■ 1. 경고
1) 외국에서 실시된 인지증에 관련된 정신병증상(승인 외 효능·효과)을 지닌 고령의 환자를 대상으로 한 17가지 임상 시험에서 비정형 항정신병약 투여군은 위약(placebo) 투여군과 비교하여 사망률이 1.6～1.7배 높았다는 보고가 있다. 또한 외국에서의 관찰조사에서 정형 항정신병약도 비정형 항정신병약과 마찬가지로 사망률 상승에 관여한다는 보고가 있다.
뇌혈관 질환 이상반응 위험 증가 : 일부 비정형 항정신병 약물을 복용하고 있는 치매환자에 대한 무작위, 위약대조 임상 시험 결과 뇌혈관 질환 발생 위험이 3배가량 증가하는 것으로 나타났다. 위험률이 높아지는 이유는 알려져 있지 않다. 다른 항정신병 약물을 사용하거나 다른 환자군에 사용할 경우에도 이런 현상이 나타날 가능성을 배제할 수 없다. 따라서 이 약을 뇌졸중 위험요소를 가진 환자에게 사용할 때 각별한 주의를 기울여야 한다.
정맥혈전증 위험 : 항정신병 약물 사용시 이상반응으로 정맥혈전증이 보고된 바 있다. 항정신병 약물을 투여 받은 환자들에서 정맥혈전증에 대한 후천적 위험요소가 자주 나타남에 따라 이 약을 사용하기 전과 사용하는 중에 정맥혈전증을 일으킬 수 있는 모든 위험요소를 확인해야 하며 예방조치를 취해야 한다.
2) 앰플주사제는 용기 절단시 유리파편이 혼입되어 이상반응을 초래할 수 있으므로 사용시 유리파편 혼입이 최소화 될 수 있도록 신중하게 절단 사용하되, 특히, 어린이, 노약자 사용시에는 각별히 주의할 것(앰플주사제에 한함.).
■ 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.
1) 혼수 또는 순환허탈 상태 환자
2) 바르비탈계 약물, 마취제 등 중추신경 억제제의 강한 영향하에 있는 환자
3) 이 약 또는 이 약의 구성성분, 페노티아진계 약물 및 그 유사화합물에 과민반응 환자
4) 급성 알코올중독 환자
5) 에피네프린을 투여중인 환자
6) 백혈병, 혈액질환 환자
7) 골수억제 환자
8) 간장애 환자
9) 14세 이하의 소아
10) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부
11) 피질하부의 뇌장애(뇌염, 뇌종양, 두부외상후유증 등)가 의심되는 환자(고열반응이 나타날 수 있으므로 이러한 경우에는 전신을 얼음으로 차게 하거나 해열제를 투여하는 등 적절한 처치를 한다.)
12) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.
■ 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.
1) 신장애 환자(증상이 악화될 수 있다.)
2) 피부질환 환자
3) 크롬친화세포종, 동맥경화증 또는 심혈관계 질환 환자(혈압의 급격한 변동이 나타날 수 있다.)
4) 중증의 천식, 폐기종, 호흡기 감염증 등의 환자(호흡억제가 나타날 수 있다.)
5) 간질 등의 경련성 질환 또는 그 병력이 있는 환자(경련역치를 저하시킬 수 있다.)
6) 고온 환경에 있는 자(체온조절중추를 억제하여 환경온도에 영향을 받을 수 있다.)
7) 탈수·영양불량상태 등을 수반하는 신체적 피폐가 있는 환자(신경이완제악성증후군이 나타날 수 있다.)
8) 고령자
9) 우울증 환자
10) 파킨슨병 환자
11) 프롤락틴의존성 종양 환자
12) 협우각형 녹내장 환자
13) 중증 근무력증 환자
14) 요도전립선 장애 환자
15) 갑상선기능 항진증·저하증 환자
16) 기립저혈압 환자
■ 4. 이상반응
1) 순환기계 : 기립저혈압, 혈압저하, 빈맥, 부정맥 또는 심질환 악화가 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 신중히 투여한다. 혈압저하, 심전도이상(QT간격연장, T파의 평저하와 역전, 이봉성 T파 또는 U파의 출현 등)에 이어 돌연사가 보고된 바 있으므로 특히 QT부분에 변화가 나타나면 투여를 중지한다. 혈전색전증(폐색전증과 심부정맥혈전증 포함, 빈도불명)이 나타날 수 있다. 또한 페노티아진계 약물(클로르프로틱센, 티오틱센, 플루페나진염산염) 투여 중 심전도이상은, 대량 투여되고 있던 례에서 많았다는 보고가 있다.
