할 때까지 2주 간격으로 이 약 240mg(351명) 또는 위약(348명)을 30분간 정맥 투여받았다. 이 약의 치료 기간의 중간값은 8.8개월(범위: 0-12.5개월)이었다.
이 약 투여 환자군의 30%에서 중대한 이상 사례가 발생했다. 치명적인 이상 사례는 이 약 투여군 환자의 1%에서 발생하였으며, 폐염증(0.6%)을 포함했다. 이 약을 투여받은 환자의 18%가 이상 사례로 투여를 중단하였고, 33% 환자에서 이상 사례로 약물 투여 지연이 발생하였다.
20% 이상의 환자에서 보고된 가장 흔한 이상 사례는 발진, 피로, 설사, 소양증, 근골격 통증, 요로 감염이었다.
표 33와 표 34에서 CHECKMATE-274에서 관찰된 이상 사례 및 임상검사치 이상을 요약하였다.
표 33. 환자의 10% 이상에서 발생한 이상 사례 (임상시험 CHECKMATE-274)

이상 사례		이 약 (351명)				위약 (348명)
		모든 등급(%)		3-4 등급(%)		모든 등급 (%)	3-4 등급(%)
전신 장애 및 투여 부위 병태
피로/무력증	36		1.1		32		0.3
발열	10		0.3		10		0.3
피부 및 피하 조직 장애
소양증	30		0		16		0
발진a	36		1.74		19		0.3
각종 위장관 장애
설사b	30		2.8		27		1.7
오심	16		0.6		13		0
복통c	15		0.9		15		0.6
변비	13		0.3		15		0.3
근골격 및 결합 조직 장애
근골격 통증d	28		0.6		24		0.9
관절통	11		0.3		13		0
감염 및 기생충 감염
요로 감염e	22		6		23		9
상기도 감염f	16		0.3		16		0.6
신장 및 요로 장애
신 기능 장애g	17			1.7		16	0.9
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
기침h	14		0		11		0
호흡 곤란i	11		0.3		6		0.3
대사 및 영양 장애
식욕 감소	13		0.9		7		0.3
각종 신경계 장애
어지러움j	11		0.3		9		0
각종 내분비 장애
갑상선 항진증	11		0		1.1		0
갑상선 저하증	11		0		2.3		0
간담도 장애
간염k	11		4		8		0.6

독성등급은 NCI CTCAE v4에 따랐다.
a 여드름, 수포, 피부염, 여드름양 피부염, 알레르기성 피부염, 접촉 피부염, 습진, 건조 습진, 원형 습진, 홍반, 다형성 홍반, 경화성 태선, 태선형 각화증, 유사 천포창, 광민감성 반응, 색소 침착 장애, 건선, 발진, 홍반성 발진, 반상 발진, 반상 구진 발진, 구진 발진, 소양성 발진, 장미증, 피부 탈락, 피부 병변, 피부 반응, 독성 피부 발진 및 두드러기를 포함한다.
b 결장염, 현미경적 결장염, 설사, 십이지장염, 장염, 면역-매개 소장 결장염을 포함한다.
c 복통, 복부 불편감, 복부 압통, 하복부 및 상복부 통증을 포함한다.
d 근골격 통증, 등허리 통증, 골 통증, 근골격성 흉부 통증, 근골격 불편감, 근육통, 경부 통증, 사지 통증, 척추 통증을 포함한다.
e 방광염, 대장균 요로 감염, 신우신염, 급성 신우신염, 만성 신우신염, 요도염, 요로 감염, 세균성 요로 감염, 포도상 구균 요로 감염, 요로성 패혈증을 포함한다.
f 상기도감염, 비인두염, 인두염, 비염을 포함한다.
g 급성 신 손상, 자가 면역 신장염, 혈액 크레아틴 증가, 사구체 여과율 감소, 면역-매개 신장염, 신장염, 신부전 및 신 기능 장애를 포함한다.
h 기침, 습성 기침, 상-기도 기침 증후군을 포함한다.
i 호흡 곤란, 노작성 호흡 곤란을 포함한다.
j 어지러움, 체위성 어지러움, 현훈을 포함한다.
k AST 증가, ALT 증가, 혈액 빌리루빈 증가, 담관염, 약물-유발 간 손상, 간 부전, 간 기능 이상, 간염, 간세포 손상, 고빌리루빈 혈증, 감마-글루타밀 전이 효소 증가, 간 손상 및 아미노 전이 효소 증가를 포함한다.
표 34. 환자의 10% 이상에서 발생한 기저치a보다 악화된 임상검사치 이상 (임상시험 CHECKMATE-274)

임상검사치 이상	이 약 (351명)		위약 (348명)
	모든 등급 (%)	3-4 등급 (%)	모든 등급 (%)	3-4 등급 (%)
혈액 화학 검사
크레아티닌 증가	36	1.7	36	2.6
아밀라아제 증가	34	8	23	3.2
리파아제 증가	33	12	31	10
고칼륨 혈증	32	5	30	6
알칼리 인산 분해 효소 증가	24	2.3	15	0.6
AST 증가	24	3.5	16	0.9
ALT 증가	23	2.9	15	0.6
저나트륨 혈증	22	4.1	17	1.8
저칼슘 혈증	17	1.2	11	0.9
저마그네슘 혈증	16	0	9	0
고칼슘 혈증	12	0.3	8	0.3
혈액학 시험
림프구 감소증	33	2.9	27	1.5
빈혈	30	1.4	28	0.9
중성구 감소증	11	0.6	10	0.3

a 각 발생률은 기저치와 적어도 하나 이상의 임상검사치가 있는 환자수를 근거로 한다. 이 약 투여군(범위: 322-348명의 환자); 위약 투여군(범위: 312-341명의 환자).
⑨ 간세포암
절제 불가능한 또는 전이성 간세포암
[임상시험 CHECKMATE-9DW]
이 약과 이필리무맙과의 병용 요법은 절제 불가능한 또는 전이성 간세포암 환자를 대상으로 한 무작위 배정, 공개 라벨 임상시험 CHECKMATE-9DW에서 평가되었다. 환자들은 이 약과 이필리무맙(335명) 또는 연구자 선택에 따라 렌바티닙 또는 소라페닙(333명)을 투여받도록 무작위 배정하였다. 환자들은 다음 중 하나의 치료법을 투여받았다.
⦁ 이 약 1mg/kg을 3주 간격으로 30분에 걸쳐 정맥 점적 주입한 후 같은 날에 필리무맙을 30분에 걸쳐 3주 간격으로 점적 주입으로 최대 4회 병용 요법 후 약 480mg을 4주 간격으로 30분에 걸쳐 정맥 점적 주입으로 단독 요법
⦁ 연구자의 선택에 따라,
- 렌바티닙 8mg (몸무게 60kg 미만 시) 또는 12mg (몸무게 60kg 이상) 매일 경구 투여, 또는
- 소라페닙 400mg 하루 2회 경구 투여
이 약과 이필리무맙 병용 투여군의 노출기간의 중간값은 4.7개월 (범위: 0.1-24.4개월), 6개월 초과로 노출된 환자는 45%, 1년 초과로 노출된 환자는 30%였다.
중대한 이상 사례는 이 약과 이필리무맙과 함께 투여받은 환자의 57%에서 발생했다. 이 약과 이필리무맙을 함께 투여받은 환자의 2% 이상에서 보고된 가장 빈번한 중대한 이상 사례는 급성 신 손상(2.7%), 복수(2.7%), 결장염(2.7%), 폐렴(2.4%) 및 간 부전(2.4%)이었다. 12명(3.6%)의 환자에서 치명적인 이상 사례가 발생하였고, 이러한 이상 사례는 면역 매개 또는 자가 면역성 간염으로 인해 사망한 4명(1.2%)의 환자들을 포함하였다.
이 약 그리고/또는 이필리무맙과의 병용 요법을 투여받은 환자의 24%가 이상 사례로 투여를 중단하였고, 환자의 62%가 약물 투여의 지연이 있었다. 이 약과 이필리무맙 병용 투여군 20% 이상 환자에서 보고된 가장 흔한 이상 사례는 발진, 소양증, 피로, 설사였다.
표 35와 표 36에 CHECKMATE-9DW에서 관찰된 이상 사례와 임상검사치 이상을 요약하였다.
표 35. 이 약과 이필리무맙 병용 투여군에서 환자의 10% 이상 발생한 이상 사례 (임상시험 CHECKMATE-9DW)

이상 사례	이 약과 이필리무맙 (332명)		렌바티닙 또는 소라페닙 (325명)
	모든 등급(%)	3~4등급(%)	모든 등급(%)	3~4등급(%)
피부 및 피하조직 장애
발진a	36	3.6	15	1.2
소양증	34	1.5	7	0.3
전신 장애 및 투여 부위 병태
피로b	33	2.4	39	4
발열c	15	0.6	9	1.5
부종d	13	1.2	13	1.5
각종 위장관 장애
설사	22	2.1	39	3.4
복통e	14	1.2	27	2.5
오심	10	0.3	16	0.9
근골격 및 결합 조직 장애
근골격 통증f	17	0.6	23	0.3
관절통	12	0.3	13	0.6
대사 및 영양 장애
식욕 감소	16	1.2	28	1.8
내분비 장애
갑상선 저하증g	14	0	27	0
갑상선 항진증	11	0.6	1.5	0
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
기침h	13	0	8	0

독성등급은 NCI CTCAE v5에 따랐다.
a 농포성 발진, 피부염, 여드름양 피부염, 아토피 피부염, 약물 발진, 홍반성 발진, 반상 발진, 반상-구진 발진, 구진 발진, 소양성 발진 및 소수포성 발진을 포함한다.
b 무력증을 포함한다.
c 종양 관련 발열을 포함한다.
d 전신 부종, 말초 부종, 말초 종창을 포함한다.
e 복부 불편감, 하복부 통증, 상복부 통증을 포함한다.
f 등허리 통증, 골 통증, 근골격성 흉부 통증, 근골격 불편감, 근육통, 경부 통증, 사지 통증을 포함한다.
g 원발성 갑상선 저하증을 포함한다.
h 습성 기침을 포함한다.
이 약과 이필리무맙을 병용 투여받은 10% 미만의 환자에서 보고된 임상적으로 중요한 이상 사례는 고혈당증(7.8%), 결장염(4.4%), 부신 부전(4.2%), 폐염증(2.7%), 췌장염(2.4%)이다.
표 36. 환자의 20% 이상에서 발생한 기저치a보다 악화된 임상검사치 (임상시험 CHECKMATE-9DW)

임상검사치 이상	이 약과 이필리무맙 (332명)		렌바티닙 또는 소라페닙 (325명)
	1~4등급(%)	3~4등급(%)	1~4 등급(%)	3~4등급(%)
혈액학 시험
빈혈	44	5	40	3.8
림프구 감소증	40	6.1	40	8
혈소판 감소증	27	4	44	4.8
중성구 감소증	24	4	32	3.5
혈액 화학 검사
AST증가	62	29	51	14
ALT증가	61	17	46	9
리파아제 증가	58	16	39	5
알부민 증가	48	0.9	57	0.6
저나트륨 혈증	45	6	42	3.8
고혈당증	44	15	32	2.1
빌리루빈 증가	44	10	44	8
아밀라아제 증가	41	6	26	1
알칼리 인산 분해 효소 증가	36	1.2	38	5
저칼슘 혈증	29	0.9	46	0
크레아티닌 증가	26	2.4	23	0.6
저칼륨혈증	21	2.1	20	2.6

a 각 발생률은 기저치와 적어도 하나 이상의 임상시험 임상검사치가 있는 환자 수를 근거로 한다. 이 약과 이필리무맙 병용 투여군(범위:168-331명의 환자)과 렌바티닙 또는 소라페닙군(범위:145-315명의 환자)
⑩ 위선암, 위식도 접합부 선암 또는 식도선암
위선암, 위식도 접합부 선암 또는 식도선암의 1차 치료: 플루오로피리미딘계 및 백금 기반 화학요법과의 병용 요법
[임상시험 CHECKMATE-649]
이 약과 화학요법과의 병용 요법은 이전에 치료 경험이 없는 진행성 또는 전이성 위선암, 위식도 접합부 선암 또는 식도선암 환자를 대상으로 한 무작위 배정, 다기관, 공개 임상시험 CHECKMATE-649에서 평가되었다. 이 시험은 HER2 양성으로 알려진 환자 또는 중추신경계 전이가 치료되지 않은 환자를 제외하였다. 환자들을 이 약과 화학요법과의 병용 요법 또는 화학요법을 투여 받도록 무작위 배정하였다. 환자들은 다음 중 하나의 치료법을 투여받았다.
⦁ 이 약 240mg을 mFOLFOX6 (플루로우라실, 류코보린 및 옥살리플라틴) 과 2주 간격으로 병용 투여 또는 2주 간격으로 mFOLFOX6 투여
⦁ 이 약 360mg을 CapeOX(카페시타빈 및 옥살리플라틴)과 3주 간격으로 병용 투여 또는 CapeOX 투여
환자들은 질병이 진행되거나 허용 불가능한 독성 발생 전 최대 2년까지 이 약과 화학요법과의 병용 요법 또는 화학요법으로 치료받았다. 노출기간의 중간값은 이 약과 화학요법과의 병용 투여군이 6.8개월(범위: 0-33.5개월)이었고, 이 약과 화학요법에 6개월 초과로 노출된 환자는 54%, 1년 초과로 노출된 환자는 28%였다.
치명적인 이상 사례는 이 약과 화학요법 병용 투여군의 2%(16명)에서 발생하였고, 폐염증(4명), 발열성 중성구 감소증(2명), 뇌졸중(2명), 위장관 독성, 장 점막염, 패혈성 쇼크, 폐렴, 감염, 위장관 출혈, 장간막 혈관 혈전증 및 파종 혈관 내 응고를 포함하였다. 중대한 이상 사례는 이 약과 화학요법 병용 투여군의 52%의 환자에서 발생하였다. 이 약과 화학요법 및/또는 화학요법이 44%의 환자에서 중단되었고 76%의 환자에서 이상 사례로 1회 이상 약물 투여 지연이 발생하였다.
이 약과 화학요법 병용 투여군의 2% 이상의 환자에서 보고된 가장 흔한 중대한 이상 사례는 구토(3.7%), 폐렴(3.6%), 빈혈(3.6%), 발열(2.8%), 설사(2.7%), 발열성 중성구 감소증(2.6%) 및 폐염증(2.4%)이었다. 이 약과 화학요법 병용 투여군의 20% 이상의 환자에서 보고된 가장 흔한 이상 사례는 말초 신경 병증, 오심, 중성구 감소증, 피로, 빈혈, 설사, 혈소판 감소증, 구토, 식욕 감소, 복통, 변비, 아미노 전이 효소 증가 및 근골격 통증이었다.
표 37과 표 38에 CHECKMATE-649에서 관찰된 이상 사례와 임상검사치 이상을 요약하였다.
표 37. 이 약과 화학요법 병용 투여군에서 환자의 10% 이상 발생한 이상 사례 (임상시험 CHECKMATE-649)

