■ 1. 다음 환자에게는 투여하지 말 것.
1) 18세 이하의 소아
2) 임신 및 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 수유부
3) 현존 유방암 또는 그 병력 또는 동 질환 의심 환자
4) 에스트로겐에 반응하는 종양으로 진단받았거나 의심되는 환자(특히 자궁내막암)
5) 프로게스토겐에 반응하는 종양으로 진단받았거나 의심되는 환자(예, 수막종)
6) 진단되지 않은 비정상적인 생식기 출혈 환자
7) 자궁내막증식증 환자
8) 정맥혈전색전증 또는 그 병력(특히 심재정맥혈전증, 폐색전증)을 가진 환자
9) 협심증 또는 심장발작(심근경색) 같은 동맥 혈전질환(동맥혈전색전증)이 있거나 최근 발생된 경험이 있는 환자
10) 급성 간질환 또는 간기능 시험이 정상으로 돌아오지 않은 간질환의 병력이 있는 환자
11) 선천적이거나 후천적인 포르피린증 환자
12) 뇌혈관 발작
13) 알려진 혈전성향증을 가진 환자(예, C단백, S단백 또는 항트롬빈결핍증)
14) 에스트라디올, 디드로게스테론을 포함하는 이 약의 구성성분에 알레르기(과민성)가 있는 환자
15) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), 총 유당분해효소 결핍증(total lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다(유당 함유제제에 한함).
■ 2. 다음 환자(경우)에는 신중히 투여할 것.
1) 간 기능의 악화, 피부 그리고/또는 눈의 흰자위가 노랗게 변색하는 경우(황달) 및 편두통성 두통이 새로 발생되거나, 갑작스런 시각장애, 유의적인 혈압의 상승, 임신인 경우(이 약의 복용을 중지하고 즉시 의사에게 알려야 한다)
2) 항혈전제 치료 중 혈전성 양상(thrombophilic state)을 나타냈던 환자(정맥혈전색전증의 발현위험이 높아지므로 호르몬대체요법의 유익성과 위험을 면밀히 비교검토 하여야 한다)
3) 정맥혈전색전증에 대한 과거력이 없는 환자이더라도, 젊은 나이에 혈전증의 과거력이 있는 1촌 혈족이 있는 경우(의사는 유사한 질병이 영향을 미치는지 발견하기 위한 스크리닝을 할 것을 권고할 것이다. 그러나 이러한 스크리닝으로 혈전발현성 결함을 확인하는 것에는 제한이 있다. 가족 중 혈전발현성 결함이 확인되거나, 결함이 ‘심각’(예, 항트롬빈, S단백, C단백 결핍 또는 복합결핍)한 경우에는 호르몬대체요법을 금지한다. 이미 만성적으로 항혈전제를 복용하고 있다면 의사는 호르몬대체요법에 대한 위험성과 유익성을 주의 깊게 고려하여야 한다)
4) 수술을 받은 경우(수술 후 기간 동안의 정맥혈전색전증 발생을 예방하기 위한 대책이 필요하다. 만약 예정된 수술(elective surgery)로 인해 장기적으로 움직일 수 없는 상태(prolonged immobilisation)가 예상된다면, 의사는 4 ～ 6주전에 호르몬대체요법을 일시적으로 중지할 것을 고려하여야 한다. 치료는 수술에서 완전히 회복된 후 활동이 가능하면 다시 시작해야 한다)
5) 정맥혈전색전증이 치료 시작 후 발생한 경우(투약을 중지하여야하며, 환자는 혈전증의 가능성이 높은 증상(예, 고통스러운 다리 부종, 갑작스러운 흉통, 호흡곤란)을 인지하는 즉시 의사에게 말해야 한다)
6) 혈전 색전증 이상, 뇌혈관 질환의 병력이 있는 환자(주의 깊게 관찰하여야 한다)
7) 당뇨병 환자(이 약은 인슐린 감수성과 분비를 상승시킬 수 있으므로 치료 후 1달 동안 탄수화물대사에 대해 주의 깊게 모니터 해야 한다)
8) 다음 증상이 있거나 병력이 있는 환자, 임신 중 또는 과거 호르몬 치료를 받는 동안 그 증상이 악화된 적이 있는 환자는 이 약 복용 중에 드물게 재발되거나 악화될 수 있으므로 주의 깊게 관찰하여야 한다.
