■ 1. 경고
1) 심부전 위험성
이 약은 좌심실 박출률(left ventricular ejection fraction, LVEF)을 감소시키고, 수축기 기능 장애로 인한 심부전을 유발할 수 있다.
이 약 투여 시작 전 및 투여하는 동안 심초음파를 통한 LVEF 및 LVOT gradient의 정기적인 평가가 필요하다.
LVEF < 55%인 환자에서는 이 약 투여를 시작하지 않는다. 어떤 방문에서든 환자의 LVEF < 50%인 경우 또는 환자가 심부전 증상을 경험하거나 임상 상태가 악화되는 경우 이 약 투여를 중단한다.
시토크롬(cytochrome) P450 특정 저해제를 병용하거나 시토크롬 P450 특정 유도제 투여를 중단하는 경우 수축기 기능 장애로 인한 심부전의 위험성이 증가될 수 있다. 그러므로, 이 약은 다음 환자에서 투여금기이다.
• 강력한 CYP2C19 저해제
• 중등도 ~ 강력한 CYP2C19 유도제 또는 중등도 ~ 강력한 CYP3A4 유도제
수축기 기능장애로 인한 심부전 위험성으로 인해 이 약은 위해성 관리 계획에 따라 이 약 투여시 주의사항에 대하여 적절한 교육을 받은 의사에 의해 제한적으로 사용되어야 한다.
2) 배태자 독성
동물 시험에 근거할 때, 이 약은 태아에게 유해한 영향이 나타날 수 있으므로, 임부에게 투여해서는 안 된다.
임신 가능성이 있는 여성은 이 약 투여 시작 전에 임신하지 않았음을 확인하여야 한다. 이 약을 투여하는 동안 및 투여 종료 이후 최소 4개월까지 매우 효과적인 피임법을 사용하여 임신을 방지하여야 한다.
■ 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약의 구성성분에 과민증이 있는 환자
2) 강력한 CYP2C19 저해제 병용투여 환자
3) 중등도 ~ 강력한 CYP2C19 유도제 또는 중등도 ~ 강력한 CYP3A4 유도제 병용투여 환자
4) 임부
■ 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 약한 ~ 중등도 CYP2C19 또는 중등도 ~ 강력한 CYP3A4 저해제를 병용투여하는 환자
2) 중증 신장애 환자(eGFR < 30 mL/min/1.73m2)
이 약은 중증 신장애 환자에 대해 연구되지 않았으므로, 중증 신장애 환자에서 이 약 투여시 주의해야 한다.
3) 간장애 환자
경증(Child-Pugh A) 내지 중등도(Child-Pugh B) 간장애 환자에서 이 약의 노출이 증가될 수 있으므로, 투여시 주의가 필요하다.
중증 간장애(Child-Pugh C) 환자에서는 연구되지 않았으므로, 이 약 투여는 권장되지 않는다.
4) 베타차단제 및 다른 비디히드로피리딘 칼슘 채널 차단제를 병용투여하거나 다른 음성 수축(negative inotropic) 작용이 있는 약물 병용투여 환자
일반적으로 이 약은 베타차단제 또는 다른 비디히드로피리딘 칼슘 채널 차단제와 병용하여 투여할 수 있으나, 이러한 약물들을 병용투여하는 환자 또는 다른 음성 수축(negative inotropic) 작용이 있는 약물과 병용투여는 권장되지 않는다.
■ 4. 이상반응
이 약의 안전성은 증상성 폐색성 비대성 심근병증 환자를 대상으로 한 이중 눈가림, 무작위배정, 위약 대조 제3상 임상시험(EXPLORER-HCM)에서 평가되었다. 이 시험에 참여한 251명의 성인 환자 중, 123명에게 이 약 2.5 mg, 5 mg, 10 mg 또는 15 mg을 매일 투여하였고, 128명은 위약을 투여하였다. 이 약을 투여한 환자들의 노출 기간(중앙값)은 30.4주였다(범위: 1.6 내지 40.3주).
시험대상자의 연령(중앙값)은 59세(26-82세)였고, 대상자의 36.1%가 65세 이상, 대상자의 6.5%가 75세 이상이었다. 대상자의 94%가 백인, 54%가 남성이었다.