이상 사례	이 약과 FOLFOX 또는 CapeOX 병용 (782명)		FOLFOX 또는 CapeOX (767명)
	모든 등급(%)	3~4등급(%)	모든 등급(%)	3~4등급(%)
이상 사례	99	69	98	59
각종 신경계 장애
말초 신경 병증a	53	7	46	4.8
두통	11	0.8	6	0.3
각종 위장관 장애
오심	48	3.2	44	3.7
설사	39	5	34	3.7
구토	31	4.2	29	4.2
복통b	27	2.8	24	2.6
변비	25	0.6	21	0.4
구내염c	17	1.8	13	0.8
전신 장애 및 투여 부위 병태
피로d	44	7	40	5
발열e	19	1.0	11	0.4
부종f	12	0.5	8	0.1
대사 및 영양 장애
식욕 감소	29	3.6	26	2.5
저알부민혈증g	14	0.3	9	0.3
임상 검사
체중 감소	17	1.3	15	0.7
리파아제 증가	14	7	8	3.7
아밀라아제 증가	12	3.1	5	0.4
근골격 및 결합 조직 장애
근골격 통증h	20	1.3	14	2.0
피부 및 피하 조직 장애
발진I	18	1.7	4.4	0.1
손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군	13	1.5	12	0.8
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
기침j	13	0.1	9	0
감염 및 기생충 감염
상기도 감염k	10	0.1	7	0.1

독성등급은 NCI CTCAE v4에 따랐다.
a 이상 감각, 감각 저하, 말초 운동 신경 병증, 말초 감각 운동 신경 병증 및 말초 감각 신경 병증을 포함한다.
b 복부 불편감, 하복부 통증 및 상복부 통증을 포함한다.
c 아프타성 궤양, 입 궤양 형성 및 점막 염증을 포함한다.
d 무력증을 포함한다.
e 종양 관련 발열을 포함한다.
f 종창, 전신 부종, 말초 부종 및 말초 종창을 포함한다.
g 혈중 알부민 감소를 포함한다.
h 등허리 통증, 골 통증, 근골격성 흉부 통증, 근골격 불편감, 근육통, 경부 통증, 사지 통증 및 척추 통증을 포함한다.
i 피부염, 여드름양 피부염, 알레르기성 피부염, 수포성 피부염, 약물 발진, 탈락성 발진, 결절성 발진, 홍반성 발진, 반상 발진, 반상 구진 발진, 구진 발진, 소양성 발진 및 수포성 발진을 포함한다.
j 습성 기침을 포함한다.
k 비인두염, 인두염 및 비염을 포함한다.
표 38. 환자의 10% 이상에서 발생한 기저치a보다 악화된 임상검사치 (임상시험 CHECKMATE-649)

임상검사치 이상	이 약과FOLFOX 또는 CapeOX 병용 (782명)		FOLFOX 또는 CapeOX (767명)
	1~4등급(%)	3~4등급(%)	1~4 등급(%)	3~4등급(%)
혈액학 시험
중성구 감소증	73	29	62	23
백혈구 감소증	69	12	59	9
혈소판 감소증	68	7	63	4.4
빈혈	59	14	60	10
림프구 감소증	59	12	49	9
혈액 화학 검사
AST증가	52	4.6	47	1.9
저칼슘 혈증	42	1.6	37	1.0
고혈당증	41	3.9	38	2.7
ALT증가	37	3.4	30	1.9
저나트륨 혈증	34	6	24	5
저칼륨혈증	27	7	24	4.8
고빌리루빈 혈증	24	2.8	21	2.0
크레아티닌 증가	15	1.0	9	0.5
고칼륨 혈증	14	1.4	11	0.7
저혈당증	12	0.7	9	0.2
고나트륨혈증	11	0.5	7.1	0

a 각 발생률은 기저치와 적어도 하나 이상의 임상시험 임상검사치가 있는 환자 수를 근거로 한다. 이 약과 FOLFOX 또는 CapeOX 병용 투여군(범위:407-767명의 환자)과 FOLFOX 또는 CapeOX 투여군(범위:405-735명의 환자)
이전 치료 경험이 있는 위선암 또는 위식도 접합부 선암의 치료
[임상시험 ONO-4538-12]
이 약의 안전성은 재발하거나 진행된 위 선암 또는 위식도 접합부 선암 환자 491명을 대상으로 이 약 또는 위약을 매 2주 동안 3mg/kg으로 투여한 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조 임상시험인 ONO-4538-12에서 평가되었다. 투여 기간의 중간값은 1.92 개월(범위: 0-19.5개월)이었으며 이 임상시험에서 19%의 환자가 6개월 이상 이 약을 투여받았고 3.6%의 환자가 1년 이상 이 약을 투여받았다.
이 약을 투여받은 환자의 7.0%, 위약을 투여받은 환자의 7.5%가 이상 사례로 투여를 중단하였고 이 약을 투여받은 환자의 19%, 위약을 투여받은 환자의 17%에서 이상 사례로 약물 투여 지연이 있었다. 이 약을 투여받은 환자의 40%와 위약을 투여받은 환자의 47%에서 중대한 이상 사례가 발생하였다.
표 39에 이 약을 투여받은 환자의 10% 이상에서 발생된 이상 사례를 요약하였다.
표 39. 이 약을 투여받은 환자의 10% 이상에서 발생한 이상 사례 및 위약군보다 높은 발생률을 보인 이상 사례[군 간 차이가 5% 이상(모든 등급) 또는 2% 이상(3-4등급)](임상시험 ONO-4538-12)

이상 사례	이 약(330명)		위약(161명)
	모든 등급(%)	3-4 등급(%)	모든 등급(%)	3-4 등급(%)
각종 위장관 장애
오심	20	0.3	14	1.2
설사	18	1.2	9	0.6
변비	14	0.3	6	0
피부 및 피하 조직 장애
소양증	16	0	9	0

⑪ 식도암
절제 불가능한 진행성 또는 전이성 식도 편평세포암의 1차 치료
[임상시험 CHECKMATE-648]
이 약과 화학요법 또는 이필리무맙과의 병용 요법에서 안전성은 이전에 치료받은 적이 없는 절제 불가능한 진행성 또는 전이성 식도 편평세포암 환자를 대상으로 한 무작위, 활성약 대조, 다기관, 공개 임상시험인 CHECKMATE-648에서 평가되었다. 환자들은 다음 치료 중 하나를 투여받았다.
⦁ (4주 간격) 1 일차와 15 일차에 이 약 240mg을 투여하고, 1~5일차 동안 (5일간) 5-FU(플루오로우라실) 800mg/m2/day 정맥투여 및 1 일차에 시스플라틴 80mg/m2 정맥투여
⦁ 이 약 3mg/kg을 2주 간격 및 필리무맙 1mg/kg를 6주 간격 병용 요법
⦁ (4주 간격) 1~5일차에 (5일간) 5-FU(플루오로우라실) 800mg/m2/day 정맥투여 및 1 일차에 시스플라틴 80mg/m2 정맥투여
이 약을 화학요법과 함께 투여받은 환자 중, 노출기간의 중간값은 5.7개월 (범위: 0.1-30.6개월)이었다. 이 약을 이필리무맙과 함께 투여받은 환자 중, 노출기간의 중간값은 2.8개월 (범위: 0.1-24개월)이었다.
중대한 이상 사례는 이 약을 화학요법과 함께 투여받은 환자의 62%, 이필리무맙과 함께 투여받은 환자의 69%에서 발생했다. 이 약을 화학요법과 함께 투여받은 환자의 2% 이상에서 보고된 가장 빈번한 중대한 이상 사례는 폐렴 (11%), 연하 곤란 (7%), 식도 협착 (2.9%), 급성 신 손상 (2.9%) 및 발열 (2.3%)이었다. 이 약과 이필리무맙과 함께 투여받은 환자의 2% 이상에서 보고된 가장 빈번한 중대한 이상 사례는 폐렴(10%), 발열(4.3%), 폐염증(4%), 흡인성 폐렴(3.7%), 연하 곤란(3.7%), 간 기능 이상(2.8%), 식욕 감소(2.8%), 부신 부전(2.5%), 탈수(2.5%) 이었다.
이 약과 화학요법을 함께 투여받은 환자 5명 (1.6%)에서 치명적인 이상 사례가 발생하였고, 이러한 이상 사례로는 폐염증, 장 기종, 폐렴 및 급성 신 손상이 포함되었다.
이 약과 이필리무맙을 함께 투여받은 환자 5명 (1.6%)에서 치명적인 이상 사례가 발생하였고, 이러한 이상 사례로는 폐염증, 간질성 폐 질환, 폐 색전증, 급성 호흡 곤란 증후군이 포함되었다.
이 약과 화학요법을 함께 투여받은 환자의 39%에서 투여가 중단되었고, 환자의 71%에서 이상 사례로 인해 투여가 지연되었다.
이 약과 이필리무맙을 함께 투여받은 환자의 23%에서 투여가 중단되었고, 환자의 46%에서 이상 사례로 인해 투여가 지연되었다.
이 약과 화학요법과 함께 투여받은 환자의 20% 이상에서 보고된 가장 흔한 이상 사례는 오심, 식욕 감소, 피로, 변비, 구내염, 설사 및 구토였다.
이 약과 이필리무맙과 함께 투여받은 환자의 20% 이상에서 보고된 가장 흔한 이상 사례는 발진, 피로, 발열, 오심, 설사 및 변비였다.
표 40과 표 41에 CHECKMATE-648에서 관찰된 이상 사례와 임상검사치 이상을 요약하였다.
표 40. 이 약 및 화학요법을 투여받은 환자의 10% 이상에서 발생한 이상 사례 (임상시험 CHECKMATE-648)

이상 사례	이 약과 시스플라틴 및 5-FU (n=310)			이 약과 이필리무맙 (n=322)				시스플라틴 및 5-FU (n=304)
	모든 등급 (%)	3-4등급 (%)		모든 등급 (%)		3-4등급 (%)		모든 등급 (%)		3-4등급 (%)
위장관 장애
오심	65	4.2		22		0.6		56		2.6
변비	44	1.0		20		0.3		43		1.0
구내염a	44	9		11		0.6		35		3.0
설사	29	2.9		22		1.9		20		2.0
구토	23	2.3		15		1.6		19		3.0
연하 곤란	14	7		12		5		12		4.9
복통b	13	1.9		10		0.9		11		0.7
대사 및 영양 장애
식욕 감소	51	7		17		4.0		50		6
전신 장애
피로c	47	3.5		28		2.5		41		4.9
발열d	19	0.3		23		0.9		12		0.3
부종e	16	0		7		0		13		0
신경계 장애
말초 신경 병증f	18	1.3		2.8		0		13		1.0
정신 장애
불면증	16	0		8		0		10		0.3
피부 및 피하 조직 장애
발진g	16	0.6		31		3.1		7		0
소양증	11	0		17		0.9		3.6		0
탈모	10	0						11		0
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
기침h	16	0.3		13		0.3		13		0.3
감염 및 기생충 감염
폐렴j	13	5		14		8		10		2.6
내분비 장애
갑상선 저하증	7		0		14		0		0.3		0
검사 이상
체중 감소	12	0.6		12		1.9		11		1.0
근골격 및 결합조직 이상
근골격 통증j	11	0.3		14		0.6		8		0.3

독성 등급은 NCI CTCAE v4에 따랐다.
a 아프타 궤양, 입 궤양 형성, 점막 염증을 포함한다.
b 복부 불편감, 하복부 통증 및 상복부 통증을 포함한다.
c 무력증과 권태감을 포함한다.
d 종양 관련 열을 포함한다
e 종창, 전신 부종, 말초 부종 및 말초 종창을 포함한다.
f 감각 과민, 감각 저하, 운동 말초 신경 병증, 감각 운동 말초 신경 병증 및 말초 감각 신경 병증을 포함한다.
g 피부염, 여드름양 피부염, 알레르기성 피부염, 수포성 피부염, 약물 발진, 탈락성
발진, 홍반성 발진, 모낭성 발진, 반상 발진, 반상 구진 발진, 구진 발진 및 소양성
발진을 포함한다.
h 습성 기침을 포함한다.
I 기질성 폐렴, 세균성 폐렴 및 슈도모나스 폐렴을 포함한다.
j 등허리 통증, 골 통증, 근골격성 흉부 통증, 근육통, 경부 통증, 사지 통증 및 척추 통증을 포함한다.
표 41. 환자의 10% 이상에서 발생한 기처치a보다 악화된 임상검사치 이상 (임상시험 CHECKMATE-648)

