■ 1. 경고
1) 이 약은 항종양제의 사용 경험이 있는 의사의 감독하에서만 투여되어야 한다. 골수기능의 억제가 나타날 수 있다. 이는 보통 가역적이며 용량의존적이다. 골수 이식을 위한 처치로서 사이클로포스파미드(cyclophosphamide)와 전신 방사선 조사와 함께 고용량의 클라드리빈(모상세포백혈병에 추천된 용량의 4-9배)을 사용한 경우, 7-14일간 치료받은 환자의 45%에서 중증의 비가역적인 신경독성(대부전마비/사지마비) 및 급성 신부전이 발생되었다.
2) 이 약을 사용한 환자에서 치명적인 경우를 포함한 진행다초점백색질뇌증 (Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML) 사례들이 보고되었다. PML은 이 약 사용 이후 6개월에서 수년 후까지 보고되었다. 이 중 여러 사례들에서 지속된 림프구감소증과의 연관성이 보고되었다. 전문의는 새로운 또는 악화된 신경학적, 인지적 또는 행동학적 징후 또는 증상을 보이는 환자의 감별진단 시 PML을 고려해야 한다. PML 평가로는 신경과 의뢰, 뇌 MRI, PCR(polymerase chain reaction)을 이용한 뇌척수액의 JC바이러스 (JVC) DNA 분석, JCV 검사를 위한 뇌 생검 등이 권장된다. JCV PCR 음성이 PML을 배제하는 것은 아니다. 대체 진단을 확립할 수 없을 경우 추가적인 추적관찰 및 평가가 필요하다. PML이 의심되는 환자는 더 이상 이 약을 투여 받아서는 안된다.
■ 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.
이 약 또는 이 약 성분에 과민반응을 나타내는 환자
■ 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 신장이 이 약의 배설 경로인지는 확실치 않다. 신 또는 간 기능부전 환자에 투약한 자료는 불충분하나 이 약을 고용량 투여받은 환자의 몇몇에서 급성 신기능 부전이 발생 되었으므로 더 많은 정보가 수집될 때까지 신부전 또는 간기능 부전 환자나 이러한 상태가 의심되는 환자에게 이 약을 투여할 때에는 주의하여야 한다.
2) 치료 개시 한달내에 약 72% 환자에서 이 약 사용과 연관되어 발열(≥37.8℃)이 나타났으며, 이 환자들은 모두 경험적으로 비경구 항생제가 투약되었다. 중증의 호중구 감소증(ANC≤500)을 보인 32%를 포함하여 47%의 환자가 호중구 감소(ANC≤1,000)와 함께 발열을 나타냈다. 대부분의 발열은 호중구 감소 환자에게서 나타났으므로 처음 1개월간은 환자를 자세히 모니터하고 임상적으로 필요한 때는 경험적으로 항생제를 사용한다. 이 약의 골수억제 효과가 알려져 있으므로 급성 감염증을 가진 환자에게 이 약을 투여할 때는 위험성과 유익성을 주의깊게 평가한다. 활성 감염이 있는 환자는 이 약으로 치료하기 전에 기저 감염을 먼저 치료해야 한다. 환자는 감염에 대해 면밀하게 모니터링 해야 하고, 헤르페스 감염이 있는 환자는 아시클로버로 치료받아야 한다. 쿰스 양성인 환자는 심각한 용혈이 발생하는지 주의깊게 관찰해야 한다.
3) WBC 수치가 높은 환자는 종양용해증후군 발생의 위험성을 덜기 위하여 알로푸리놀과 적절한 수분 공급을 고려해야 한다.
4) 모상세포백혈병 환자에서 플루다라빈으로 치료되고 있으나 질환이 진행되고 있는 경우, 이 약은 효과가 없을 수 있으므로 이런 환자에는 권고되지 않는다.
5) 치명적인 감염(예, 패혈증)을 포함한 중대한 감염(호흡기계 감염, 폐렴 및 바이러스성 피부 감염)이 보고되었다
6) 이 약과 같은 뉴클레오사이드 유사체의 사용으로 인해 면역억제작용이 연장될 수 있으므로 이차성 악성종양은 잠재적인 위험요소이다. 일차성 혈액암 역시 이차성 악성종양에 대한 위험요소이다.