2) 혈액 : 백혈구증가증/감소증, 호산구증가증, 용혈성 빈혈, 범혈구감소증, 무과립구증, 과립구감소증, 혈소판감소성 자반병 등이 나타날 수 있고 다른 페노티아진계 약물(클로르프로마진 등)에서 재생불량성 빈혈이 나타났다는 보고가 있으므로 관찰을 충분히 하고 이상이 인정되는 경우에는 감량 또는 투여를 중지한다.
3) 소화기계 : 식욕항진, 식욕부진, 구갈, 구역, 구토, 변비 등이 나타날 수 있다. 드물게 장관마비(식욕부진, 구역, 구토, 현저한 변비, 복부팽만 또는 이완 및 장내용물의 울체 등)를 초래하여 마비성 장폐색으로 이행될 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 장관마비가 나타나는 경우에는 투여를 중지한다.
4) 간장 : 드물게 간장애, 담즙울체, 황달 등이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 이상이 인정되는 경우에는 감량 또는 투여를 중지한다.
5) 신경이완제악성증후군 : 운동마비, 중증의 근육강직, 삼킴곤란, 빈맥, 혈압변화, 발한 등이 나타나고 이러한 증상과 함께 발열이 나타나는 경우에는 투여를 중지하고 신체냉각과 수분보급 등의 전신적 치료와 함께 적절한 처치를 한다. 이 증상의 발현시에는 백혈구 증가, 혈청 CPK의 상승이 자주 나타나고 미오글로빈뇨증을 수반한 신기능저하가 나타날 수 있다. 또한 고열이 지속되고 의식장애, 호흡곤란, 순환허탈과 탈수증상, 급성 신부전으로 발전해서 사망했다는 보고가 있다.
6) 추체외로증상 : 급성 근긴장이상(안구운동발작 등), 사경(torticollis), 개구불능, 삼킴곤란, 파킨슨증후성 강직, 진전, 운동불능, 정좌불능 등의 증상이 보고되어 있고 보통 치료초기에 나타나지만 장기투여시에도 나타난다. 중증의 경우에는 항파킨슨제를 투여하는 등 적절한 처치를 한다(항파킨슨제는 중독성 착란상태의 발현 및 항콜린성 이상반응을 증가시키므로 신중히 투여한다.).
7) 지연이상운동 : 항정신병약의 장기투여시 나타나는 비가역적 불수의적인 상동성 운동장애증후군으로서 저용량으로 단기간 투여시에도 나타나고 투여중지후에도 지속될 수 있다. 고령자(특히 여자)와 뇌손상 환자, 기분장애가 있을때 발생위험도가 높지만 모든 연령층에서 나타나고 만일 지연이상운동이 나타나면 투여를 중지한다. 항파킨슨제의 투여로 상태가 악화될 수 있고 확립된 치료법이 알려져 있지 않으므로 정확한 진단하에 최저유효량을 단기간 투여하도록 고려한다. 또한 항파킨슨제를 갑자기 투여중지하면 단기간의 운동장애가 나타날 수 있다.
8) 눈 : 축동, 산동, 안내압 항진, 시력불선명 등 시각장애가 나타날 수 있다. 또한 장기 또는 대량 투여에 의해 각막·수정체의 혼탁, 망막·각막의 색소침착이 나타날 수 있다.
9) 내분비계 : 고프롤락틴혈증, 여성유방화, 유즙분비, 월경이상, 위양성 임신반응, 발기부전, 사정불능, 성욕의 변화, 고혈당, 저혈당, 당뇨, 체중증가 및 감소 등이 나타날 수 있다. 또 유사화합물(티오틱센, 티오리다진염산염 등)에서 저나트륨혈증, 저침투압혈증, 요중나트륨 배설량의 증가, 고장뇨, 경련, 의식장애 등을 수반하는 항이뇨호르몬부적절분비증후군이 나타났다는 보고가 있으므로 이러한 경우에는 투여를 중지하고 수분섭취제한 등 적절한 처치를 한다.
10) 정신신경계 : 수면장애(불면, 졸음 등), 어지러움, 두통, 초조, 불안, 흥분, 발작, 역설적 반응, 뇌부종, 뇌척수액이상 등이 나타날 수 있다.
11) 과민반응 : 광선과민증, 홍반, 피부염, 가려움, 두드러기, 습진, 아나필락시스 반응, 후두부종, 혈관신경부종, 박탈피부염, 접촉피부염이 나타날 수 있으므로 이러한 경우에는 투여를 중지한다.