임상검사치 이상	이 약과 시스플라틴 및 5-FU (n=310)		이 약과 이필리무맙 (n=332)		시스플라틴 및 5-FU (n=304)
	1-4등급 (%)	3-4등급 (%)	1-4등급 (%)	3-4등급 (%)	1-4등급 (%)	3-4등급 (%)
혈액학 시험
빈혈	81	21	52	7	66	14
림프구 감소증	67	23	50	13	44	8
중성구 감소증	61	18	13	1.3	48	13
백혈구 감소증	53	11			39	5
혈소판 감소증	43	3.3	12	1.0	29	2.8
혈액 화학 검사
저나트륨 혈증	52	15	45	11	40	8
저칼슘 혈증	43	3.0	32	0	23	0.7
크레아티닌 증가	41	2.3	15	0.7	31	0.7
저마그네슘 혈증	35	1.7	15	0	25	1.8
고혈당증	34	0	43	4.3	36	0.8
고칼륨 혈증	33	2.3	23	1.6	24	0.7
저칼륨 혈증	29	9	19	5	17	6
알칼리 인산 분해 효소 증가	26	1.3	31	3.3	15	0
AST 증가	23	3.3	39	6	11	1.4
ALT 증가	23	2.3	33	6	8	0.7
저혈당증	18	0.4	15	1.2	7	0
고칼슘 혈증	11	2.6	15	2.0	8	0

a 각 검사 이상 발생률은 기저치와 적어도 하나 이상의 임상시험 임상검사치가 있는 환자 수를 근거로 한다: 이 약과 시스플라틴 및 5-FU 병용 투여군 (범위: 60-305명), 이 약과 이필리무맙 병용 투여군 (범위: 59-307명), 또는 시스플라틴 및 5-FU 병용 투여군 (56-283명)
이전 치료 후 수술이 불가능한 진행성, 재발성 및 전이성 식도편평세포암
[임상시험 ONO-4538-24]
이 약의 안전성은 플루오로피리미딘과 백금제제를 기반으로 한 병용 요법을 투여한 후, 이 치료에 불응성 또는 불내성을 보인 식도 편평세포암 환자 386명을 대상으로 한 무작위 배정, 공개, 활성약 대조 임상시험 ONO-4538-24에서 평가되었으며, 환자는 이 약 240mg을 2주 간격으로 투여하거나 탁산 제제 (도세탁셀 또는 파클리탁셀)를 질환이 진행되거나 허용 불가능한 독성 발생 전까지 투여하였다. 이 약 투여군의 노출 기간의 중간값은 2.69개월(범위: 0.0개월-29.2개월)이었다. 이 임상시험에서, 이 약 투여군의 26%는 6개월 이상, 9.4%는 1년 이상 이 약을 투여하였다.
영구 투여 중단으로 이어진 이상 사례는 이 약 투여군의 13%, 대조군의 17%에서 발생하였다. 투여 지연으로 이어진 이상 사례는 이 약 투여군의 26%, 대조군의 60%에서 발생하였다. 이상 사례로 인한 용량 조절은 이 약 투여군에서는 보고되지 않았으며, 대조약을 투여한 환자군의 37%에서 발생하였다. 중대한 이상 사례는 이 약 투여군의 30%, 대조군의 36%에서 발생하였다.
표 42 에 이 약을 투여받은 환자의 10% 이상에서 발생된 이상 사례를 요약하였다.
표 42. 이 약을 투여받은 환자의 10% 이상에서 발생한 이상 사례 및 대조군보다 높은 발생률을 보인 이상 사례 [군 간 차이가 5% 이상(모든 등급) 또는 2% 이상(3-4등급)](임상시험 ONO-4538-24)

이상 사례	이 약(192명)		대조약(194명)
	모든 등급(%)	3-4 등급(%)	모든 등급(%)	3-4 등급(%)
피부 및 피하 조직 장애
소양증	12	0	6	0

독성등급은 NCI CTCAE v4에 따랐다.
표 43. 이 약을 투여받은 환자의 10% 이상에서 발생한 기저치보다 악화된 임상검사치 이상과 대조군보다 발생률이 높은 임상검사치 이상[군 간 차이가 5% 이상(모든 등급) 또는 2% 이상(3-4등급)] (임상시험 ONO-4538-24)

임상검사치 이상	이 약(192명)		대조약(194명)
	모든 등급(%)	3-4 등급(%)	모든 등급(%)	3-4 등급(%)
혈액 화학 검사
크레아티닌 증가	80	0.5	68	0.5
AST 증가	40	6.8	31	1.0
알칼리 인산 분해 효소 증가	33	5.2	22	1.0
ALT 증가	32	5.7	21	2.1
고칼슘 혈증	21	6.8	14	3.1
TSH 증가a	20	N/A	14	N/A
TSH 감소a	13	N/A	3.6	N/A

a NCI CTCAE v4에 따라 등급을 나누지 않았다.
식도암 환자를 대상으로 한 임상시험 ONO-4538-24/CHECKMATE-473 에서 이 약을 투여한 192명의 환자 중 3명(1.6%)의 환자에서 종양 출혈이 발생하였다.
식도 또는 위 식도 접합부 암의 보조요법
[임상시험 CHECKMATE-577]
이 약의 안전성은 항암방사선요법(CRT)을 받고 완전 절제술을 시행 후 잔류 병리학적 질환이 있는 식도암 또는 위 식도 접합부 암 환자 792명을 대상으로 한 무작위 배정, 위약 대조, 이중 눈가림, 다기관 임상시험 CHECKMATE-577에서 평가되었다. 이 임상시험에서는 수술 전 동시 항암방사선요법을 받지 않았거나, 4기의 절제 가능한 질병, 자가 면역 질환을 가졌거나, 코르티코스테로이드(>10mg/일의 프레드니손 등가량) 또는 기타 면역억제제로 전신 치료를 요하는 상태였던 환자는 제외되었다. 환자는 16주 동안 이 약 240mg 또는 위약을 2주 간격으로 30분간 정맥으로 투여받고 17주차부터 이 약 480mg 또는 위약을 4주 간격으로 30분간 정맥으로 투여받았다. 환자는 질환이 재발하거나, 허용 불가능한 독성 발생 전까지 또는 총 기간이 1년이 될 때까지 약을 투여하였다.
이 약을 투여받은 환자의 노출 기간의 중간값은 10.1개월(범위: <0.1 - 14개월)이었고 위약 투여 환자는 9개월(범위: <0.1 - 15개월)이었다. 이 약을 투여받은 환자에서는 61%가 6개월을 초과하여 이 약에 노출되었고, 54%가 9개월을 초과하여 이 약에 노출되었다.
이 약을 투여받은 33%의 환자에서 중대한 이상 사례가 발생하였다. 이 약을 투여받은 환자의 2% 이상에서 보고된 중대한 이상 사례는 폐염증이었다. 이 약을 투여받은 환자 1명에서 치명적인 중대한 이상 사례인 심근 경색이 발생하였다.
이 약의 이상 사례로 인해 환자의 12%에서 투여를 중단하였고 환자의 28%에서 투여가 지연되었다.
표 44과 표 45에서 임상시험 CHECKMATE-577에서 관찰된 이상 사례 및 임상검사치 이상을 요약하였다.
표 44. 이 약을 투여받은 환자의 10% 이상에서 발생한 이상 사례 (임상시험CHECKMATE-577)

이상 사례	이 약 (532명)		위약 (260명)
	모든 등급(%)	3-4 등급(%)	모든 등급(%)	3-4 등급(%)
이상 사례	96	34	93	32
각종 위장관 장애
설사	29	0.9	29	0.8
오심	23	0.8	21	0
복통a	17	0.8	20	1.5
구토	15	0.6	16	1.2
연하 곤란	13	0.8	17	3.5
소화불량b	12	0.2	16	0.4
변비	11	0	12	0
전신 장애 및 투여 부위 병태
피로c	34	1.3	29	1.5
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
기침d	20	0.2	21	0.4
호흡 곤란e	12	0.8	12	0.4
피부 및 피하 조직 장애
발진f	21	0.9	10	0.4
소양증	13	0.4	6	0
임상 검사
체중 감소	13	0.4	9	0
근골격 및 결합 조직 장애
근골격 통증g	21	0.6	20	0.8
관절통	10	0.2	8	0
대사 및 영양 장애
식욕 감소	15	0.9	10	0.8
각종 내분비 장애
갑상선 저하증	11	0	1.5	0

a 복통, 하복부 통증, 복부 불편감을 포함한다.
b 위 식도 역류 질환을 포함한다.
c 무력증을 포함한다.
d 습성 기침을 포함한다.
e 노작성 호흡 곤란을 포함한다.
f 농포성 발진, 피부염, 여드름양 피부염, 알레르기성 피부염, 수포성 피부염, 탈락성 발진, 홍반성 발진, 반상 발진, 반상 구진 발진, 구진 발진, 소양성 발진을 포함한다.
g 등허리 통증, 골 통증, 근골격성 흉부 통증, 근골격 불편감, 근육통, 늑간 근육통, 경부 통증, 사지 통증, 척추 통증을 포함한다.
표 45. 환자의 10% 이상에서 발생한 기저치a보다 악화된 임상검사치 이상 (임상시험 CHECKMATE-577)

임상검사치 이상	이 약 (532명)		위약 (260명)
	모든 등급(%)	3-4 등급(%)	모든 등급(%)	3-4 등급(%)
혈액 화학 검사
AST 증가	27	2.1	22	0.8
알칼리 인산 분해 효소 증가	25	0.8	18	0.8
알부민 증가	21	0.2	18	0
ALT 증가	20	1.9	16	1.2
아밀라아제 증가	20	3.9	13	1.3
저나트륨 혈증	19	1.7	12	1.2
고칼륨 혈증	17	0.8	15	1.6
저칼륨 혈증	12	1	11	1.2
아미노 전이 효소 증가 b	11	1.5	6	1.2
혈액학 시험
림프구 감소증	44	17	35	12
빈혈	27	0.8	21	0.4
중성구 감소증	24	1.5	23	0.4

a 각 발생률은 기저치와 적어도 하나 이상의 임상시험 임상검사치가 있는 환자수를 근거로 한다. 이 약 투여군(범위: 163 - 526 명의 환자); 위약 투여군(범위: 86 - 256명의 환자).
b ALT 증가, AST 증가를 포함한다.
⑫ 고빈도-현미부수체 불안정성(MSI-H) 또는 불일치 복구 유전자 결핍(dMMR) 전이성 결직장암
[임상시험 CHECKMATE-142]
이 약과 이필리무맙 병용 투여의 안전성은 119명의 전이성 결직장암 환자를 대상으로 한 다기관, 비-무작위, 다중 평행-코호트, 공개 임상시험 CHECKMATE-142에서 평가되었다. 이 임상시험에서 환자는 이 약 3mg/kg과 이필리무맙 1mg/kg을 3주 간격으로 4회 용량 투여 받았고, 이후 질환이 진행되거나 허용 불가능한 독성 발생 전까지 2주 간격으로 이 약 3mg/kg을 투여받았다.
이 약과 이필리무맙 병용 투여한 환자의 47%에서 중대한 이상 사례가 발생하였다. 이 약의 이상 사례로 인해 13%의 환자에서 치료가 중단되었고 45%의 환자에서 지연되었다. 2% 이상의 환자에서 보고된 가장 흔한 중대한 이상 사례는 결장염/설사, 간 기능 이상, 복통, 급성 신 손상, 발열, 탈수였다. 20% 이상 환자에서 보고된 가장 흔한 중대한 이상 사례는 피로, 설사, 발열, 근골격 통증, 복통, 소양증, 오심, 발진, 식욕 감소, 구토였다.
표 46과 표 47에 임상시험 CHECKMATE-142에서 관찰된 이상 사례 및 임상검사치 이상을 요약하였다.
표 46. 환자의 10% 이상 발생한 이상 사례 (임상시험 CHECKMATE-142)

이상 사례	이 약 및 이필리무맙 (119명)
	모든 등급(%)	3-4 등급(%)
전신 장애 및 투여 부위 병태
피로a	49	6
발열	36	0
각종 위장관 장애
설사	45	3.4
복통b	30	5
오심	26	0.8
구토	20	1.7
변비	15	0
근골격 및 결합 조직 장애
근골격 통증c	36	3.4
관절통	14	0.8
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
기침	19	0.8
호흡 곤란	13	1.7
피부 및 피하 조직 장애
발진d	25	4.2
소양증	28	1.7
건성 피부	11	0
각종 내분비 장애
갑상선 저하증	14	0.8
갑상선 항진증	12	0
각종 신경계 장애
두통	17	1.7
어지러움	11	0
대사 및 영양 장애
식욕 감소	20	1.7
각종 정신 장애
불면증	13	0.8
임상 검사
체중 감소	10	0

NCI CTCAE v4에 따랐다.
a 무력증을 포함한다.
b 상복부 통증, 하복부 통증 복부 불편감을 포함한다.
c 등허리 통증, 사지 통증, 근육통, 경부 통증, 골 통증을 포함한다.
d 피부염, 여드름양 피부염, 반상 구진 발진, 홍반성 발진 및 전신 발진을 포함한다.
이 약과 이필리무맙을 병용 투여한 환자에서 10% 미만으로 보고된 임상적으로 중요한 이상 사례는 뇌염(0.8%), 괴사성 근염(0.8%), 포도막염(0.8%)이 있었다.
표 47. 10% 이상의 환자에서 발생한 기저치a보다 악화된 임상검사치 이상(임상시험 CHECKMATE-142)

임상검사치 이상	이 약 및 이필리무맙 (119명)
	모든 등급(%)	3-4 등급(%)
혈액학 시험
빈혈	42	9
림프구 감소증	25	6
중성구 감소증	18	0
혈소판 감소증	26	0.9
혈액 화학 검사
알칼리 인산 분해 효소 증가	28	5
리파아제 증가	39	12
ALT 증가	33	12
AST 증가	40	12
저나트륨 혈증	26	5
저칼슘 혈증	16	0
저마그네슘 혈증	18	0
아밀라아제 증가	36	3.4
빌리루빈 증가	21	5
저칼륨 혈증	15	1.8
크레아티닌 증가	25	3.6
고칼륨 혈증	23	0.9