■ 4. 이상반응
1) 사망 : 임상시험에 참가한 124명의 모상세포백혈병 환자중 투약후 6명이 사망하였다. 이중 1명은 감염, 2명은 앓고 있던 심장 질환, 2명은 감염 합병증과 함께 모상세포백혈병으로 사망하였다. 다른 1명은 다른 화학요법제를 추가로 투여받고 진행성 질환으로 사망하였다.
2) 신독성/신경독성 : 골수 이식을 위한 전처치로서 고용량의 사이클로포스파미드와 전신 방사선 조사와 함께 고용량의 클라드리빈(모상세포백혈병에 추천된 용량의 4배에서 9배)을 사용한 연구에서, 급성 신독성과 발병이 지연된 신경 독성이 관찰되었다. 재발된 약물 내성의 급성 백혈병(29명)과 비호지킨 림프종(2명) 환자에게 골수 이식 수술전 7-14일간 클라드리빈을 투약하였다. 약물이 주입되는 동안 8명의 환자가 위장관 증상을 경험하였다. 처음에 종양 세포를 포함하여 모든 조혈인자가 골수에서 제거되었지만 결국 모든 치료 환자에서 백혈병이 재발되었다. 치료 시작후 7-13일내에 6명(19%)에게서 신부전증세(예를 들어 산성혈증, 무뇨증, 혈중 크레아티닌 농도 상승)가 나타났으며 5명은 투석이 필요하였다. 이들 환자중 몇몇에게는 신독성의 잠재성이 있는 것으로 알려진 다른 약물도 투약되고 있었다. 이들 환자중 두명에서는 신부전이 가역적이었다. 죽을 때까지 신기능이 회복되지 않은 4명의 환자에 대해 부검이 행해졌는데 그중 두명에게는 세뇨관 손상이 있었다. 11명의 환자(35%)가 발병이 지연된 신경 독성을 경험하였는데 대개의 경우에 고용량 치료 시작후 35-84일에 처음으로 나타나는 상지 또는 하지에 진행성의 비가역적인 운동실조(paraparesis/quadriparesis)가 나타났다. Non-invasive test(근전도 검사와 신경전도 실험) 결과는 탈수질 질환과 일치하였다. 중증의 신경독성은 이 계열에 속하는 다른 약물의 고용량 투여시에도 관찰된 바 있다. 추천된 치료법(0.09 mg/kg/day, 연속하여 7일간)으로 처치된 모상세포백혈병 환자에서는 유사한 신독성 또는 신경독성이 보고된 바 없다. 경미한 신경독성, 특히 감각이상과 어지럼증은 드물게 보고되었다.
3) 종양부담이 큰 다른 혈액 종양을 가진 환자에서 이 약 투여후 드물게 종양용해증후군이 보고되었다.
4) 모상세포백혈병 임상시험 시 치료 시작후 첫 1개월 동안 다음 이상반응이 발생하였다. : 중증의 호중구감소증(70%), 발열(72%), 감염(31%)
표 1. 모상세포백혈병(HCL)임상시험결과(시험번호 K90-091, L91-048, n=576)에서 이 약을 투여한 HCL 환자의 1%이상에서 보고된 이상반응

HCL임상시험에서 이 약으로 치료받은 환자 중 1% 이상 나타나는 이상반응
신체기관계	이 약을 투여받는 환자군 (n=576)%
혈액계 및 림프계 장애
빈혈	1
열성 호중성백혈구감소증	8
정신계 장애
불안	1
불면	3
신경계 장애
어지러움	6
두통	14
심장 장애
빈맥	2
호흡기계, 흉부 및 종격장애
호흡음 이상	4
기침	7
호흡곤란*	5
수포음	1
소화기계 장애
복통**	4
변비	4
설사	7
위가스팽만	1
구역	22
구토	9
피부 및 피하조직 장애
반상출혈	2
다한증	3
점출혈	2
가려움	2
발진***	16
근골격계, 결합조직 및 뼈 장애
관절통	3
근육통	6
통증****	6
일반적 장애 및 투여부위장애
투여부위 반응*****	11
무력감	6
오한	2
식욕감소	8
피로	31
권태감	5
근육약화	1
말초부종	2
발열	33
상해, 중독 및 시술 후 합병증
타박상	1

* 호흡곤란은 호흡곤란, 운동호흡곤란, 쌕쌕거림 포함
** 복통은 복부 불편감, 복통 및 (상하부) 복통 포함
*** 발진은 홍반, 발진 (반상, 반상구진성, 구진성, 소양성, 농포성 및 홍반성) 발진 포함
**** 통증은 통증, 요통, 가슴통증, 관절염성 통증, 뼈 통증 및 사지통증 포함
***** 투여부위장애는 투여부위 반응, 카테터 부위 (연조직염, 홍반, 출혈 및 통증) 및 정맥투여부위 반응 (홍반, 부종 및 통증) 포함
5) 다음과 같은 다른 이상반응이 치료 시작후 14일 동안에 자주 보고되었다. 대개의 비혈액학적 이상반응은 정도면에서 경증 또는 중등도였다.