12) 기타 : 발한, 요폐, 요실금, 무뇨, 빈뇨, 다뇨, 피부의 색소침착, 전신홍반루푸스(SLE)양 증상, 코막힘, 단백결합요오드(PBI)증가, 이하선종창, 초고열, 다식, 식욕부진, 체중증가 또는 감소, 권태감, 부종 등이 나타날 수 있다.
■ 5. 일반적 주의
1) 장기 연용시 환자를 주의하여 관찰하고 간·신기능검사, 혈액검사 등을 주기적으로 실시한다.
2) 졸음, 주의력·집중력·반사운동능력 등의 저하가 나타날 수 있으므로 이 약을 투여중인 환자는 자동차운전 등 위험을 수반하는 기계조작을 하지 않도록 주의한다.
3) 이 약을 갑자기 투여중지하면 구역, 구토, 불면 등의 급성 금단증상이 나타날 수 있으므로 점차적으로 감량한다.
4) 이 약은 진토작용이 있어 다른 약물에 기인한 중독, 장폐색, 뇌종양 등에 의한 구토증상을 은폐할 수 있으므로 주의한다.
5) 치료초기에서 기립저혈압이 나타날 수 있으므로 이와 같은 증상이 나타난 경우에는 감량하는 등 적절한 처치를 한다.
6) 백혈구감소증, 호중구감소증 및 무과립구증 : 임상시험 및/또는 시판 후 경험에 의하면 항정신병약물과 관련하여 일시적으로 백혈구감소증/호중구감소증 및 무과립구증의 사례가 보고된 바 있다. 백혈구감소증/호중구감소증의 위험인자로 임상적으로 유의한 기존의 백혈구수 감소 및 약물에 의한 백혈구감소증/호중구감소증 병력이 포함된다. 임상적으로 유의한 백혈구수 감소 또는 약물에 의한 백혈구감소증/호중구감소증 병력이 있는 환자의 경우 치료 초기 몇달간 총혈구수를 모니터링하고 다른 의심되는 요인 없이 백혈구수가 임상적으로 유의하게 감소되는 징후가 처음 관찰되면 이 약의 투여 중지를 고려해야 한다. 임상적으로 유의한 호중구감소증 환자의 경우 열이나 감염 증상 또는 징후가 나타나는 지를 주의 깊게 모니터링 하고 해당 증상 또는 징후가 나타나면 즉시 치료한다. 중증의 호중구감소증 환자(절대호중구수<1000/㎣)의 경우 이 약을 중지해야 하고 회복될 때까지 백혈구수를 모니터링 한다.
7) 페노티아진계 약물에서 광과민반응이 보고되었으므로, 이러한 약물로 치료 받는 환자는 햇빛의 과도한 노출을 피해야 한다.
8) 페노티아진계 약물은 신장 기능이 감소된 환자, 급성 폐감염 위험 때문에 호흡부전이 있는 환자, 천식 또는 폐기종과 같은 만성 호흡기장애 환자에게 신중히 사용하여야 한다.
9) 장기 치료 시 간손상, 각막 및 수정체 혼탁, 망막변화, 비가역적 운동이상의 발생 가능성을 고려하여야 한다.
■ 6. 상호작용
1) 바르비탈계 약물, 마취제 등의 중추신경 억제제, 혈압강하제 또는 항콜린작용을 갖는 약물과의 병용에 의하여 상호작용이 증가될 수 있으므로 감량하는 등 신중히 투여한다.
2) 에피네프린과 기타 교감신경흥분제의 작용에 길항하여 혈압강하효과를 일으킬 수 있고 구아네티딘, 클로니딘 등의 교감신경차단제의 혈압강하효과를 역전시키므로 이들약물과 병용투여하지 않는다.
3) 도파민 효능제(레보도파, 브로모크립틴, 아만타딘)의 효과를 저해한다.
4) 도파민 길항제(돔페리돈, 메토클로프라미드)과 병용하는 경우 내분비기능조절이상 또는 추체외로 이상반응이 증가될 수 있다.
5) 페노티아진계 약물은 경련역치를 저하시킬 수 있으므로 항경련약의 투여량을 조절할 필요가 있다. 또한 페니토인의 대사를 저해하여 독성을 증가시킬 수 있다.
6) 삼환계 항우울약의 대사 및 당뇨병 조절을 저해할 수 있다.
7) 신경근차단제의 작용을 연장시킬 수 있다.
8) 항파킨슨제와 병용시 이 약의 항콜린작용이 증가되어 지연이상운동이 촉진될 수 있다.
9) 이 약과 테르페나딘, 아스테미졸을 병용투여시 QT연장, 심실성 부정맥을 일으킬 수 있으므로 병용투여하지 않는다.