a 각 발생률은 기저치와 적어도 하나 이상의 임상시험 임상검사치가 있는 환자수를 근거로 한다. 평가 가능한 환자 수의 범위는 이 약 투여군은 62 – 71명이고, 이 약과 이필리무맙 병용 투여군은 87 – 114명이다.
2) 시판 후 조사
이 약의 허가 후 사용 중, 다음과 같은 이상 사례들이 확인되었다. 이러한 이상 사례들은 불특정 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되고 있기 때문에, 항상 이러한 이상 사례들의 빈도를 신뢰성 있게 추정하거나 약물 노출에 대한 인과관계를 확립할 수 있는 것은 아니다.
눈: 보크트-고야나기-하라다 증후군(Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) syndrome)
동종 조혈모세포이식(HSCT, hematopoietic stem cell transplantation) 이후 이 약 치료의 합병증: 치료 불응성, 중증 급성 및 만성 이식편 대 숙주 질환(GVHD, graft versus host disease)
혈액 및 림프계 장애:(치명적 증례를 포함한) 혈구 탐식성 림프 조직구증 (hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH, (치명적 증례를 포함한) 자가 면역성 용혈성 빈혈(autoimmune hemolytic anemia)
신경계 장애: 척수염 (횡단성 척수염 포함)
3) 면역 매개 이상 사례
면역 매개 이상 사례들은 다음 임상시험에 대한 이 약의 노출을 반영한다. 단독 요법 임상시험 CHECKMATE-037, CHECKMATE-017, CHECKMATE-057, CHECKMATE-066, CHECKMATE-025, CHECKMATE-067, CHECKMATE-205, CHECKMATE-039 또는 비소세포폐암 단일군 임상시험(117명)에 포함된 1,994명; 이 약 1mg/kg과 이필리무맙 3mg/kg의 병용 요법 임상시험 CHECKMATE-067(313명) 또는 무작위 배정 임상시험(94명); 이 약 3mg/kg과 이필리무맙 1mg/kg의 병용 요법 임상시험 CHECKMATE–214 또는 CHECKMATE-142 (666명); 이 약 3mg/kg 2주 간격과 이필리무맙 1mg/kg 6주 간격의 병용 요법 임상시험 CHECKMATE-227(576명) 또는 CHECKMATE-743(300명); 그리고 이 약 360mg과 이필리무맙 1mg/kg과 2주기의 백금 기반 화학요법의 병용 요법 임상시험 CHECKMATE-9LA(361명); 이 약 240mg과 카보잔티닙 40mg 병용 요법 임상시험 CHECKMATE-9ER(320명). 면역 매개 이상 사례의 안전성 프로파일은 임상시험 CHECKMATE-238, CHECKMATE-275, ONO-4538-24/CHECKMATE-473 에도 언급되어있다.
① 면역 매개 폐염증
이 약은 코르티코스테로이드의 사용이 요구되며 다른 병인이 명확하지 않은 면역 매개 폐염증을 야기할 수 있다. 치명적인 사례들이 보고되었다.
단독 요법
단독 요법으로 이 약을 투여받은 환자 중 면역 매개 폐염증의 발생률은 3.1%(61명/1,994명)이었다. 면역 매개 폐염증이 발병하기까지 기간의 중간값은 3.5개월(범위: 1일-22.3개월)이었다. 면역 매개 폐염증으로 인해 1.1%의 환자는 이 약의 투여를 영구 중단하였으며, 1.3%의 환자는 이 약 투여를 보류하였다. 폐염증을 나타낸 약 89%의 환자는 고용량의 코르티코스테로이드(최소 40mg/일의 프레드니손 등가량)를 투여받았으며, 기간의 중간값은 26일(범위: 1일-6개월)이었다. 67%의 환자가 완전히 회복되었다. 이 약 투여를 재개한 약 8% 환자에서 폐염증이 재발하였다.
흑색종 환자를 대상으로 한 임상시험 CHECKMATE-238, 요로상피세포암 환자를 대상으로 한 임상시험 CHECKMATE-275, 식도암 환자를 대상으로 한 임상시험 ONO-4538-24에서, 면역 매개 폐염증의 안전성 프로파일은 다른 암종에서 확인된 것과 유사하였다.
이 약과 이필리무맙 병용 요법
이 약 1mg/kg과 이필리무맙 3mg/kg의 병용
임상시험 CHECKMATE-067에서, 이 약 1mg/kg과 이필리무맙 3mg/kg의 병용 요법 환자 중 면역 매개 폐염증의 발생률은 6%(25명/407명)이었다. 면역 매개 폐염증이 발병하기까지 기간의 중간값은 1.6개월(범위: 24일-10.1개월)이었다. 면역 매개 폐염증으로 2.2%의 환자는 이 약과 이필리무맙의 투여를 영구 중단하였으며, 3.7%는 이 약과 이필리무맙의 투여를 보류하였다. 폐염증을 나타낸 환자의 84%가 고용량의 코르티코스테로이드(최소 40mg/일의 프레드니손 등가량)를 투여받았으며, 기간의 중간값은 30일(범위: 5일-11.8개월)이었다. 68%의 환자가 완전히 회복되었다. 이 약 투여를 재개한 약 13% 환자에서 폐염증이 재발하였다.
이 약 3mg/kg과 이필리무맙 1mg/kg의 병용
임상시험 CHECKMATE-214 와 CEHCKMATE-142 에서, 이 약 3mg/kg과 이필리무맙 1mg/kg의 병용 요법 환자 중 면역 매개 폐염증의 발생률은 신장암 환자에서 4.4%(24명/547명) 이고 직결장암 환자에서 1.7% (2명/119명)이었다. 면역 매개 폐염증이 발병하기까지 기간의 중간값은 신장암 환자에서 2.6개월(범위: 8일-9.2개월)이고 직결장암 환자에서 1.9개월(범위: 27일-3개월) 이었다. 면역 매개 폐염증으로 신장암 및 직결장암(666명) 중 1.8%의 환자는 이 약과 이필리무맙의 투여를 영구 중단하였으며, 1.7%는 이 약과 이필리무맙의 투여를 보류하였다. 폐염증 증상을 보인 모든 환자는 전신 코르티코스테로이드를 필요로 하였고, 92%가 고용량의 코르티코스테로이드(최소 40mg/일의 프레드니손 등가량)를 투여받았으며, 기간의 중간값은 19일(범위: 4일-3.2개월)이었다. 약 8%의 환자는 고용량 코르티코스테로이드에 추가로 인플릭시맙을 투여받아야했다. 81%의 환자가 완전히 회복되었다. 직결장암이 있는 1명의 환자에서 이 약과 이필리무맙 병용 투여를 재개한 후 폐염증이 재발하였다.
임상시험 CHECKMATE-227에서, 이 약 3mg/kg을 2주 간격, 이필리무맙 1mg/kg을 6주 간격으로 병용 투여한 환자의 9%(50명/576명)에서 면역 매개 폐염증이 발생하였으며, 4등급(0.5%), 3등급(3.5%), 2등급(4.0%) 면역 매개 폐염증을 포함한다. 4명(0.7%)의 환자가 폐염증으로 사망하였다. 기간의 중간값은 1.5개월(범위: 5일-25+개월)이었다. 면역 매개 폐염증으로 5%의 환자는 이 약과 이필리무맙의 투여를 영구 중단하였으며, 3.6%는 이 약과 이필리무맙의 투여를 보류하였다. 폐염증을 나타낸 환자의 100%가 전신 코르티코스테로이드를 투여 및 이후 코르티코스테로이드 테이퍼링을 필요로 하였다. 72%의 환자가 폐염증이 회복되었다. 이 약 투여를 재개한 약 13%(2명/16명)의 환자에서 폐염증이 재발하였다.
임상시험 CHECKMATE-9LA에서, 이 약 360mg을 3주 간격, 이필리무맙 1mg/kg을 6주 간격, 2주기의 백금 기반 화학요법을 병용 투여한 비소세포폐암 환자에서의 면역 매개 폐염증의 발생률과 심각성은 이 약과 이필리무맙을 병용 투여한 환자에서 확인된 것과 유사하였다.
임상시험 CHECKMATE-743에서, 이 약 3mg/kg을 2주 간격, 이필리무맙 1mg/kg을 6주 간격 병용 투여한 악성 흉막 중피종 환자에서의 면역 매개 폐염증의 발생률과 심각성은 비소세포폐암 환자에서 확인된 것 유사하였다.
② 면역 매개 결장염
면역 매개 결장염은 이 약 투여 후 코르티코스테로이드의 투여가 필요하고 다른 명확한 병인이 없는 경우로 정의한다.
단독 요법
이 약을 단독 요법으로 투여한 환자에서, 면역 매개 결장염의 발생률은 2.9%(58명/1,994명)이었다. 면역 매개 결장염이 발병하기까지 기간의 중간값은 5.3개월(범위: 2일-20.9개월)이었다. 면역 매개 결장염으로 인해 환자 중 0.7%는 이 약의 투여를 영구 중단하였으며, 1%는 이 약 투여를 보류하였다. 약 91%의 환자가 고용량의 코르티코스테로이드(최소 40mg/일의 프레드니손 등가량)를 투여받았으며, 기간의 중간값은 23일(범위: 1일-9.3개월)이었다. 4명의 환자는 고용량 코르티코스테로이드에 추가로 인플릭시맙을 투여 받아야했다. 74%의 환자가 완전히 회복되었다. 회복 후 이 약 투여를 재개한 환자 중 결장염이 재발한 환자는 16%이었다.
흑색종 환자를 대상으로 한 임상시험 CHECKMATE-238, 요로상피세포암 환자를 대상으로 한 임상시험 CHECKMATE-275, 식도암 환자를 대상으로 한 임상시험 ONO-4538-24에서, 면역 매개 결장염의 안전성 프로파일은 다른 암종에서 확인된 것과 유사하였다.
이 약과 이필리무맙 병용 요법
이 약 1mg/kg과 이필리무맙 3mg/kg의 병용
임상시험 CHECKMATE-067에서, 이 약 1mg/kg과 이필리무맙 3mg/kg의 병용 요법 환자 중 면역 매개 결장염의 발생률은 26%(107명/407명)이었다. 면역 매개 결장염이 발병하기까지 기간의 중간값은 1.6개월(범위: 3일–15.2개월)이었다. 면역 매개 결장염으로 인해 환자 중 16%는 이 약과 이필리무맙의 투여를 영구 중단하였으며, 7%는 이 약과 이필리무맙의 투여를 보류하였다. 약 96%의 환자가 고용량의 코르티코스테로이드(최소 40mg/일의 프레드니손 등가량)를 투여받았으며, 기간의 중간값은 1.1개월(범위: 1일-12개월)이었다. 약 23%의 환자는 고용량 코르티코스테로이드에 추가로 인플릭시맙을 투여받아야 했다. 75%의 환자가 완전히 회복되었다. 회복 후 이 약과 이필리무맙 병용 요법을 재개한 환자 중 면역 매개 결장염이 재발한 환자는 약 28% 이었다.
이 약 3mg/kg과 이필리무맙 1mg/kg의 병용
임상시험 CHECKMATE-214 와 CHECKMATE-142 에서, 이 약 3mg/kg과 이필리무맙 1mg/kg의 병용 요법 환자 중 면역 매개 결장염의 발생률은 신장암 환자에서 10%(52명/547명)이었고 직결장암 환자에서 7%(8명/119명) 이었다. 면역 매개 결장염이 발병하기까지 기간의 중간값은 신장암 환자에서 1.7개월(범위: 2일-19.2개월)이었고 전이성 직결장암 환자에서 2.4개월(범위:22일-5.2개월)이었다. 면역 매개 결장염로 인해 신장암 및 직결장암 환자 (666명) 중 3.6% 이 약과 이필리무맙의 투여를 영구 중단하였으며, 3.9%는 이 약과 이필리무맙의 투여를 보류하였다. 결장염을 나타낸 모든 환자는 전신 코르티코스테로이드를 필요로 하였고, 그 중 80%의 환자가 고용량의 코르티코스테로이드(최소 40mg/일의 프레드니손 등가량)를 투여받았으며. 기간의 중간값은 21일(범위: 1일-27개월)이었다. 약 23%의 환자는 고용량 코르티코스테로이드에 추가로 인플릭시맙을 투여받아야 했다. 88%의 환자가 완전히 회복되었다. 2명의 신장암 환자는 이 약과 이필리무맙 병용 요법을 재개한 후에 결장염이 재발하였다.
③ 면역 매개 간염 및 간 독성
면역 매개 간염은 이 약 투여 후 코르티코스테로이드의 투여가 필요하고 다른 명확한 병인이 없는 경우로 정의한다.
단독 요법
이 약을 단독으로 투여받은 환자 중 면역 매개 간염의 발생률은 1.8%(35명/1,994명)이었다. 면역 매개 간염이 발병하기까지 기간의 중간값은 3.3개월(범위: 6일-9개월)이었다. 면역 매개 간염으로 인해 환자 중 0.7%는 이 약의 투여를 영구 중단하였으며, 1%는 이 약의 투여를 보류하였다. 모든 환자가 고용량의 코르티코스테로이드(최소 40mg/일의 프레드니손 등가량)를 투여받았으며, 기간의 중간값은 23일(범위: 1일-2개월)이었다. 두 환자가 고용량 코르티코스테로이드에 추가로 미코페놀레이트를 투여받아야 했다. 74%의 환자가 완전히 회복되었다. 회복 후 이 약의 투여를 재개한 환자 중 면역 매개 간염이 재발한 환자는 29%이었다.
흑색종 환자를 대상으로 한 임상시험 CHECKMATE-238, 요로상피세포암 환자를 대상으로 한 임상시험 CHECKMATE-275, 식도암 환자를 대상으로 한 임상시험 ONO-4538-24에서, 면역 매개 간염의 안전성 프로파일은 다른 암종에서 확인된 것과 유사하였다.
이 약과 이필리무맙 병용 요법
이 약 1mg/kg과 이필리무맙 3mg/kg의 병용
임상시험 CHECKMATE-067에서, 이 약 1mg/kg과 이필리무맙 3mg/kg의 병용 요법 환자 중 면역 매개 간염의 발생률은 13%(51명/407명)이었다. 면역 매개 간염이 발병하기까지 기간의 중간값은 2.1개월(범위: 15일-11개월)이었다. 면역 매개 간염으로 인해 환자 중 6%는 이 약과 이필리무맙 병용 요법을 영구 중단하였으며, 5%는 이 약과 이필리무맙 병용 요법을 보류하였다. 약 92%의 환자가 고용량의 코르티코스테로이드(최소 40mg/일의 프레드니손 등가량)를 투여 받았으며, 기간의 중간값은 1.1개월(범위: 1일-13.2개월)이었다. 75%의 환자가 완전히 회복되었다. 회복 후 이 약과 이필리무맙 병용 요법을 재개한 환자 중 간염이 재발한 환자는 약 11% 였다.
이 약 3mg/kg과 이필리무맙 1mg/kg의 병용
임상시험 CHECKMATE-214와 CHECKMATE-142에서, 이 약 3mg/kg과 이필리무맙 1mg/kg의 병용 요법 환자 중 면역 매개 간염의 발생률은 신장암 환자 7%(38명/547명)와 직결장암 환자 8%(10명/119명) 이었다. 면역 매개 간염이 발병하기까지 기간의 중간값은 신장암 환자 2개월(범위: 14일-26.8개월)과 직결장암 환자 2.2개월(범위:22일-10.5개월)이었다. 면역 매개 간염으로 인해 신장암 및 직결장암 환자 (666명) 중 3.6%는 이 약과 이필리무맙 병용 요법을 영구 중단하였으며, 3.5%는 이 약과 이필리무맙 병용 요법을 보류하였다. 간염을 나타낸 모든 환자는 전신 코르티코스테로이드를 필요로 하였고, 그 중 94%의 환자가 고용량의 코르티코스테로이드(최소 40mg/일의 프레드니손 등가량)를 투여 받았으며, 기간의 중간값은 1개월(범위: 1일-7개월)이었다. 83%의 환자가 완전히 회복되었다.
면역 매개 간염이 있는 환자의 약 19%는 고용량 코르티코스테로이드에 추가로 마이코페놀릭 산을 투여받아야 했다.
이 약과 카보잔티닙 병용 요법
이 약과 카보잔티닙 병용 요법으로, 3등급 및 4등급 ALT 또는 AST 증가가 11%의 환자에서 관찰되었다. 83명의 환자에서 ALT 또는 AST가 정상 상한치의 3배 초과(2등급 이상)가 보고되었고, 그 중 23명(28%)의 환자가 코르티코스테로이드 전신 투여를 받았으며, 74명(89%)의 환자가 0-1 등급의 ALT 또는 AST로 회복되었다. 2등급 이상의 ALT 또는 AST가 관찰되었던 환자 중 44명이 이 약 (11명) 또는 카보잔티닙(9명)을 단독 투여 또는 이 약과 카보잔티닙을 병용 요법(24명)으로 재투여받았다. 그 중 이 약을 받을 환자 2명, 카보잔티닙을 받은 환자 2명, 이 약과 카보잔티닙을 병용으로 투여받은 환자 7명에서 2등급 이상의 ATL 또는 AST 증가가 재발하였다.
④ 면역 매개 내분비 병증
뇌하수체염
단독 요법
이 약의 단독 요법 환자 중 뇌하수체염의 발생률은 0.6%(12명/1,994명)이었다. 뇌하수체염이 발병하기까지 기간의 중간값은 4.9개월(범위: 1.4-11개월)이었다. 뇌하수체염으로 인해 환자 중 0.1%는 이 약을 영구 중단하고, 0.2%는 투여를 보류하였다. 약 67%의 뇌하수체염 환자가 호르몬 대체 요법을 받았으며, 33%는 고용량의 코르티코스테로이드(최소 40mg/일 프레드니손 등가량)를 투여받았으며, 기간의 중간값은 14일(범위: 5-26일)이었다.
흑색종 환자를 대상으로 한 임상시험 CHECKMATE-238과 요로상피세포암 환자를 대상으로 한 임상시험 CHECKMATE-275에서, 뇌하수체염의 안전성 프로파일은 다른 암종에서 확인된 것과 유사하였다. 식도암 환자를 대상으로 한 임상시험 ONO-4538-24에서, 이 약 투여환자 중 뇌하수체염은 보고되지 않았다.
이 약과 이필리무맙 병용 요법
이 약 1mg/kg과 이필리무맙 3mg/kg의 병용
임상시험 CHECKMATE-067에서, 이 약 1mg/kg과 이필리무맙 3mg/kg의 병용 요법으로 투여받은 환자 중 뇌하수체염 발병률은 9%(36명/407명)이었다. 기간의 중간값은 2.7개월(범위: 27일-5.5개월)이었다. 뇌하수체염으로 인해 환자 중 3.9%가 이필리무맙 병용 요법을 영구 중단하였고, 1.0%가 투여 보류되었다. 약 75%의 뇌하수체염 환자가 호르몬 대체 요법을 받았으며, 56%는 고용량의 코르티코스테로이드(최소 40mg/일 프레드니손 등가량)를 투여받았으며, 기간의 중간값은 19일(범위: 1일-2.0개월)이었다.
이 약 3mg/kg과 이필리무맙 1mg/kg의 병용
임상시험 CHECKMATE-214와 CHECKMATE-142에서, 이 약 3mg/kg과 이필리무맙 1mg/kg의 병용 요법으로 투여받은 환자 중 뇌하수체염 발병률은 신장암 환자 4.6%(25명/547명)와 직결장암 환자 3.4%(4명/119명)이었고 발병하기까지 기간의 중간값은 신장암 환자 2.8개월 (범위: 1.3-7.3개월)과 직결장암 환자 3.7개월 (범위:2.8-5.5개월)이었다. 뇌하수체염으로 인해 신장암 또는 직결장암 환자(666명) 중 1.2%가 이 약과 이필리무맙 병용 요법을 영구 중단하였고, 2.6%는 투여를 보류하였다. 약 72%의 뇌하수체염 환자가 호르몬 대체 요법을 받았으며, 55%의 환자가 고용량의 코르티코스테로이드(최소 40mg/일 프레드니손 등가량)를 투여받았으며, 기간의 중간값은 13일(범위: 1일-1.6개월)이었다.
부신 부전
단독 요법
단독 요법 환자 중 부신 부전의 발생률은 1%(20명/1,994명)이고, 발병하기까지 기간의 중간값은 4.3개월(범위: 15일 ~ 21개월)이었다. 부신 부전으로 인해 환자 중 0.1%는 이 약을 영구 중단하고, 0.5%는 투여를 보류하였다. 약 85%의 부신 부전 환자가 호르몬 대체 요법을 받았으며, 25%는 고용량의 코르티코스테로이드(최소 40mg/일 프레드니손 등가량)를 투여받았으며, 기간의 중간값은 11일(범위: 1일-1개월)이었다.
흑색종 환자를 대상으로 한 임상시험 CHECKMATE-238과 요로상피세포암 환자를 대상으로 한 임상시험 CHECKMATE-275에서, 부신 부전의 안전성 프로파일은 다른 암종에서 확인된 것과 유사하였다. 식도암 환자를 대상으로 한 임상시험 ONO-4538-24에서, 이 약 투여환자 중 부신 부전은 보고되지 않았다.
이 약과 이필리무맙 병용 요법
이 약 1mg/kg과 이필리무맙 3mg/kg의 병용
임상시험 CHECKMATE-067에서, 이 약 1mg/kg과 이필리무맙 3mg/kg의 병용 요법으로 투여받은 환자 중 부신 부전 발병률은 5%(21명/407명)이었으며, 기간의 중간값은 3.0개월(범위: 21일-9.4개월)이었다. 부신 부전으로 인해 환자 중 0.5%는 이필리무맙 병용 요법을 영구 중단하였고, 1.7%는 투여를 보류하였다. 약 57%의 부신 부전 환자가 호르몬 대체 요법을 받았으며, 33%는 고용량의 코르티코스테로이드(최소 40mg/일 프레드니손 등가량)를 투여받았으며, 기간의 중간값은 9일(범위: 1일-2.7개월)이었다.
이 약 3mg/kg과 이필리무맙 1mg/kg의 병용
임상시험 CHECKMATE-214와 CHECKMATE-142에서, 이 약 3mg/kg과 이필리무맙 1mg/kg의 병용 요법으로 투여받은 환자 중 부신 부전 발병률은 신장암 환자 7%(41명/547명)와 직결장암 환자 5.9%(7명/119명)이었으며, 발병하기까지 기간의 중간값은 신장암 환자 3.4개월(범위: 2.0-22.3개월)과 직결장암 환자 3.7개월(범위: 2.5-13.4개월)이었다. 부신 부전으로 인해 신장암 및 직결장암 환자 (666명) 중 1.2%은 이필리무맙 병용 요법을 영구 중단하였고, 2.6%는 투여를 보류하였다. 약 94%의 부신 부전 환자가 호르몬 대체 요법을 받았으며, 27%는 고용량의 코르티코스테로이드(최소 40mg/일 프레드니손 등가량)를 투여받았으며, 기간의 중간값은 12일(범위: 2일-5.6개월)이었다.