(1) 자궁내벽의 비정상적인 성장(평활근종), 자궁 조직의 자궁 외부로의 비정상적인 성장(자궁내막증)
(2) 혈전 또는 기타 장애로 혈관을 막는 병력 또는 위험인자가 있는 경우(혈전색전질환)
(3) 에스트로겐 의존성 종양, 예를 들면 유방암에 걸린 1촌 혈족(어머니, 자매)이 있는 경우, 유방암 발생 위험 증가
(4) 높은 혈압(고혈압)
(5) 혈색소병
(6) 간질환(예, 양성 종양인 간선종)
(7) 혈관합병증이 동반되거나 동반되지 않는 당뇨
(8) 담석(담석증)
(9) 편두통 또는 중증의 두통
(10) 인체의 많은 장기에 영향을 미치는 면역계질환(전신홍반루프스)
(11) 비정상적인 자궁내막증식증 병력(자궁내막이상증식)
(12) 발작(간질)
(13) 천식
(14) 내이(內耳)질환(이경화증), 다발성경화증
9) 비정상적이거나 불규칙적인 출혈이 발생하는 경우(자궁내막의 부인과 검사를 해야 한다)
10) 1촌 ～ 2촌 이내의 혈족 중 유방에 결절성 또는 낭양변성 섬유종의 기형성의 병력이 있는 경우(규칙적으로 관찰하는 것이 바람직하다)
11) 치료를 시작하기 전 위험성이 있는 환자(유방조영성을 실시하고 규칙적으로 이를 반복하도록 해야 한다)
12) 심장 또는 신장 기능 부전의 환자(에스트로겐은 체내 수분 저류를 일으키므로 주의 깊게 관찰하여야 한다. 말기 신부전 환자에서는 이 약 활성성분의 혈중 농도가 증가될 수 있으므로 면밀히 관찰하여야 한다)
13) 고지혈증이 있는 환자(에스트로겐 대체 요법을 사용하는 동안 드물게 혈중 중성지방치가 크게 증가하고, 췌장염을 유발할 수도 있으므로 면밀히 관찰되어야 한다)
■ 3. 이상반응
1) 에스트라디올/디드로게스테론을 이용한 치료에서 가장 흔한 이상반응은 두통, 복부통증, 유방통, 유방압통 및 요통이다. 임상시험에서 나타난 이상반응은 다음과 같다. 이상반응 발현율은 매우 흔하게(10 %이상), 흔하게(1 %이상 10 %미만), 흔하지 않게(0.1 %이상 1 %미만), 드물게(0.01 %이상 0.1 %미만)로 구분하였다(증례수 – 4,929).
(1) 소화기계 : 매우 흔하게 복부통증, 흔하게 구역, 구토, 복부팽만, 흔하지 않게 소화불량
(2) 중추신경계 : 매우 흔하게 두통, 흔하게 편두통, 우울증, 신경과민증, 어지럼, 흔하지 않게 성욕변화
(3) 간장 : 흔하지 않게 담낭장애, 간기능 수치의 변화(때때로 황달, 무력증 또는 불쾌감, 복부경련 수반)
(4) 유방 : 매우 흔하게 유방통, 유방 압통, 흔하지 않게 유방확대
(5) 피부 : 흔하게 피부알레르기 반응(발진, 두드러기, 가려움), 드물게 혈관부종, 피부의 자반(자반증)
(6) 비뇨기계 : 흔하게 질칸디다증, 월경 장애(폐경기 후 출혈, 비 월경 시의 자궁출혈 또는 점상출혈, 월경과다, 희발월경, 무월경, 월경불순, 월경곤란), 골반통증, 분비물 변화, 흔하지 않게 월경전증후군 유사증상, 방광염 유사증상
(7) 순환기계 : 흔하지 않게 고혈압, 말초혈관질환, 정맥류, 다리나 폐에 혈전 발생(정맥혈전색전증), 드물게 심장발작(심근경색)
(8) 기타 : 매우 흔하게 허리통증, 흔하게 체중증가, 근력의 약화 상태(무력증, 피로, 불쾌감), 팔다리의 부종(말초부종), 흔하지 않게 체중 감소, 알레르기 반응(과민증), 빈도를 알 수 없는 탄수화물대사의 변화
2) 유방암 위험성
5년 이상 에스트로겐-프로게스토겐 복합치료요법을 받은 여성에서 유방암 발생 위험은 2배까지 증가했다. 에스트로겐 단독 치료요법을 받은 환자에서 유방암 발생 위험성의 증가는 에스트로겐-프로게스토겐의 복합치료를 받은 환자에서의 위험성 증가 보다 대체적으로 적었다. 위험성은 사용기간에 의존적이다. 대규모의 전향적 메타분석 역학조사와 무작위 위약-대조군 시험인 WHI(Women's Health Initiative study) 결과는 아래와 같다.