10) 이 약은 퀴니딘의 심억제효과, 코르티코스테로이드제제 및 디곡신의 흡수를 증가시킬 수 있다.
11) 리튬과 병용투여시 심전도변화, 중증 추체외로증상, 지연이상운동, 신경이완제악성증후군, 비가역적 뇌장애가 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고, 증상이 나타나는 경우 투여를 중지한다.
12) 이 약은 제산제, 카페인에 의해 흡수가 저하되어 치료효과가 감소될 수 있다.
13) 알코올 섭취는 졸음, 정신운동기능저하 등이 나타날 수 있다. 또한 저혈압을 포함한 잠재적 약물효과가 있으므로 섭취를 하지 않아야 한다. 알코올 섭취가 많았던 환자에서 과량복용 및 자살 위험이 증가될 수 있다.
14) 파록세틴염산염과의 병용시 페르페나진의 작용을 증강하여 과진정 및 추체외로증상이 나타났다는 보고가 있으므로 감량 등 신중히 투여한다.
15) 유기인살충제와 접촉에 의해 동공수축, 서맥 등의 증상이 나타날 수 있다. 이 약은 유기인 살충제의 항콜린에스테라아제 작용을 증강하여 독성을 강하게 하므로 유기인살충제와의 접촉에 주의하여야 한다.
16) 메만틴은 이 약의 효과를 감소시킬 수 있다.
17) 골수 억제제와 병용시 독성의 위험이 증가된다.
■ 7. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임신중의 투여에 대한 안전성이 확립되어 있지 않고 동물실험에서 기형발생(구개열증)이 보고되어 있으므로 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에는 투여하지 않는 것이 바람직하다.
2) 임신 3기에 항정신병약을 복용한 임부로부터 출생한 신생아는 추체외로장애 및/또는 금단 증상이 나타날 위험성이 있다. 이러한 신생아에게 초조, 근육긴장항진, 근육긴장저하, 진전, 졸음, 호흡곤란, 섭식장애가 보고되었으며, 이러한 증상은 그 중증도에 있어서 다양했다. 일부 경우 이러한 증상들은 스스로 조절되었으나 다른 경우의 신생아들은 장기 입원 및 중환자실에서의 치료를 요하였다.
3) 모유중으로 이행하므로 투여중에는 수유를 중단한다.
■ 8. 소아에 대한 투여
유·소아에서는 추체외로증상 특히 운동장애가 나타나기 쉬우므로 투여하지 않는다.
■ 9. 고령자에 대한 투여
1) 고령자에서는 기립저혈압, 추체외로증상, 무력감, 운동실조, 배설장애 등이 나타나기 쉬우므로 환자의 상태를 관찰하면서 신중히 투여한다.
2) 치매가 있는 고령자에서 사망률이 증가하였다.
■ 10. 적용상의 주의
1) 경구투여가 곤란한 경우나 긴급한 경우 또한 경구투여로 불충분하다고 판단되는 경우에만 사용하고 경구투여가 가능해져서 효과가 충분하다고 판단되는 경우에는 신속하게 경구투여로 전환한다(주사제에 한함.).
2) 근육주사시 국소의 발적, 발열, 종창, 괴사, 화농, 경화 등이 나타날 수 있다(주사제에 한함.).
3) 투여속도 : 기립저혈압이 나타날 수 있으므로 주사방법에 대해서 충분히 주의하고 되도록 천천히 주사한다(주사제에 한함.).
4) 치료초기에 기립성저혈압이 나타날 수 있으므로 증상이 나타나는 경우 감량 등 적절한 처치를 한다(정제에 한함.).
■ 11. 과량투여시의 처치
1) 증후 및 증상 : 졸음부터 혼수까지 중추신경억제, 혈압저하, 추체외로증상이 나타날 수 있다. 기타 격정, 정서불안, 경련, 구갈, 장폐색, 심전도 변화 및 부정맥 등이 나타날 수 있다.
2) 치료 : 특별한 해독제는 없고 일반적으로 대증요법과 동시에 보조요법이다. 경구투여 시 초기 위세척은 유효하다.
■ 12. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.
3) 다량 또는 상용하여 취급시에는 때때로 두드러기 같은 과민반응이 나타날 수 있으므로 이러한 경우에는 고무장갑을 사용하고 자주 손과 얼굴 등을 씻는 등 노출 피부면에 대한 일반적 보호수단을 강구한다.
■ 13. 기타
이 약에 의한 치료 중 원인불명의 돌연사가 보고된 바 있다.