이 약과 카보잔티닙 병용 요법
부신 부전은 이 약과 카보잔티닙을 병용 투여받은 4.7%(15/320)의 신세포암 환자에서 발생하였으며, 3등급(2.2%) 및 2등급(1.9%)의 이상 사례를 포함한다. 부신 부전은 0.9% 신세포암 환자에서 이 약 및 카보잔티닙 영구 중단으로 이어졌으며, 2.8%의 환자에서 이 약과 카보잔티닙의 투여보류로 이어졌다. 부신 부전 환자의 약 80%(12/15)가 코르티코스테로이드 전신 투여를 포함하는 호르몬 대체요법을 받았다. 부신 부전은 15명의 환자 중 27%(4명)에서 회복되었다. 부신 부전으로 인해 이 약 및 카보잔티닙을 병용 투여를 보류한 9명의 환자 중 6명이 증상 호전 이후 치료를 재개했고, 6명 모두가 호르몬 대체요법을 받았고 2명은 부신 부전이 재발하였다.
갑상선 저하증과 갑상선 항진증
단독 요법
이 약의 단독 요법 환자 중 갑상선 저하증 또는 갑상선염의 발생률은 9%(171명/1,994명)이고, 발병하기까지 기간의 중간값은 2.9개월(범위: 1일-16.6개월)이었다. 약 79%의 갑상선 저하증 환자가 레보티록신을 투여받았고, 4%는 코르티코스테로이드를 투여받았다. 35%의 환자가 회복되었다.
이 약의 단독 요법 환자 중 갑상선 항진증의 발생률은 2.7%(54명/1,994명)였고, 발병하기까지 기간의 중간값은 1.5개월(범위: 1일-14.2개월)이었다. 약 26%의 갑상선 항진증 환자가 메티마졸을 투여받았고, 카르비마졸(9%), 프로필티오우라실(4%), 코르티코스테로이드(9%)가 사용되었다. 76%의 환자가 회복되었다.
흑색종 환자를 대상으로 한 임상시험 CHECKMATE-238, 요로상피세포암 환자를 대상으로 한 임상시험 CHECKMATE-275, 식도암 환자를 대상으로 한 임상시험 ONO-4538-24에서, 갑상선 저하증과 갑상선 항진증의 안전성 프로파일은 다른 암종에서 확인된 것과 유사하였다.
이 약과 이필리무맙 병용 요법
이 약 1mg/kg과 이필리무맙 3mg/kg의 병용
임상시험 CHECKMATE-067에서, 이 약 1mg/kg과 이필리무맙 3mg/kg의 병용 요법 환자 중 갑상선 저하증 또는 갑상선염의 발생률은 22%(89명/407명)이었으며, 발병하기까지의 중간값은 2.1개월(범위: 1일-10.1개월)이었다. 갑상선 저하증 또는 갑상선염 환자의 73%가 레보티록신을 투여받았으며 45%가 회복되었다.
이 약과 이필리무맙 병용 요법 환자 중 갑상선 항진증 발생률은 8%(34명/407명)이었으며, 발병하기까지의 중간값은 23일(범위: 3일-3.7개월)이었다. 갑상선 항진증 환자의 29%가 메티마졸을 투여받았고, 카르비마졸(24%)이 사용되었다. 94%의 환자가 회복되었다.
이 약 3mg/kg과 이필리무맙 1mg/kg의 병용
임상시험 CHECKMATE-214와 CHECKMATE-142에서, 이 약 3mg/kg과 이필리무맙 1mg/kg의 병용 요법 환자 중 갑상선 저하증 또는 갑상선염의 발생률은 신장암 환자 22%(119명/547명)과 직결장암 환자 15%(18명/119명)이었으며, 발병하기까지의 중간값은 신장암 환자 2.2개월(범위: 1일-21.4개월)과 직결장암 환자 2.3개월(범위:22일-9.8개월)이었다. 갑상선 저하증이 발생한 137명의 신장암 및 직결장암 환자 중, 신장암 환자의 81%와 직결장암 환자의 78%가 레보티록신을 투여받았다.
이 약과 이필리무맙 병용 요법 환자 중 갑상선 항진증 발생률은 신장암 환자 12%(66명/547명)와 직결장암 환자 12%(14명/119명)이었으며, 발병하기까지의 중간값은 신장암 환자 1.4개월(범위: 6일-14.2개월)과 직결장암 환자 1.1개월(범위:21일-5.4개월)이었다. 갑상선 항진증 이 발생한 80명의 신장암 및 직결장암 환자 중, 환자의 15%가 메티마졸을 투여받았고, 2% 환자에서 카르비마졸이 사용되었다.
제1형 당뇨병
단독 요법
단독 요법 환자 중 당뇨병성 케토산증을 포함한 당뇨병의 발생률은 0.9%(17명/1,994명)이고, 발병하기까지 기간의 중간값은 4.4개월(범위: 15일-22개월)이었다.
흑색종 환자를 대상으로 한 임상시험 CHECKMATE-238, 요로상피세포암 환자를 대상으로 한 임상시험 CHECKMATE-275, 식도암 환자를 대상으로 한 임상시험 ONO-4538-24에서, 제1형 당뇨병의 안전성 프로파일은 다른 암종에서 확인된 것과 유사하였다.
이 약과 이필리무맙 병용 요법
이 약 1mg/kg과 이필리무맙 3mg/kg의 병용
임상시험 CHECKMATE-067에서, 이 약 1mg/kg과 이필리무맙 3mg/kg의 병용 요법 환자 중 당뇨병 발생률은 1.5%(6명/407명)이었으며, 발병하기까지의 중간값은 2.5개월(범위: 1.3-4.4개월)이었다. 병용 요법은 1명의 환자에게 투여 보류하였고, 당뇨병이 발생한 1명의 환자에게는 투여를 영구적으로 중단하였다.
이 약 3mg/kg과 이필리무맙 1mg/kg의 병용
임상시험 CHECKMATE-214에서, 이 약 3mg/kg과 이필리무맙 1mg/kg의 병용 요법 환자 중 당뇨병 발생률은2.7%(15명/547명)이었으며, 발병하기까지의 중간값은 3.2개월(범위: 19일-16.8개월)이었다. 병용 요법은 당뇨병이 발생한 환자의 33%에서 투여 보류하였고, 20%에서 투여를 영구적으로 중단하였다.
⑤ 면역 매개 신장염 및 신 기능 장애
면역 매개 신장염은 이 약 투여 후 코르티코스테로이드의 투여가 필요하고 다른 명확한 병인이 없는 경우로 정의한다.
단독 요법
이 약의 단독 요법에서 환자 중 면역 매개 신장염 및 신 기능 장애의 발생률은 1.2%(23명/1,994명)이었으며, 발병하기까지 기간의 중간값은 4.6개월(범위: 23일-12.3개월)이었다. 면역 매개 신장염 및 신 기능 장애로 인해 환자 중 0.8%는 이 약의 투여를 보류하였으며, 0.3%는 영구 중단하였다. 모든 환자가 고용량의 코르티코스테로이드(최소 40mg/일의 프레드니손 등가량)를 투여받았으며, 기간의 중간값은 21일(범위: 1일-15.4개월)이었다. 48%의 환자가 완전히 회복되었다. 모든 환자가 회복 후 신장염 및 신 기능 장애의 재발 없이 이 약의 투여를 재개하였다.
흑색종 환자를 대상으로 한 임상시험 CHECKMATE-238, 요로상피세포암 환자를 대상으로 한 임상시험 CHECKMATE-275, 식도암 환자를 대상으로 한 임상시험 ONO-4538-24에서, 면역 매개 신장염 및 신 기능 장애의 안전성 프로파일은 다른 암종에서 확인된 것과 유사하였다.
이 약과 이필리무맙 병용 요법
이 약 1mg/kg과 이필리무맙 3mg/kg의 병용
임상시험 CHECKMATE-067에서, 이 약 1mg/kg과 이필리무맙 3mg/kg의 병용 요법 환자 중 면역 매개 신장염 및 신 기능 장애의 발생률은 2.2%(9명/407명)이었으며, 발병하기까지 기간의 중간값은 2.7개월(범위: 9일-7.9개월)이었다. 면역 매개 신장염 및 신 기능 장애로 인해 환자 중 0.7%는 이 약과 이필리무맙 병용 요법을 영구 중단하였으며, 0.5%는 이 약과 이필리무맙 병용 요법을 보류하였다. 67%의 환자가 고용량의 코르티코스테로이드(최소 40mg/일의 프레드니손 등가량)를 투여받았으며, 기간의 중간값은 13.5일(범위: 1일-1.1개월)이었다. 모든 환자가 완전히 회복되었다. 2명의 환자가 회복 후 신장염 및 신 기능 장애의 재발 없이 이 약과 이필리무맙 병용 요법을 재개하였다.
이 약 3mg/kg과 이필리무맙 1mg/kg의 병용
임상시험 CHECKMATE-214와 CHECKMATE-142에서, 이 약 3mg/kg과 이필리무맙 1mg/kg의 병용 요법 환자 중 면역 매개 신장염 및 신 기능 장애의 발생률은 신장암 환자 4.6%(25명/547명)과 직결장암 환자 1.7%(2명/119명)이었으며, 발병하기까지 기간의 중간값은 3개월(범위: 1일-13.2개월)이었다. 면역 매개 신장염 및 신 기능 장애로 인해 환자 중 신장암 및 직결장암 환자 (666명) 중 1.2%에서 이 약과 이필리무맙 병용 요법을 영구 중단하였으며, 2.3%는 이 약과 이필리무맙 병용 요법을 보류하였다. 약 78%의 면역 매개 신장염 및 신 기능 장애 환자가 고용량의 코르티코스테로이드(최소 40mg/일의 프레드니손 등가량)를 투여받았으며, 기간의 중간값은 17일(범위: 1일-6개월)이었다. 63%의 환자가 완전히 회복되었다.
⑥ 면역 매개 피부 이상 사례
단독 요법
이 약을 단독 요법으로 투여받은 환자에서 면역 매개 발진은 환자 중 9%(171명/1,994명)에서 발생했다. 발병하기까지 기간의 중간값은 2.8개월(범위: < 1일-25.8개월) 이었다. 면역 매개 발진으로 환자 중 0.3%에서 이 약의 투여를 영구 중단하였고 0.8%에서 이 약의 투여를 보류하였다. 발진이 나타난 환자의 약 16%가 고용량의 코르티코스테로이드(최소 40mg/일의 프레드니손 등가량)를 중간값 12일(범위: 1일-8.9개월) 동안 투여받고 85%가 코르티코스테로이드 외용제를 투여받았다. 48%의 환자에서 완전 회복되었다. 발진의 회복 후 이 약을 재투여받은 환자 중 1.4%에서 발진이 재발했다.
흑색종 환자를 대상으로 한 임상시험 CHECKMATE-238, 요로상피세포암 환자를 대상으로 한 임상시험 CHECKMATE-275, 식도암 환자를 대상으로 한 임상시험 ONO-4538-24에서, 면역 매개 피부 이상 사례의 안전성 프로파일은 다른 암종에서 확인된 것과 유사하였다.
이 약과 이필리무맙 병용 요법
이 약 1mg/kg과 이필리무맙 3mg/kg의 병용
임상시험 CHECKMATE-067에서, 이 약 1mg/kg과 이필리무맙 3mg/kg의 병용 요법 환자에서 면역 매개 발진은 환자 중 22.6%(92명/407명)에서 발생했다. 발병하기까지 기간의 중간값은 18일(범위: 1일-9.7개월)이었다. 면역 매개 발진은 이 약과 이필리무맙을 병용하는 환자 중 각각 0.5%와 3.9%에서 영구 중단 또는 보류를 야기했다. 발진이 나타난 환자의 약 17%가 고용량의 코르티코스테로이드(최소 40mg/일의 프레드니손 등가량)를 중간값 14일(범위: 2일-4.7개월) 동안 투여받았다. 47%의 환자에서 완전 회복되었다. 발진에서 회복된 후 이 약과 이필리무맙을 재투여한 환자 중 약 6%의 환자에서 발진이 재발했다.
이 약 3mg/kg과 이필리무맙 1mg/kg의 병용
임상시험 CHECKMATE-214와 CHECKMATE-142에서,이 약 3mg/kg과 이필리무맙 1mg/kg의 병용 요법 환자에서 면역 매개 발진은 신장암 환자 16%(90명/547명)와 직결장암 환자 14%(17명/119명)에서 발생했다. 발병하기까지 기간의 중간값은 신장암 환자 1.5개월(범위: 1일-20.9개월)과 직결장암 환자 26일(범위:5일-9.8개월)이었다. 면역 매개 발진으로 인해 신장암 및 직결장암 환자 (666명) 중 0.5%는 이 약과 이필리무맙을 영구 중단하였고 2.6%는 이 약과 이필리무맙 병용 요법을 보류하였다. 면역 매개 발진이 나타난 모든 환자는 전신 코르티코스테로이드 필요로 하였고, 약 19%가 고용량의 코르티코스테로이드(최소 40mg/일의 프레드니손 등가량)를 중간값 22일(범위: 1일-23개월) 동안 투여받았다. 66%의 환자에서 완전 회복되었다. 이 약과 이필리무맙을 재투여한 환자 중 약 3%(3명/98명)의 환자에서 면역 매개 발진이 재발했다.
⑦ 면역 매개 뇌염
단독 요법
이 약을 단독 요법으로 투여받은 환자 중, 0.2%(3명/1,994명)에서 뇌염이 발생했다. 한 환자는 이 약에 노출된 지 7.2개월 후 이 약을 중단하고 코르티코스테로이드를 복용하였음에도 불구하고 치명적인 변연 뇌염이 나타났다.
흑색종 환자를 대상으로 한 임상시험 CHECKMATE-238, 식도암 환자를 대상으로 한 임상시험 ONO-4538-24에서, 이 약 투여 환자 중 면역 매개 뇌염은 보고되지 않았다.
이 약과 이필리무맙 병용 요법
이 약 1mg/kg과 이필리무맙 3mg/kg의 병용
임상시험 CHECKMATE-067에서, 이 약 1mg/kg과 이필리무맙 3mg/kg의 병용 요법 환자 중 한 환자(0.2%)가 1.7개월 동안 이 약과 이필리무맙의 병용 투여 후 뇌염이 발생하였다.
이 약 3mg/kg과 이필리무맙 1mg/kg의 병용
임상시험 CHECKMATE-214 및 CHECKMATE-142에서 약 4개월의 노출 이후 1명(0.2%)의 신세포암 환자 및 15일의 노출 이후 1명(0.8%)의 직결장암 환자에서 뇌염이 발생하였다. 직결장암 환자는 인플릭시맙과 고용량 코르티코스테로이드(최소 40mg/일의 프레드니손 등가량)를 투여받았다.
⑧ 기타 면역 매개 이상 사례
이 약으로 인해 다른 임상적으로 유의하고 잠재적으로 치명적인 면역 매개 이상 사례가 발생할 수 있다. 면역 매개 이상 사례는 이 약의 치료 중단 후에도 나타날 수 있다. 의심되는 모든 면역 매개 이상 사례에서 다른 원인인 것은 제외한다. 이상 사례의 중증도에 근거하여, 이 약을 영구중단하거나 투여보류하고, 고용량 코르티코스테로이드를 투여하며, 적절한 경우에 호르몬 대체요법을 시작한다. 1등급 이하로 호전되면 코르티코스테로이드 테이퍼링(서서히 감량)을 시작하며 적어도 1개월 동안 서서히 감량한다. 사례의 중증도에 근거하여 코르티코스테로이드 테이퍼링이 완료된 후 이 약의 재개를 고려한다.
이 약 단독 요법 및 이 약과 이필리무맙의 병용 요법을 투여받은 다양한 임상시험의 환자 중 1.0% 미만에서 다음과 같은 임상적으로 유의한 면역 매개 이상 사례가 일부 치명적인 결과를 포함하여 발생하였다.
- 심장/혈관: 심근염, 심장막염, 혈관염
- 신경계: 수막염, 탈수초, 근육 무력 증후군, 길랑-바레증후군, 안면 및 외전신경 마비, 자가 면역 신경 병증, 뇌하수체 저하증
- 눈: 포도막염, 홍채염
- 위: 췌장염, 위염, 십이지장염
- 근골격계 및 결합조직: 횡문근융해, 근육염, 류마티스성 다발 근육통, 운동 기능 이상
- 기타(혈액/면역): 자가 면역성 용혈성 빈혈, 혈구 탐식성 림프 조직구증, 조직구 괴사성 림프절염(키쿠치 림프절염), 재생 불량성 빈혈, 전신 염증 반응 증후군, 사르코이드종, 기타 이식(각막 이식 포함) 거부
다른 면역 매개 이상 사례와 함께 포도막염이 발생한 경우, 보크트-고바야시-하라다 증후군일 수 있다. 이 약 단독 요법 및 이필리무맙과의 병용 요법을 투여받은 환자에서 보크트-고바야시-하라다 증후군이 보고되었으며, 이는 영구적인 시력 손상의 위험을 줄이기 위해 전신 스테로이드의 투여가 필요할 수 있다.
⑨ 주입 관련 반응
임상시험에서 중증의 주입반응이 1% 미만에서 보고되었다.
단독 요법
이 약을 60분간 정맥투여를 통해 단독 요법으로 투여를 받은 환자 중 6.4%(127명/1,994명)에서 주입반응이 나타났다.
주입 속도에 대한 약동학 및 안전성 시험에서 확인된 주입반응은 이 약을 60분간 정맥으로 투여받은 환자의 2.2%(8명/368명)에서 발생하였고 이 약을 30분간 정맥으로 투여받은 환자의 2.7%(10명/369명)에서 발생하였다.
이 약을 60분간 정맥으로 투여받은 환자에서 0.5%(2명/368명)와 이 약을 30분간 정맥으로 투여받은 환자에서 1.4%(5명/369명)는 투여 시작 후 48시간 이내에 주입반응이 발생하였고 이것은 이 약의 투여 지연, 영구 중단 혹은 투여보류를 야기하였다.
흑색종 환자를 대상으로 한 임상시험 CHECKMATE-238, 요로상피세포암 환자를 대상으로 한 임상시험 CHECKMATE-275, 식도암 환자를 대상으로 한 임상시험 ONO-4538-24에서, 주입반응의 안전성 프로파일은 다른 암종에서 확인된 것과 유사하였다.
이 약과 이필리무맙 병용 요법
이 약 1mg/kg과 이필리무맙 3mg/kg의 병용
임상시험 CHECKMATE-067에서, 이 약 1mg/kg을 정맥으로 60분간 투여받고 이필리무맙 3mg/kg을 병용 요법으로 투여받은 환자 중 2.5%(10명/407명)에서 주입반응이 나타났다.
이 약 3mg/kg과 이필리무맙 1mg/kg의 병용
임상시험 CHECKMATE-214와 CHECKMATE-142에서, 이 약 3mg/kg과 이필리무맙 1mg/kg의 병용 요법 환자 중 신장암 환자 5.1%(28명/547명)와 직결장암 환자 4.2%(5명/119명)에서 주입반응이 나타났다.
임상시험 CHECKMATE-743에서, 이 약 3mg/kg 2주 간격과 이필리무맙 1mg/kg 6주 간격 병용 요법으로 투여받은 악성 흉막 중피종 환자 중 12%(37명/300명)에서 주입 관련반응이 나타났다.
⑩ 이 약 투여 후 동종 조혈 모세포 이식 합병증
PD-1 수용체를 차단하는 항체를 투여받은 전후로 동종 조혈 모세포 이식(HSCT)를 받은 환자에서 사망 및 다른 중대한 합병증이 발생할 수 있다. 이식과 관련된 합병증으로는 초급성 이식편 대 숙주 질환(GVHD), 급성 이식편 대 숙주 질환, 만성 이식편 대 숙주 질환, 저강도 전처치 후 간정맥 폐색성 질환(VOD), 스테로이드-요구성 열성 증후군 (감염원인 불명확)을 포함한다. 이런 합병증은 PD-1 차단과 동종 조혈 모세포 이식의 중재 치료에도 불구하고 발생할 수 있다.
4) 면역원성
모든 치료용 단백질과 마찬가지로 이 약은 면역원성을 유발할 수 있는 잠재적 가능성이 있다.
단독 요법 시 2주마다 이 약을 3mg/kg씩 투여받고 항니볼루맙항체의 존재를 평가한 2,085명 중 233명(11.2%)의 환자가 항니볼루맙항체 양성반응을 보였고, 15명(0.7%)의 환자에서 중화항체가 검출되었다. 항니볼루맙항체의 생성으로 인해 주입반응이 증가하거나 약동학 양상이 변경되는 증거는 없었다.
흑색종, 진행성 신세포암, 전이성 또는 재발성 비소세포폐암, 악성 흉막 중피종 환자 중 이 약과 이필리무맙 병용 요법 시 항니볼루맙항체의 존재를 평가한 환자 중 이 약 3mg/kg 투여 이후 이필리무맙 1mg/kg를 3주 간격으로 투여받은 환자의 26%(107명/411명), 이 약 3 mg/kg 2주 간격 및 이필리무맙 1mg/kg 6주 간격으로 투여한 비소세포폐암과 악성 흉막 중피종 환자의 각각 36.7%(180명/491명) 및 25.7%(69명/269명), 이 약 1mg/kg 투여 이후 이필리무맙 3mg/kg를 3주 간격으로 투여받은 환자의 38%(149명/394명)에서 항니볼루맙항체 양성반응을 보였다. 이 약과 이필리무맙 병용 요법 시, 이 약 3mg/kg 투여 이후 이필리무맙 1mg/kg를 3주 간격으로 투여받은 환자의 0.5%(2명/411명), 이 약 3mg/kg 2주 간격 및 이필리무맙 1mg/kg 6주 간격으로 투여한 비소세포폐암과 악성 흉막 중피종 환자 각각 1.4%(7명/491명) 및 0.7%(2명/269명), 이 약 1mg/kg 투여 이후 이필리무맙 3mg/kg를 3주 간격으로 투여받은 환자의 4.6%(18명/394명)에서 니볼루맙에 대해 중화항체가 검출되었다.
비소세포폐암 환자 중 이 약 360mg을 3주 간격, 이필리무맙 1mg/kg를 6주 간격, 백금 기반 화학요법을 병용 투여 시 항니볼루맙항체의 존재를 평가한 환자의 34%(104명/308명)에서 항니볼루맙항체 양성반응을 보였으며, 2.6%(8명/308명)에서 니볼루맙에 대해 중화항체가 검출되었다.
전반적으로 항니볼루맙항체의 생성으로 인해 주입반응이 증가하는 증거는 없었다.
항체형성의 검출은 정량시험의 특이성과 민감성에 크게 좌우된다. 또한, 정량시험에서 중화항체를 포함한 양성 항체의 발생빈도는 분석방법, 시료처리, 시료수집 시점, 병용약물, 기저질환 등 여러 요인의 영향을 받을 수 있다. 이러한 이유로, 다른 품목과 이 약의 항체 발생빈도의 비교는 잘못 판단될 소지가 있다.
5) 재심사에 따른 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 1192명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상 사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 60.23%(718/1,192명, 총1,811건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상 반응 및 예상하지 못한 약물이상 반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