이 약을 투여한 환자에서 가장 흔하게 보고된 이상반응은 어지러움 (17.1%) 및 두통 (11.4%)이었다. 중대한 이상반응은 이 약 및 위약 투여군에서 각각 8.1%, 8.6%로 보고되었다. 이 약 투여군에서 스트레스성 심근병증 2건이 보고되었다. 실신은 이 약 투여군에서 2건 보고되었으며, 위약 투여군에서 1건이 보고되었다. 이 약 투여군에서 사망은 보고되지 않았다.
이 약 투여군 123명 중 2명(1.6%)이 투여를 중단하였고, 위약군에서는 중단한 환자가 없었다(0%). 이 약 투여군에서, 중단으로 이어진 이상반응은 각 1명에서의 실신(0.8%) 및 심방 세동(0.8%)이었다.
표 1. 치료적 확증 임상시험에서 이 약을 투여한 폐색성 비대성 심근병증 환자들 중 ≥ 5%로 보고되고, 위약보다 더 높은 발생율을 보이는 이상반응

n (%)	이 약 (N=123)	위약 (N=128)
심장계
심방 세동	8 (6.5%)	9 (7.0%)
심계항진	7 (5.7%)	9 (7.0%)
감염
비인두염	10 (8.1%)	6 (4.7%)
근골격계
등허리 통증	9 (7.3%)	7 (5.5%)
신경계
어지러움	21 (17.1%)	15 (11.7%)
두통	14 (11.4%)	10 (7.8%)
호흡기계
기침	8 (6.5%)	4 (3.1%)
호흡 곤란	8 (6.5%)	10 (7.8%)

제3상 임상시험(EXPLORER-HCM)을 완료한 224명 환자를 대상으로 한 장기간 공개 연장시험이 수행되었다. 평균 32주 투여한 결과, 가장 흔하게 보고된 이상반응은 피로 (6.7%), 심방세동 (4.9%), 두통 (4.9%), 호흡곤란 (4.5%) 및 어지러움 (4.0%) 등이었다. 시험대상자의 8.5% 환자가 중대한 이상반응(심부전 3건, 심방세동 2건 포함)을 경험하였다. 심부전 3건은 모두 회복되었다.
환자에서 이 약의 안전성은 이중 눈가림, 무작위배정, 위약-대조 제3상 임상시험인 VALOR-HCM에서 추가로 평가되었다. 증상성 폐색성 비대성 심근병증을 가진 112 명의 환자 중 56 명은 이 약 2.5~15 mg을 매일 투여 받았고, 55명은 위약을 투여 받았다. 이 약을 투여 받은 환자에서 노출 기간의 중앙값은 17 주 (범위: 3-19 주)이었다.
VALOR-HCM에서 새로 확인된 이상반응은 없었다.
수축기 기능에 대한 영향
제3상 임상시험(EXPLORER-HCM)에서 이 약 투여군 7명 (5.7%) 및 위약군 2명 (1.6%)이 투여 중 LVEF < 50%의 가역적 감소를 나타내었다(LVEF 중앙값 48%: 범위 35-49%). 이 약을 투여 받은 7명 중 수축성 기능 장애가 심부전으로 이어진 환자는 없었다. 이 약 투여군 7명 중 3명과 위약 투여군 2명 중 1명에서, 이러한 감소는 다른 임상 증상 없이 관찰되었다. 이 약을 투여한 7명 모두 이 약 투여 중단 후 LVEF가 회복되었다.
■ 5. 일반적 주의
1) 심부전
이 약은 LVEF를 감소시키고, 수축기 기능 장애로 인한 심부전을 유발하거나 심실 기능을 완전히 차단할 수 있다. 중대한 동반 질환(예: 중대한 감염) 또는 부정맥(심방세동 또는 기타 조절되지 않는 빈맥성 부정맥 포함)이 동반되는 환자들 또는 주요 심장 수술을 받은 환자들은 수축성 기능 장애 및 심부전이 나타날 위험성이 더 높다.
이 약 투여 전 및 투여하는 동안 환자의 임상 상태 및 LVEF를 정기적으로 평가하고, 이에 따라 이 약의 용량을 조절한다. 부정맥, 호흡곤란, 흉통, 피로, 두근거림, 다리 부종 또는 N-terminal-pro hormone B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) 상승이 새로 나타나거나 악화되는 것은 심부전의 징후 및 증상일 수 있으며, 즉시 심기능을 평가해야 한다.
무증상의 LVEF 감소, 동반질환 및 부정맥이 있는 경우 용량 조절이 추가적으로 필요한지 검토한다.