① 골수 억제 : 골수 억제가 치료 개시후 처음 1개월에 자주 관찰되었다. 호중구감소증(ANC <500x106/L)은 치료 시작전 25%의 환자에서 나타난 반면 치료 개시후 처음 1개월에는 69%의 환자에서 나타났다. 중증의 빈혈(헤모글로빈<8.5g/dl)은 투약전엔 12%였는데 41%가 되었고 혈소판감소증(혈소판<20×109/L)은 5%에서 15%가 되었다. 림프구의 subset을 분석한 결과 클라드리빈은 CD4수의 지속된 감소 및 CD8의 일시적 억제와 관련있는 것으로 나타났다. 치료전 평균 CD4수는 766/ul이었으며 평균 CD4수의 최저치는 투약후 4-6개월에 나타났으며 그 값은 272/ul이었다. 투약 15개월 후의 평균 CD4수는 여전히 500/ul 이하였다. CD8수는 초기에는 감소했으나, 9개월 후에 증가하는 것으로 관찰되었다.
② 감염 : 처음 1개월간 28%에서 감염의 징후를 보였다. 심각한 감염(예 ; 패혈증, 폐렴)이 7% 환자에서 보고되었다. 나머지는 경증이거나 중간 정도였다. 몇몇의 사망이 원질환과 관련된 합병증 및 감염에 기인되었다. 2개월째의 전체 감염율은 8%였다. : 감염 정도는 가볍거나 중간 정도였으며 심한 전신 감염은 나타나지 않았다. 3개월후 감염 빈도는 2개월째와 같거나 다소 줄었다.
③ 발열 : 처음 1개월에 환자 12%가 고열(>40℃; 104℉)을 경험하였다. 발열의 31% 이하에서만이 감염이 증명되었다. 임상 시험에 참가한 124명 환자중 11명이 치료전에 감염을 가진 것으로 나타났다. 치료후 1개월간에 54명에서 감염이 있었다 42%는 박테리아성이고 20%는 바이러스성, 20%는 진균성이었다. 8명의 대상포진 에피소드중 7명은 치료 개시후 1개월 내에 발생하였다. 진균감염 16명중 14명은 치료 개시후 2개월 내에 발생하였으며 실제로 이들 환자에게는 모두 경험적으로 항생제가 투약되었다.
④ 골수저세포성 : 밝혀지지는 않았으나 임상적 중요성을 가진 것으로는 지속된 골수의 저세포성이 있다. 두번의 임상시험에서 투약된 34%의 환자에서 4개월 후에 35% 이하의 골수 저세포성이 나타났으나 저세포성이 질병과 연관된 골수의 섬유증의 결과인지 클라드리빈의 독성 결과인지는 밝혀지지 않았다.
⑤ 발진 : 대부분 경미하였으며 발진을 일으키는 것으로 알려진 다른 약물(예 ; 알로푸리놀, 항생제)을 최근 투여 받았거나 투여받고 있는 환자에서 발생하였다.
⑥ 구역 : 대부분 경미하였으며 구토를 수반하지 않았고 진토제를 필요로 하지 않았다. 진토제가 필요했던 환자의 구역은 대개 클로르프로마진으로 쉽게 조절되었다.