		중대한 약물이상 반응 6.71%(80/1,192명, 93건)	예상하지 못한 약물이상 반응 8.14%(97/1,192명, 122건)
드물게 (0.1% 미만)	전신 장애 및 투여 부위 병태	말초부종	오한, 건조증, 액와 통증, 인플루엔자 유사 질병, 흉부 불편감
	호흡기, 흉곽 및 종격 장애	면역 매개 폐염증	기흉, 폐 경착, 폐 침윤
	감염 및 기생충 감염	패혈증, 대상 포진, 상기도 감염	연조직염, 감염성 정맥염, 물사마귀, 이하선염, 중이염
	각종 위장관 장애	결장염, 복부 불편감, 복수	복부 팽창, 위 출혈, 고창, 배변 잦음, 식중독, 치주 질환
	양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함)	-	골에 전이
	대사 및 영양 장애	1형 당뇨병, 고나트륨 혈증, 저칼륨 혈증	고지혈증, 저단백 혈증, 통풍
	각종 신경계 장애	두통, 자가 면역 뇌염	실신, 기면, 뇌 장애, 뇌경색, 마비, 안면 신경 장애, 졸림
	간담도 장애	자가 면역성 간염	-
	근골격 및 결합 조직 장애	근병증, 근육통	근골격 경직, 윤활낭염, 척추관 협착
	손상, 중독 및 시술 합병증	방사선 폐염증	피부 열상
	임상 검사	간 기능 시험 증가, 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가, 알라닌 아미노 전이 효소 증가	신장 기능 시험 이상, 체중 증가, 간 효소 이상, 스타필로코쿠스 시험
	각종 혈관 장애	색전증	저혈압, 기립성 저혈압, 색전증
	각종 내분비 장애	부신 부전	-
	각종 정신 장애	정신적 장애	섬망, 정신적 장애, 초조
	각종 눈 장애	시각 장애	결막 출혈, 망막 장애, 시각 장애
	신장 및 요로 장애	-	빈뇨
	피부 및 피하 조직 장애	-	손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군, 피부 종괴, 다한증, 수포, 식은땀, 피부 과다 색소 침착, 피부병
	생식계 및 유방 장애	-	골반 통증, 발기 기능 장애
	각종 심장 장애	-	빈맥, 심부전, 심장막 삼출, 협심증
	귀 및 미로 장애	-	이명
	사회 환경	-	시야 장애
때때로 (0.1~5% 미만)	전신 장애 및 투여 부위 병태	질환 진행, 발열, 무력증	질환 진행, 통증, 열성오한, 염증
	호흡기, 흉곽 및 종격 장애	호흡곤란, 폐염증, 흉막 삼출, 객혈, 간질성 폐 질환	발성 장애
	감염 및 기생충 감염	폐렴	구강 칸디다증, 대상 포진
	각종 위장관 장애	설사, 혈변 배설	흑색변, 혈변 배설, 복수, 입 건조
	대사 및 영양 장애	당뇨병	-
	간담도 장애	황달	황달
	손상, 중독 및 시술 합병증	-	방사선 폐염증
	임상 검사	-	C-반응 단백질 증가, 혈액 요소 증가
	각종 내분비 장애	-	글루코코르티코이드 결핍
	각종 정신 장애	-	적응 장애, 혼돈 상태
	신장 및 요로 장애	-	혈뇨, 배뇨 곤란, 독성 신장 병증
	생식계 및 유방 장애	-	양성 전립선 과형성
	혈액 및 림프계 장애	-	혈소판 장애