LVEF < 55%인 환자에서는 이 약 투여를 시작하지 않는다.
심장 수축력을 감소시키는 약물과 병용투여
베라파밀 또는 딜티아젬을 베타차단제와 함께 투여하거나, 디소피라미드, 라놀라진 투여하고 있는 환자들에게 이 약의 병용 투여는 권장되지 않는다. 임상시험에서 해당 약물 및 병용 투여에 대한 자료는 제한적이다. 베라파밀 또는 딜티아젬을 디소피라미드와 함께 투여하고 있는 폐색성 비대성 심근병증 환자에서 이 약을 병용 투여하는 경우 좌심실 수축기 기능 장애 및 심부전 증상이 나타날 수 있다(6. 상호작용 참고).
2) 약물 상호작용으로 인한 심부전 또는 이 약에 대한 반응 상실 위험
이 약은 주로 CYP2C19에 의해 대사되며, 일부 CYP3A4에 의해 대사된다. 따라서 이러한 대사 효소에 영향을 주는 약물과 이 약을 병용투여 시 심부전 또는 이 약에 대한 반응 상실과 같은 생명을 위협하는 약물 상호작용을 유발할 수 있다.
이 약 투여 전 및 투여하는 동안 환자가 투여하고 있는 모든 품목에 대하여 의사에게 알리도록 하고, 일반의약품 포함하여 의약품(오메프라졸, 에스오메프라졸 또는 시메티딘 포함)과의 상호작용이 나타날 가능성에 대하여 환자에게 알려야 한다.
3) 수축기 기능장애로 인한 심부전 위험성으로 인해 위해성 관리 계획에 따라 이 약 투여시 주의사항에 대하여 적절한 교육을 받은 의사에 의해 제한적으로 투여되어야 한다.
4) 운전 및 기계 사용 능력에 대한 영향
이 약은 운전 및 기계 사용 능력에 경미한 영향을 미칠 수 있다. 이 약 투여 후 어지러움이 발생할 수 있다. 환자가 어지러움을 나타내는 경우 운전 또는 기계 사용을 하지 않도록 지도를 받아야 한다.
■ 6. 상호작용
1) 다른 약물이 이 약에 미치는 영향
마바캄텐은 주로 CYP2C19에 의해 대사되며, 일부 CYP3A4에 의해 대사된다. 따라서 모든 CYP2C19 저해제/유도제 또는 중등도 ~ 강력한 CYP3A4 저해제/유도제는 이 약의 노출에 영향을 줄 수 있다.
표 2. 확립되거나 잠재적으로 중요한 약동학적 약물 상호작용
다른 약물이 이 약에 미치는 영향

병용약물	임상적 영향	예방 및 관리
강력한 CYP2C19 저해제	이 약을 강력한 CYP2C19 저해제와 병용투여 시 이 약의 노출이 증가되어 수축기 기능 장애로 인한 심부전의 위험을 증가시킬 수 있다.	이 약과 강력한 CYP2C19 저해제의 병용투여는 금기이다.
중등도 ~ 강력한 CYP2C19 유도제 또는 중등도 ~ 강력한 CYP3A4 유도제	이 약을 중등도 ~ 강력한 CYP2C19 유도제 또는 중등도 ~ 강력한 CYP3A4 유도제와 병용투여 시 이 약의 노출이 감소되어 유효성이 낮게 나타날 수 있다. 해당 유도제 중단시 유도된 효소가 정상화됨에 따라 수축기 기능 장애로 인한 심부전의 위험성이 증가될 수 있다.	이 약과 중등도 ~ 강력한 CYP2C19 유도제 또는 중등도 ~ 강력한 CYP3A4 유도제의 병용투여는 금기이다.
약한 CYP2C19 또는 중등도 CYP3A4 저해제	이 약을 약한 CYP2C19 또는 중등도 CYP3A4 저해제와 병용투여 시 이 약의 노출이 증가되어 약물이상반응의 위험성이 증가될 수 있다.	약한 CYP2C19 또는 중등도 CYP3A4 저해제를 안정적으로 투여하고 있는 환자에서 이 약의 권장 시작 용량은 5 mg이다. 약한 CYP2C19 또는 중등도 CYP3A4 저해제 투여를 시작한 환자에서 이 약은 한 단계 감량하여 투여한다(예: 15 → 10 mg, 10 → 5 mg, 또는 5 → 2.5 mg). 이 약 2.5mg을 안정적으로 투여하는 환자에서 더 낮은 용량으로 감량할 수 없으므로, 약한 CYP2C19 및 중등도 CYP3A4 저해제 병용투여 시작은 피한다. 약한 CYP2C19 저해제 또는 중등도 CYP3A4 저해제를 단기간(예. 1주) 사용하는 환자에서 저해제를 사용하는 기간 동안 마바캄텐을 중단한다. 저해제 투여가 중단되면 즉시 이전 용량으로 마바캄텐 투여가 재개될 수 있다.