6) 다른 임상적인 용도(B세포만성림프구성백혈병; B-cell chronic lymphocyte leukemia, CLL)로 사용되는 경우 다음 표2와 같은 이상반응이 보고되었다.
표2. 만성림프구성백혈병(CLL) 임상시험결과(시험번호 L91-999, L091-048, n=266)에서 이 약을 투여한 CLL 환자 중 1%이상에서 보고된 이상반응

CLL임상시험에서 이 약으로 치료받은 환자 중 1% 이상 나타나는 이상반응
신체기관계	이 약을 투여받는 환자군 (n=266)%
감염
세균혈증	2
연조직염	2
국소감염	1
폐렴	7
혈액계 및 림프계 장애
빈혈	1
출혈 및 점출혈을 동반하는 저혈소판증	6
신경계 장애
두통	11
혈관계 장애
정맥염	5
호흡기계, 흉부 및 종격장애
호흡음 이상	4
기침	8
호흡곤란	8
수포음	1
소화기계 장애
설사	5
구역	9
구토	3
피부 및 피하조직 장애
다한증	6
자색반	1
발진**	7
근골격계, 결합조직 및 뼈 장애
통증***	6
일반적 장애 및 투여부위장애
투여부위 반응****	21
무력감	5
염발음	1
피로	22
국소부종	1
근육약화	1
말초부종	6
부종	3
발열	28

* 호흡곤란은 호흡곤란, 운동호흡곤란 포함
** 발진은 발진 (반상구진성, 소양성, 농포성 발진) 및 홍반 포함
*** 통증은 통증, 관절통, 요통 및 뼈 통증, 근골격통증 및 사지통증 포함
**** 투여부위장애는 투여부위 반응, 카테터 부위 (홍반 및 감염) 및 정맥투여부위 반응 (연조직염, 홍반, 자극감, 부종, 통증, 감염 및 정맥염) 포함
7) 다음 이상약물반응은 시판 후에 보고된 것이다. 괄호 안에 표시된 빈도는 임상시험결과에서 얻어진 것이다. 주로 이 약을 반복투여한 환자에서 보고되었다.
① 감염: 패혈쇼크(흔함). 기회감염(드묾)이 치료의 급성기에 발생하였다. 진행다초점백색질뇌증(알려지지 않음)
② 혈액 및 림프계 장애: 재생불량성 빈혈(드묾) 몇 사례를 포함하는 지연성 범혈구감소증(드묾)을 동반한 골수억제, 임파구 악성종양 환자에서 치료 후 처음 몇 주 이내에 발생한 용혈성 빈혈(자가면역성 용혈성 빈혈 포함)(흔함), 고호산구증(드묾). 골수이형성 증후군(드묾)이 보고되었다.
③ 면역계 장애: 과민증(흔함)
④ 대사계 및 영양 장애: 종양용해증후군(드묾)
⑤ 정신 장애: 혼돈(방향감각상실 포함)(흔함)
⑥ 신경계 장애: 저하된 의식 수준(드묾), 신경독성(드묾)(말초감각신경병증, 운동신경병증(마비), 다발신경병증, 하반신마비를 포함); 중증의 신경독성은 클라드리빈 표준요법 투여 후에 드물게 보고되었다.
⑦ 눈 장애: 결막염(흔함)
⑧ 호흡계, 흉부 및 종격장애: 폐의 간질성 침윤(흔함)(폐 침윤, 간질성폐질환, 폐렴 및 폐 섬유증 포함), 대부분의 경우에 감염의 원인이 확인되었다.
⑨ 간담즙장애: 가역적이며 일반적으로 경증의 빌리루빈 상승 (드묾) 및 트랜스아미나제 상승 (드묾)
⑩ 피부 및 조직장애: 두드러기(흔함), 스티븐스-존슨 증후군(드묾)
⑪ 신장 및 비뇨계 장애: 신부전(흔함)(급성신부전 및 신장애 포함)
■ 5. 일반적 주의
1) 이 약은 심각한 이상반응의 잠재성을 가진 강력한 항종양제이므로 암화학요법제의 사용 경험이 있는 의사의 감독하에서만 투약해야 한다.