■ 4. 일반적 주의
1) 면역 매개 폐염증
이 약의 투여로 면역 매개 폐염증이 발생할 수 있다. 폐염증의 징후와 증상에 대해 환자를 모니터링한다. 폐염증이 의심되면 방사선 영상 검사를 실시한다. 중등증(2등급) 또는 중증 이상(3-4등급)의 폐염증에 대해서는 프레드니손 등가량으로 1-2mg/kg/day 용량의 코르티코스테로이드를 투여하고 이어서 코르티코스테로이드를 감량한다. 중증(3등급) 또는 생명을 위협하는(4등급) 폐염증에 대해서는 이 약의 투여를 영구 중단하고 중등증(2등급) 폐염증으로 회복될 때까지 이 약으로 치료하는 것을 보류한다.
2) 면역 매개 결장염
이 약의 투여로 면역 매개 결장염이 발생할 수 있다. 결장염의 징후와 증상에 대해 환자를 모니터링한다. 중증(3등급) 또는 생명을 위협하는(4등급) 결장염에 대해 프레드니손 등가량으로 1-2mg/kg/day 용량의 코르티코스테로이드를 투여하고 이어서 코르티코스테로이드를 감량한다. 중등증(2등급) 결장염에 대해 프레드니손 등가량으로 0.5-1mg/kg/day 용량의 코르티코스테로이드를 투여하고 이어서 코르티코스테로이드를 5일 이상의 기간에 걸쳐 감량한다. 코르티코스테로이드 처치에도 불구하고 악화되거나 개선되지 않으면 용량을 프레드니손 등가량으로 1-2mg/kg/day까지 증량한다.
거대세포바이러스(CMV) 감염/재활성화가 코르티코스테로이드-불응성 면역 매개 결장염 환자에서 보고되었다. 코르티코스테로이드-불응성 결장염의 경우, 다른 원인을 배제하기 위해 감염에 대한 정밀검사를 반복하는 것을 고려한다. 다른 원인들이 배제된 코르티코스테로이드-불응성 면역 매개 결장염에는, 코르티코스테로이드 치료에 다른 면역억제제를 추가하거나, 코르티코스테로이드 치료를 다른 면역억제제로 대체하는 것을 고려해야 한다.
단독 요법 시 중등증(2등급) 또는 중증(3등급)의 결장염이 발생하면 이 약의 투여를 보류한다. 생명을 위협(4등급)하거나 이 약 투여 재개 시 결장염이 재발할 경우 이 약의 투여를 영구 중단한다.
이 약과 이필리무맙의 병용 요법 시 중등도(2등급)의 결장염 발생 시 이 약과 이필리무맙의 투여를 보류한다. 중증(3등급) 또는 생명을 위협하는(4등급) 결장염이나 또는 이 약 투여 재개 시 결장염이 재발한 경우에는 이 약과 이필리무맙의 투여를 영구 중단한다.
3) 면역 매개 간염과 간 독성
이 약의 투여로 면역 매개 간염이 발생할 수 있다. 치료 전과 치료 중 정기적으로 간기능 검사 이상에 대해 환자를 모니터링한다. 총 빌리루빈의 동반 상승과 관계없이 중증(3등급) 또는 생명을 위협하는(4등급) 아미노 전이 효소 상승에 대해 프레드니손 등가량으로 1-2mg/kg/day 용량의 코르티코스테로이드를 투여하고 이어서 코르티코스테로이드를 감량한다. 중등증(2등급)의 아미노 전이 효소 상승에 대해 프레드니손 등가량으로 0.5-1mg/kg/day 용량의 코르티코스테로이드를 투여한다.
중등증(2등급) 면역 매개 간염에는 이 약의 투여를 보류하고, 중증(3등급) 또는 생명을 위협하는(4등급) 면역 매개 간염에는 이 약의 투여를 영구 중단한다.
이 약과 카보잔티닙 병용 요법
이 약과 카보잔티닙의 병용 투여는 이 약의 단독 투여에 비해 3등급과 4등급 ALT 및 AST 증가의 빈도가 더 높았다. 치료 시작 전과 치료 중 주기적으로 간효소를 모니터링한다. 약물이 단독 요법으로 투여되었을 때와 비교하여 간효소를 빈번하게 모니터링한다. 간효소 상승의 경우 이 약과 카보잔티닙을 중단하고 코르티코스테로이드의 투여를 고려한다.
4) 면역 매개 내분비 병증
뇌하수체염
이 약의 투여로 면역 매개 뇌하수체염이 발생할 수 있다. 뇌하수체염의 징후와 증상을 모니터링한다. 중등증(2등급) 또는 그 이상의 뇌하수체염 발생 시 임상 지침에 따른 호르몬 대체요법을 시행하고, 프레드니손 등가량으로 1mg/kg/day 용량의 코르티코스테로이드를 투여하고 이어서 코르티코스테로이드를 감량한다. 중등증(2등급) 또는 중증(3등급)의 경우 이 약의 투여를 보류하고, 생명을 위협하는(4등급) 정도의 뇌하수체염이 발생하는 경우 이 약의 투여를 영구 중단한다.
부신 부전
이 약의 투여로 면역 매개 부신 부전이 발생할 수 있다. 부신 부전의 징후와 증상에 대해 환자를 모니터링한다. 중증(3등급) 또는 생명을 위협하는(4등급) 정도의 부신 부전에는 프레드니손 등가량으로 1-2mg/kg/day의 용량의 코르티코스테로이드를 투여하고 이어서 코르티코스테로이드를 감량한다. 중등증(2등급)에는 이 약의 투여를 보류하고 3등급 또는 4등급에서는 이 약의 투여를 영구 중단한다.
갑상선 저하증과 갑상선 항진증
이 약의 투여로 자가 면역 갑상선 기능 이상이 발생할 수 있다. 갑상선 기능을 치료 전과 치료 중 주기적으로 모니터링한다. 갑상선 저하증에 대해 호르몬 대체요법을 시행한다. 갑상선 항진증의 경우, 관리를 위해 치료를 시작한다. 갑상선 저하증 또는 갑상선 항진증에 대해 이 약의 용량 조절은 권장되지 않는다.
제1형 당뇨병
이 약의 투여로 제1형 당뇨병이 발생할 수 있다. 고혈당을 모니터링한다. 중증(3등급) 고혈당인 경우 대사조절이 가능할 때 까지 이 약의 투여를 보류한다. 생명을 위협하는(4등급) 고혈당인 경우 이 약의 투여를 영구 중단한다.
5) 면역 매개 신장염 및 신 기능 장애
이 약의 투여로 면역 매개 신장염이 발생할 수 있다. 치료 전과 치료 중 정기적으로 혈청 크레아티닌 증가에 대해 환자를 모니터링한다. 생명을 위협하는(4등급) 혈청 크레아티닌 상승에 대해 프레드니손 등가량으로 1-2mg/kg/day 용량의 코르티코스테로이드를 투여하고 이어서 코르티코스테로이드를 감량한다. 중등증(2등급) 또는 중증(3등급) 혈청 크레아티닌 상승에 대해 프레드니손 등가량으로 0.5-1mg/kg/day 용량의 코르티코스테로이드를 투여하고, 만일 악화되거나 개선되지 않으면 용량을 프레드니손 등가량으로 1-2mg/kg/day까지 증량한다.
중등증(2등급) 또는 중증(3등급) 혈청 크레아티닌 상승에 대해 이 약의 투여를 보류하고, 생명을 위협하는(4등급) 혈청 크레아티닌 상승에 대해서는 이 약의 투여를 영구 중단한다.
6) 면역 매개 피부 이상 사례
이 약의 투여로 스티븐스-존슨 증후군(SJS)과 독성 표피 괴사 용해(TEN)를 포함한 면역 매개 발진이 발생할 수 있다. 몇몇 스티븐스-존슨 증후군과 독성 표피 괴사 용해는 치명적이었다. 스티븐스-존슨 증후군 또는 독성 표피 괴사 용해의 증상 또는 징후가 나타나면 이 약의 투여를 보류하고, 평가 및 치료를 위한 전문적 치료를 환자가 받을 수 있게 한다. 만약 스티븐스-존슨 증후군이나 독성 표피 괴사 용해가 확진되면 이 약의 투여를 영구 중단한다.
면역 매개 발진에 대해 환자를 모니터링한다. 중증(3등급) 또는 생명을 위협하는(4등급)의 발진에는 프레드니손 등가량으로 1-2mg/kg/day 용량의 코르티코스테로이드를 투여하고 이어서 코르티코스테로이드를 감량한다. 중증(3등급)에는 이 약의 투여를 보류하고, 생명을 위협하는(4등급) 발진에는 이 약의 투여를 영구적으로 중단한다.
7) 면역 매개 뇌염
이 약의 투여로 면역 매개 뇌염이 발생할 수 있다. 신경학적 증상에 대한 환자의 평가는 신경학 전문의와의 상담, 뇌 MRI, 요추천자를 포함하나 이에만 국한되는 것이 아니다.
중등증에서 중증의 신경학적 징후나 증상이 새롭게 발생한 환자는 이 약의 투여를 보류하고, 감염 또는 다른 원인에 의한 중등증 또는 중증의 신경학적 악화 여부를 배제할 수 있는지 평가한다. 만약 다른 병인이 배제되었다면, 면역 매개 뇌염에는 프레드니손 등가량으로 1-2 mg/kg/day 용량의 코르티코스테로이드를 투여하고 이어서 코르티코스테로이드 투여를 감량한다. 면역 매개 뇌염 발생 시 이 약의 투여를 영구적으로 중단한다.
8) 기타 면역 매개 이상 사례
기타 임상적으로 유의한 면역 매개 이상 사례가 발생할 수 있다. 면역 매개 이상 사례는 이 약의 투약 중단 후 발생할 수도 있다. 면역 매개 이상 사례가 의심되면 원인에 상관없이 이상 사례의 중증도에 따라 이 약을 영구적으로 중단하거나 투여를 보류하고 고용량 코르티코스테로이드를 투여한다. 필요한 경우 호르몬 대체요법을 시작한다. 1등급 이하로 개선되면 코르티코스테로이드 감량을 시작하고 적어도 1개월 이상에 걸쳐 감량을 계속한다. 이상 사례의 중증도에 따라 코르티코스테로이드 감량 종료 후 이 약의 투약 재개를 고려한다.
9) 주입반응
중증의 주입반응은 1.0% 미만의 환자에서 보고되었다. 중증 또는 생명을 위협하는 주입반응의 경우 이 약의 투여를 보류한다. 경증 또는 중등증의 주입반응의 경우 투여를 보류하거나 주입속도를 늦춘다.
10) 이 약 투여 후 동종 조혈 모세포 이식 합병증
이식 관련 합병증이 있는지 환자들을 면밀히 관찰하고 즉시 중재해야 한다. 동종 조혈 모세포 이식(HSCT) 전후에 PD-1 수용체 차단 항체를 투여하는 것의 유익성 대비 위험성을 고려해야한다.
■ 5. 상호작용
1) 약동학적 상호작용
이 약 3mg/kg을 3주 간격, 이필리무맙 1mg/kg을 3주 간격으로 병용 투여 시, 이 약 또는 이필리무맙 각각 단독 투여 시와 비교하였을 때 니볼루맙 및 이필리무맙의 CL은 변화가 없었다.
이 약 1mg/kg을 3주 간격, 이필리무맙 3mg/kg을 3주 간격으로 병용 투여 시, 이 약 단독 투여 시와 비교하였을 때 니볼루맙의 CL은 29% 증가하였으며, 이필리무맙 단독 투여 시와 비교했을 때 이필리무맙의 CL은 변하지 않았다.
이 약 3mg/kg을 2주 간격, 이필리무맙 1mg/kg을 6주 간격으로 병용 투여 시, 이 약 단독 투여 시와 비교하였을 때 니볼루맙의 CL은 변화가 없었고, 이필리무맙 단독 투여 시와 비교했을 때 이필리무맙의 CL은 30% 증가하였다.
이 약 360mg을 3주 간격, 이필리무맙 1mg/kg을 6주 간격, 화학요법을 병용 투여 시, 이 약 단독 투여 시와 비교하였을 때 니볼루맙의 CL은 변화가 없었고, 이필리무맙 단독 투여 시와 비교했을 때 이필리무맙의 CL은 22% 증가하였다.
병용 요법으로 투여 시, 니볼루맙의 CL은 항니볼루맙항체가 검출되는 경우 20% 증가하였다.
2) 아래의 경우는 병용에 주의한다.