중등도 CYP2C19 또는 강력한 CYP3A4 저해제	이 약을 중등도 CYP2C19 또는 강력한 CYP3A4 저해제와 병용투여 시 이 약의 노출이 증가되어 약물이상반응의 위험성이 증가될 수 있다. 중등도 CYP2C19 또는 강력한 CYP3A4 저해제와 장기간 동안 병용 후 저해제를 중단할 경우, 마바캄텐 노출이 감소될 수 있어, 이 약의 효과가 감소될 수 있다.	중등도 CYP2C19 또는 강력한 CYP3A4 저해제를 안정적으로 투여하고 있는 환자에서 이 약의 시작 용량은 2.5 mg 1일 1회 경구투여이다. 이 약을 투여받는 환자에서 중등도 CYP2C19 또는 강력한 CYP3A4 저해제 투여를 시작하고자 하는 환자는 이 약은 한 단계 감량하여 투여한다(예: 15 → 10 mg, 10 → 5 mg, 또는 5 → 2.5 mg). 이 약 2.5mg을 안정적으로 투여하는 환자에서 더 낮은 용량으로 감량할 수 없으므로, 중등도 CYP2C19 및 강력한 CYP3A4 저해제 병용투여 시작은 피한다. 중등도 CYP2C19 또는 강력한 CYP3A4 저해제와 장기간 동안 병용 후 저해제를 중단할 경우, 이 약의 증량이 필요할 수도 있다. 새로운 또는 악화된 증상을 모니터링한다. 중등도 CYP2C19 저해제 또는 강력한 CYP3A4 저해제를 단기간(예. 1주) 사용하는 환자에서 저해제를 사용하는 기간 동안 마바캄텐을 중단한다. 저해제 투여가 중단되면 즉시 이전 용량으로 마바캄텐 투여가 재개될 수 있다.

2) 이 약이 다른 약물에 미치는 영향
마바캄텐은 CYP3A4, CYP2C9 및 CYP2C19의 유도제이다. 이 약을 CYP3A4, CYP2C9 및 CYP2C19 기질 약물과 병용 투여시 해당 기질 약물의 혈중 농도가 감소되어 유효성이 감소될 수 있으므로, 병용투여시 면밀하게 관찰한다.
호르몬 피임제 : 프로게스틴 및 에티닐 에스트라디올은 CYP3A4 기질이다. 이 약과 병용투여시 프로게스틴 및 에티닐 에스트라디올의 노출이 감소되어 피임 실패 또는 돌발성 출혈 증가가 나타날 수 있다. 이 약을 병용투여하는 동안 및 마지막 투여 후 4개월 동안은 CYP450 효소 유도에 의해 영향을 받지 않는 피임 방법을 사용하거나 비호르몬성 피임법(예: 콘돔)을 추가하도록 지도해야 한다.
3) 기타 상호작용
심장 수축을 감소시키는 약물
심장 수축력을 감소시키는 다른 약물과 병용 투여시 추가적인 음성 수축 효과가 나타날 수 있다.