2) 이 약을 투여받은 환자에서, 특히 고용량 사용시, 호중구 감소증, 빈혈, 혈소판 감소증을 포함하여 중증의 골수 억제가 관찰되었다. 임상 연구시 대부분의 환자들이 치료 초기에 활동성 모상세포백혈병의 증상으로서 혈액학적 손상이 있었다. 투약후, 말초 혈구 계산치의 회복이 시작되기 전에 혈액학적 손상 정도가 더 심해졌다. 치료 시작후 처음 2주 동안에는 평균 혈소판수, ANC(Absolute Neutrophil Count), 헤모글로빈 농도가 감소하였다가 차후 평균 수치가 증가하여 각각 15일, 5주, 8주째에는 정상화되었다. 골수억제 작용은 투약후 처음 한달 동안에 가장 현저하였다. 한달 동안에 환자의 44%가 적혈구 수혈을 받았고 14%가 혈소판 수혈을 받았다. 이 약을 투여받고 있는 환자들은 혈액학적 독성이나 비혈액학적 독성의 징후가 나타나는지 주의깊게 관찰되어야 한다. 빈혈, 호중구감소증, 혈소판감소증의 발생을 알아내고 또한 잠재성 후유증(예 ; 감염, 출혈)의 조기 발견을 위해서는, 특히 투약후 처음 4-8주간은 말초혈구계산치의 정기적인 평가가 권장되고 있다.
3) 다른 강력한 화학요법제와 마찬가지로, 특히 신부전 또는 간부전 환자의 경우에는 신기능과 간기능을 모니터하는 것이 권유된다. 신독성이 나타나면 치료를 늦추거나 중단할 것을 고려해야 한다.
4) 치료중과 치료후 조혈 억제 정도를 알기 위해서 정기적으로 환자의 혈액학적 프로필을 모니터한다. 임상연구에서 모든 세포수의 가역적인 감소 이후 평균 혈소판수는 15일째에 100 x 109/L에 도달하고, 평균 ANC는 5주째에 1,500 x 106/L에 도달하였으며, 평균 헤모글로빈은 8주째에 12g/dl에 도달하였다. 말초 혈구계산치가 정상화된 후 치료에 대한 반응을 확인하기 위하여 골수흡인생검법을 시행하여야 한다.
5) 발열시에는 적당한 실험실적, 방사선학적 조사를 행해야 한다. 발열은 체액 손실 증가를 동반하므로 환자들에게 수분 공급을 잘 해야 한다.
■ 6. 상호작용
골수억제를 유발하는 것으로 알려진 다른 의약품과 병용하거나 골수 억제 의약품 사용후 이 약을 투여할 경우 주의해야 한다. 이 약 투여후에 다른 면역 억제 또는 골수 억제제를 투여할 경우 주의해야 한다.
류스타틴을 포함하는 화학요법으로 인해 면역이 억제된 환자에서는 감염의 위험이 증가하므로 이 약을 투여받는 환자들에게는 약독화생백신(live attenuated vaccines)을 투여하는 것이 권장되지 않는다.
■ 7. 임부, 수유부 및 남성에 대한 투여:
1) 임부: 이 약은 임신 동안에는 투여되어서는 안된다. 임신 가능성이 있는 여성은 이 약으로 치료를 받는 동안 혹은 마지막 투여 후 6개월 동안 효과적인 피임방법을 사용해야 한다. 만약 이 약을 임신중에 투여하거나 환자가 이 약을 투여받는 도중에 임신한다면 환자는 태아에 대한 위해가능성에 대해서 고지 받아야 한다. 클라드리빈은 마우스와 토끼에 기형을 유발하였으므로, 임산부에게 투여 되었을 때 태아 독성을 유발할 가능성이 있다. 1.5mg/kg/day 용량으로 투약된 마우스에서 태아의 변이가 심각하게 증가되었으며 마우스에 3mg/kg/day 용량으로 투여하면 흡수가 증가하고 동산군의 크기는 감소하였으며 태아 기형이 증가하였다. 3mg/kg/day로 투약된 토끼에서 태아 사망과 기형이 관찰되었다. 이 약에 기인한 인체의 최기형에 대한 증거는 없지만 DNA 합성을 저해하는 다른 약물들(예를 들어 메토트렉세이트)은 인체에 최기형성이다.