약물	임상증상 처치방법	기전․위험인자
생백신 또는 약독화 생백신 또는 불활화 백신	접종한 백신에 대한 과도한 면역반응에 기인한 증상이 나타난 경우 적절한 처치를 시행할 것	이 약의 T세포 활성화 작용에 따른 과도한 면역반응이 일어날 우려가 있음

■ 6. 임부, 수유부, 가임여성에 대한 투여
1) 임부
작용기전과 동물시험결과에 근거하여 이 약을 임부에 투여할 경우 태아 손상을 일으킬 수 있다. 생식독성시험에서 이 약은 원숭이의 기관형성기부터 출산을 통하여 유산과 조기 사망이 증가하였다. 인간 IgG4는 태반 장벽을 통과하는 것으로 알려져 있으며, 이 약은 면역글로블린 G4(IgG4)이므로 이 약은 산모로부터 태아에게 이행될 가능성이 있다. 이 약은 임신 중기 및 후기에 영향을 줄 가능성이 높다. 사람에 대한 약물관련 위험에 대한 자료는 없다. 임부에게는 태아에 미칠 잠재적 영향을 알려주어야 한다.
2) 수유부
이 약이 사람의 모유에 존재하는지 여부는 알 수 없다. 항체를 포함하여 많은 약물이 모유로 이행하기 때문에, 중대한 이상 사례의 가능성이 있으므로 이 약의 치료기간 동안 모유 수유를 중단하는 것이 좋다.
3) 가임여성(피임)
이 약의 작용기전에 따라 임신한 여성이 투여받은 경우 치명적인 위험이 발생할 수 있다. 임신 가능성이 있는 여성은 이 약 투여기간 동안 및 이 약의 마지막 투여 후 5개월까지 효과적인 피임법을 사용하여야 한다.
■ 7. 소아 등에 대한 투여
저체중 출생아, 신생아, 영아, 유아 또는 소아에 대한 안전성은 확립되어 있지 않다(사용 경험이 없음).
■ 8. 고령자에 대한 투여
단독 요법 임상시험 CHECKMATE-017, 057, 066, 025, 067에서 무작위 배정된 1,359명의 환자 중 39%가 65세 이상이었고 9%가 75세 이상이었다. 노인 환자와 젊은 환자 간에 안전성과 유효성에서 전반적인 차이는 보고되지 않았다.
임상시험 CHECKMATE-037, 205, 039, 141 및 142 에서는 젊은 환자와의 반응 차이를 확인할 수 있는 65세 이상의 환자수가 충분하지 않았다.
임상시험 CHECKMATE-067 (흑색종 1차 치료로서 단독 요법 또는 이필리무맙과의 병용 요법)에서 이 약 1mg/kg과 이필리무맙 3mg/kg의 병용 요법으로 무작위 배정된 314명의 환자 중 41%가 65세 이상, 11%가 75세 이상이었다. 노인 환자와 젊은 환자 간에 안전성과 유효성에서 전반적인 차이는 보고되지 않았다.
임상시험 CHECKMATE-238 (흑색종에서의 수술 후 보조요법)에서 26%의 환자가 65세 이상이었고 3%가 75세 이상이었다. 노인 환자와 젊은 환자 간에 안전성과 유효성에서 전반적인 차이는 보고되지 않았다.
임상시험 CHECKMATE-816 (비소세포폐암에서의 수술 전 보조요법)에서 이 약 360mg 과 백금 기반 화학요법을 3주 간격 3 주기 동안 병용 요법으로 무작위 배정된 179명의 환자 중 48%가 65세 이상, 6%가 75세 이상이었다. 65세 이상인 노인 환자와 젊은 환자 간 안전성과 유효성에서 전반적인 차이는 보고되지 않았다.
임상시험 CHECKMATE-227 (PD-L1 발현 양성(≥1%)으로서, 비소세포폐암 1차 치료로서 이필리무맙과의 병용 요법)에서 이 약 3mg/kg 2주 간격, 이필리무맙 1mg/kg 6주 간격의 병용 요법으로 무작위 배정된 576명의 환자 중 48%가 65세 이상, 10%가 75세 이상이었다. 노인 환자와 젊은 환자 간에 안전성과 유효성에서 전반적인 차이는 보고되지 않았다.
임상시험 CHECKMATE-9LA (비소세포폐암의 1차 치료로서 이필리무맙, 백금 기반 화학요법 2주기와의 병용 요법)에서 이 약 360mg 3주 간격, 이필리무맙 1mg/kg 6주 간격, 백금 기반 화학요법 3주 간격(2회 투여)의 병용 요법으로 무작위 배정된 361명의 환자 중 51%가 65세 이상, 10%가 75세 이상이었다. 노인 환자와 젊은 환자 간에 안전성과 유효성에서 전반적인 차이는 보고되지 않았다.
임상시험 CHECKMATE-743 (악성 흉막 중피종의 1차 치료로서 이필리무맙과의 병용 요법)에서 이 약 3mg/kg 2주 간격, 이필리무맙 1m/kg 6주 간격의 병용 요법으로 무작위 배정된 303명의 환자 중 77%가 65세 이상, 26%가 75세 이상이었다. 노인 환자와 젊은 환자 간 안전성과 유효성에서 전반적인 차이는 보고되지 않았다.
임상시험 CHECKMATE-214 (신세포암 1차 치료로서 이필리무맙과의 병용 요법)에서 이 약 3mg/kg과 이필리무맙 1mg/kg의 병용 요법으로 무작위 배정된 550명의 환자 중 38%가 65세 이상, 8%가 75세 이상이었다. 노인 환자와 젊은 환자 간에 안전성과 유효성에서 전반적인 차이는 보고되지 않았다.
임상시험 CHECKMATE-9ER (신세포암 1차 치료로서 카보잔티닙과의 병용 요법)에서 이 약과 카보잔티닙 병용 요법을 받은 320명의 환자 중 41%가 65세 이상이었으며 9%가 75세 이상이었다. 노인 환자와 젊은 환자 간에 안전성에서 전반적인 차이는 보고되지 않았다.
임상시험 CHECKMATE-901 (요로상피세포암의 1차 치료로서 시스플라틴 및 젬시타빈과의 병용 요법)에서 이 약과 시스플라틴 및 젬시타빈과의 병용 요법을 받은 304명의 환자 중 40%가 65세 이상이었으며 11%가 75세 이상이었다. 65세 이상 환자와 젊은 환자 간 안전성에서 전반적인 차이는 보고되지 않았다. 이 약과 시스플라틴 및 젬시타빈과의 병용 요법의 임상시험은 젊은 환자와 비해 안전성과 유효성의 차이를 결정하기 위한 75세 이상의 충분한 환자수를 포함하지 않았다.
임상시험 CHECKMATE-274 (근육 침습성 방광암의 수술 후 보조요법)에서 환자 중 56%가 65세 이상이었으며 19%가 75세 이상이었다. 노인 환자와 젊은 환자 간에 안전성과 유효성에서 전반적인 차이는 보고되지 않았다.
임상시험 CHECKMATE 9DW (간세포암의 1차 치료로서 이필리무맙과의 병용 요법)에서 이 약과 이필리무맙과의 병용 요법으로 무작위 배정된 절제 불가능한 간세포성 환자 335명 중 52%가 65세 이상, 14%가 75세 이상이었다. 노인 환자와 젊은 환자 간에 안전성과 유효성에서 전반적이 차이는 보고되지 않았다. 그러나, 75세 이상 환자에서 중대한 이상 사례 발생률과 이상 사례 발생으로 인한 투여 중단률 (각각 67% 및 35%)은 이 약과 이필리무맙을 투여받은 전체 환자(각각 53% 및 27%)에 비해 더 높았다.
이 약과 이필리무맙과의 병용요법으로 치료받은 간세포암 환자 49명 중, 29%는 65세에서 74세 사이였으며, 8%는 75세 이상이었다. 이 약과 이필리무맙과의 병용요법에 대한 임상시험에서는 65세 이상의 간세포암 환자가 충분히 포함되지 않아, 이들이 더 젊은 환자들과 다른 반응을 보이는지 여부를 판단하기 어려웠다.
임상시험 CHECKMATE 648 (PD-L1 발현 양성(≥1%)으로서, 식도 편평세포암의 1차 치료로 플루오로피리미딘계 및 백금 기반 화학요법과의 병용 요법) 및 CHECKMATE 649 (위 선암, 위식도접합부 선암, 식도선암)에서 이 약과 플루오로피리미딘계 및 백금 기반 화학요법과의 병용 요법으로 무작위 배정된 1,110명의 환자 중 42%가 65세 이상, 10%가 75세 이상이었다. 노인 환자와 젊은 환자 간 안전성과 유효성에서 전반적인 차이는 보이지 않았다.
임상시험 CHECKMATE-648 (PD-L1 발현 양성(≥1%)으로서, 식도 편평세포암의 1차 치료로 이필리무맙과의 병용 요법)에서 이 약과 이필리무맙으로 병용 요법을 받은 325명의 환자 중 43%가 65세 이상, 7%가 75세 이상이었다. 노인 환자와 젊은 환자 간에 안전성과 유효성에서 전반적인 차이는 보고되지 않았다. 그러나, 이 약과 이필리무맙으로 병용 요법을 받은 모든 환자(23%)에 비해 75세 이상 환자(38%)에서 이상 사례로 인한 시험 중단 발생률이 더 높았다. 이상 사례로 인한 시험중단 발생률은 화학요법으로 치료받은 75세 이상 환자는 33%였고 모든 환자는 23%였다.
임상시험 CHECKMATE-577 (식도암 또는 위 식도 접합부 암의 수술 후 보조요법)에서 환자 중 36%가 65세 이상이었으며 5%가 75세 이상이었다. 노인 환자(65세 이상)와 젊은 환자 간에 안전성과 유효성에서 전반적인 차이는 보고되지 않았다.
■ 9. 신 장애 환자에 대한 투여
집단 약동학 분석 결과 신 장애 환자에게 용량 조절은 권장되지 않는다.
■ 10. 간 장애 환자에 대한 투여
집단 약동학 분석 결과 경증의 간 장애 환자에게 용량 조절은 권장되지 않는다. 중등증 또는 중증의 간 장애 환자에 대한 연구는 수행되지 않았다.
■ 11. 과량투여 시의 처치
이 약의 과량 투여에 대한 정보는 없다.
■ 12. 보관 및 적용상의 주의
육안으로 미립자나 변색을 검사한다. 이 약은 투명 내지 유백광의 무색에서 연한 노랑색의 용액이다. 흐리거나, 변색 되었거나, 또는 소수의 반투명에서 흰색의 단백질성 입자를 제외한 외부 미립자를 포함하는 경우 폐기한다. 흔들지 않는다.
1）조제 시
- 이 약을 필요한 용량만 빼내어 정맥주사용 용기로 옮긴다.
- 이 약을 0.9% 생리식염주사액 또는 5% 포도당주사액으로 희석하여 최종농도가 1-10mg/mL가 되도록 한다. 총 주입량은 160mL를 넘지 않도록 한다.
- 체중이 40kg 미만인 환자는 총 주입량이 체중의 4mL/kg를 넘지 않도록 한다.
- 희석 시에는 부드럽게 섞어주며 급격한 진탕은 피한다.
- 이 약은 보존제를 포함하지 않는다.
- 희석 후 신속히 사용한다. 희석된 용액은 실온 및 실내등에서 총 8시간 내에 사용한다. 희석된 용액은 2-8℃에서 냉장 보관할 수 있지만 희석부터 점적 주입 완료까지 총 소요 시간이 24시간을 초과해서는 안 된다. 얼리지 않는다.
2）투여 경로
- 반드시 정맥 내 투여로 하고 피하, 근육 내에는 투여하지 않는다.
3）투여 시
- 이 약은 점적 정맥주사용으로만 투여하고 급속 정맥주사는 하지 않는다.
- 이 약의 투여 시 무균, 비발열성, 저단백결합 인라인 필터(0.2-1.2μm)를 사용하여 30분에 걸쳐 투여한다.
- 같은 점적 주입 라인으로 다른 약물을 함께 투여하지 않는다.
- 주입 종료후 점적 주입 라인을 세척한다.
- 이 약을 다음에 따라 다른 치료적 약물과 병용 요법으로 투여한다.
·이필리무맙과의 병용 요법: 이 약을 먼저 주입한 후 같은 날 뒤이어 이필리무맙을 주입한다.
·백금 기반 화학요법과의 병용 요법: 이 약을 먼저 주입한 후 같은 날 뒤이어 백금 기반 화학요법을 주입한다.
·이필리무맙 및 백금 기반 화학요법과의 병용 요법: 이 약을 먼저 주입한 후 같은 날 뒤이어 이필리무맙, 그리고 백금 기반 화학요법을 주입한다.
·플루오로피리미딘계 및 백금 기반 화학요법과의 병용 요법: 이 약을 먼저 주입한 후 같은 날 뒤이어 플루오로피리미딘계 및 백금 기반 화학요법을 주입한다.
- 각각 분리된 주입용 백과 필터를 사용한다.
- 사용하지 않고 남은 바이알 내용물은 폐기한다.