제3상 임상시험(EXPLORER-HCM)에서, 이 약을 투여한 123명 중 119명의 환자가 베타 차단제(94명), 베라파밀(19명) 또는 딜티아젬(6명) 병용 요법을 받았다. VALOR-HCM 연구에서 무작위배정-대조 기간 동안 이 약을 투여 받은 56명의 환자 중 53명이 다음 약물(단독 또는 다른 치료와 병용)을 병용 투여 받았다: 베타 차단제(45명), 베라파밀 또는 딜티아젬(16명), 그리고/또는 디소피라미드(14명). 이중 눈가림 기간 이후 이 약을 투여 받은 환자를 포함한 전체 연구에서, 112명의 환자 중 37명(33%)이 복합 HCM 배경 요법과 병용하여 이 약물을 투여 받았다; 112명의 환자 중 22명(20%)이 단독요법 또는 다른 치료와 병용하여 디소피라미드를 투여 받았다. 이 약과 심장 수축을 감소시키는 다른 약물간 약력학적 상호작용 가능성에 대한 정보는 제한적이다. 이 약을 투여하는 환자에게 새로이 음성수축제 (negative inotrope) 투여를 시작하는 경우 또는 음성수축제의 용량을 증가시키는 경우, 안정적 용량 및 임상 반응에 도달할 때까지 심초음파를 통한 LVEF 모니터링과 함께 면밀한 의학적 관찰이 필요하다. (5. 일반적주의 참고)
■ 7. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부
동물 자료에 근거할 때 이 약은 임부에게 투여 시 태아에게 유해할 수 있으므로, 이 약은 임신 중 투여 금기이다. 이 약을 임신한 여성에게 투여한 자료는 없다.
임신할 가능성이 있는 여성에게 이 약을 투여하는 경우 태아에 대한 잠재적인 위험성을 알려야 하며, 이 약 투여 전, 투여 중 및 투여 중단 후 최소 4개월 이상 매우 효과적인 피임법을 사용하여 임신을 피하도록 지도해야 한다.
만약 이 약을 투여하는 동안 임신이 되는 경우 이 약 투여를 즉시 중단해야 한다.
2) 수유부
마바캄텐 또는 그 대사체가 사람의 유즙으로 이행되는지 여부는 알려지지 않았다. 이 약 치료의 유익성 및 위해성을 고려하여, 투여 중 및 마지막 투여 후 4개월간 수유를 중단할 것인지 또는 투여를 중단할 것인지 여부를 결정해야 한다.
■ 8. 소아에 대한 투여
18세 미만 소아 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
■ 9. 간장애 환자에 대한 투여
경증(Child-Pugh A) 내지 중등도(Child-Pugh B) 간장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 정상 간기능을 가진 시험대상자와 비교할 때, 경증 내지 중등도 간장애 환자에서 이 약의 노출이 각각 3.24배 및 1.87배 증가하였으나, 권장용량 조절 및 모니터링 계획을 고려할 때, 추가적인 용량 조절은 필요하지 않다.
중증 간장애(Child-Pugh C) 환자에서는 연구되지 않았으므로, 이 약 투여는 권장되지 않는다.
■ 10. 신장애 환자에 대한 투여
경증(eGFR 60 - <90 mL/min/1.73m2) 내지 중등도(eGFR 30 - <60 mL/min/1.73m2) 신장애 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다. 이 약은 중증 신장애(eGFR < 30 mL/min/1.73m2) 환자에 대해 연구되지 않았으므로, 중증 신장애 환자에 대해서는 투여시 주의해야 한다.
■ 11. 과량투여시의 처치
사람에게 이 약을 과량 투여한 경험은 제한적이다. 이 약 과량투여시 나타날 가능성이 높은 이상반응은 수축기 기능 장애이다.
이 약은 비대성 심근병증 환자에게 최대 144mg 용량으로 단회 투여되었다. 이 용량에서 혈관 미주신경 반응, 저혈압 및 무수축(38초간 지속)의 중대한 이상반응이 보고되었다. 건강한 시험대상자에게 최대 25일간 최대 25mg 용량이 투여되었다. 25mg 용량을 투여한 8명 중 3명에서 LVEF 20% 이상 감소가 나타났다.
15mg 캡슐 3개를 우발적으로 섭취한 후 영아 사망이 보고되었다.
과량 투여시 처치
이 약 과량 투여 시 이 약 투여 중단과 함께, 활력 징후 및 LVEF의 면밀한 모니터링을 포함한 혈역학적 상태를 유지하기 위한 의학적 보조 조치(예. 아드레날린 약물을 이용한 수축 보조요법 시작) 등을 고려할 수 있다. 이 약 과량 투여의 경우 흡수를 줄이기 위해 약용탄의 조기 투여가 고려될 수 있다.
공복의 건강한 시험대상자에서, 15mg 용량의 마바캄텐 섭취 후 2시간 뒤에 약용탄을 투여하였을 때, 마바캄텐 AUC와 반감기의 기하 평균 비율은 각각 0.658, 0.648로 감소되었다. 마바캄텐 투여 6시간 뒤 약용탄의 투여는 마바캄텐 흡수에 영향이 없었다.