2) 수유부: 이 약이 젖으로 분비되는지의 여부는 알려져 있지 않다. 이 약을 투여하는 동안에는 수유하지 않도록 한다.
3) 생식능: 이 약을 투여받은 남성에게 이 약의 마지막 투여 후 6개월까지 아이를 갖지 않도록 권고하여야 한다.
■ 8. 소아에 대한 투여:
1) 소아에 대한 안전성과 효능은 확립되어 있지 않다.
2) 1-21세의 재발된 급성 백혈병 환자에 대한 1상 시험에서 이 약을 3-10.7mg/m2/day 용량으로 5일간(모상세포백혈병에 추천되는 용량의 1/2-2배) 연속해서 정맥 주입하였다. 이 시험에서 용량제한적 독성으로 심각한 호중구 감소증과 혈소판 감소증을 수반한 중증의 골수 억제가 있었다. 고용량(10.7mg/m2/day)에서는, 7명중 3명에게서 비가역성의 골수 억제와 치명적인 전신성 세균 감염 또는 진균 감염이 발생되었다. 이 시험에서 어떠한 특수한 독성이 나타나지는 않았다.
■ 9. 과량투여시의 처치
1) 고용량의 클라드리빈 투여는 비가역적 신경독성(paraparesis, quadriparesis), 급성 신독성, 호중구감소증, 빈혈, 혈소판감소증을 초래하는 중증의 골수 억제와 관련되었다.
2) 선택적인 해독제는 알려져 있지 않다. 과량 복용시에는 이 약 투여를 중단하고 주의깊게 관찰하며 적절한 보조수단을 행해야 한다. 이 약물이 투석이나 혈액 여과에 의해 순환계로부터 제거되는가에 대해서는 알려져 있지 않다.
■ 10. 적용상의 주의
1) 정맥 주사 용액의 배합 금기 : 배합성에 대한 데이터가 제한되어 있으므로 추천된 희석제와 주입 방법을 지키는 것이 바람직하다. 이 약을 함유하는 용액을 다른 정맥주사 약물이나 첨가제와 함께 혼합하거나 같은 IV line을 통해서 동시에 주입하여서는 안된다.
2) 취급 및 처리 : 일회용 장갑과 보호 의복의 착용을 권장한다. 만일 클라드리빈 주사액이 피부나 점막에 닿으면 즉시 그 부위를 상당량의 물로 세척한다.
■ 11. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 이 약은 차광하여 냉장 보관(2-8℃)한다. 차광, 냉장보관시 개봉하지 않은 바이알은 포장에 표시된 만기일까지 안정하다.
2) 얼릴 경우 이로 인한 약효 변화는 없으며 저온에서 침전물이 생길 수 있으나 침전물은 용액을 실온에 넣어두거나 세게 흔들면 다시 녹을 수 있다. 침전물을 녹이기 위하여 열을 가하거나 극초단파(microwave)는 사용하지 않아야 한다. 일단 녹인 용액은 냉장 보관시 만기일까지는 안정하나 다시 얼리지 말아야 한다.
3) 일단 희석된 용액은 즉시 투여하거나 냉장 보관하여 8시간 이내에 투여한다.
4) 바이알을 개봉하여 1회 사용하고 남은 양은 적절한 방법으로 폐기하여야 한다.
■ 12. 기타
1) 수정 능력의 장애 : 클라드리빈을 Cynomolgus 원숭이에 정맥 투여하였을 때, 고환 세포를 포함하여 빠르게 생성되는 세포의 억제를 초래하였다. 사람의 수정 능력에 대한 효과는 밝혀져 있지 않다.
2) 돌연변이 유발성 : 이 계열의 다른 화합물들과 마찬가지로 클라드리빈은 DNA 손상을 유발한다. 배양중인 포유동물 세포에서 클라드리빈은 세포내 deoxyribonucleotide triphosphate pool의 불균형을 초래하였으며 이러한 불균형은 DNA 합성, DNA 복구를 저해하여 DNA strand의 균열을 일으켜 결국 세포를 죽게 한다. 0.3mM 농도에서, 인간의 림프아구 세포로의 티미딘 incorporation이 90% 억제되었으며 클라드리빈은 또한 이 세포의 DNA로 삽입되었다.