HRT시작연령(세)	5년 이상 호르몬대체요법을 받지 않은 1,000명당 발병률1)	위험비율	호르몬대체요법을 받은 5년 이후 1,000명당 추가발병사례건수
		에스트로겐 단독 요법
50	13.3	1.2	2.7
		에스트로겐-프로게스토겐 병용요법
50	13.3	1.6	8.0

1,000,000명의 여성연구 - 5년 치료 후 예측되는 유방암의 추가 위험성
1) 2015년 영국의 BMI (27kg/m2)여성의 기준발병률을 기초로 함
주의 : 유방암 발생에 대한 배경은 유럽국가 마다 다르므로, 추가증례수는 비례적으로 바뀔 수 있다.
10년 치료 후 BMI (27kg/m2) 여성에서 예측되는 유방암의 추가위험성

HRT시작연령(세)	10년 이상 호르몬대체요법을 받지 않은 1,000명당 발병률(50~59세)	위험비율	10년 이상 호르몬대체요법을 사용한 1,000명당 추가발병사례건수
		에스트로겐 단독 요법
50	26.6	1.3	7.1
		에스트로겐-프로게스토겐 병용요법
50	26.6	1.8	20.8

*2015년 영국의 BMI (27kg/m2)여성의 기준발병률을 기초로 함
주의 : 유방암 발생에 대한 배경은 유럽국가 마다 다르므로, 추가증례수는 비례적으로 바뀔 수 있다.
미국 WHI 연구 - 5년 치료 후의 유방암에 대한 추가 위험성

연령범위(세)	5년 이상 위약을 사용한 군에서 1,000명당 발병사례건수	위험비율, 95 % 신뢰구간	5년 이상 호르몬대체요법을 사용한 1,000명당 추가발병사례건수(95 %신뢰구간)
		에스트로겐(CEE) 단독 요법
50 ～ 79	21	0.8(0.7 ～ 1.0)	-4(-6 ～ 0)2)
		에스트로겐＆프로게스토겐 병용요법(CEE+MPA)+
50 ～ 79	17	1.2(1.0 ～ 1.5)	+4(0 ～ 9)

2) 자궁이 없는 여성에서의 WHI연구는 유방암 위험성이 증가하지 않음
+ 연구 이전에 호르몬대체요법을 사용하지 않은 환자로 분석을 제한하였을 때, 치료 후 최초 5년간의 위험성은 증가하지 않음 : 미사용 환자 보다 5년 후 위험성은 높음.
3) 자궁내막암 위험성
호르몬대체요법을 사용하지 않는 자궁을 가진 폐경 여성이 자궁내막암을 진단받을 위험성은 1,000명당 약 5명이다. 자궁을 가진 여성이 에스트로겐 단독 호르몬대체요법을 사용하는 경우, 자궁내막암의 위험성이 증가될 수 있으므로 추천되지 않는다. 에스트로겐 단독 요법의 사용기간 및 용량에 따른 자궁내막암 위험성에 관한 역학적 연구에서, 50 ～ 65세 여성 1,000명당 5 ～ 55례의 추가적인 자궁내막암 위험성의 증가가 관찰되었다. 에스트로겐 단독 요법을 사용하는 여성의 주기적 요법 시 프로게스토겐을 적어도 한주기당 12일 간 병용투여하면 자궁내막암의 위험성 증가를 예방할 수 있다. 복합 호르몬대체요법을 5년 동안 사용한 여성에서의 역학조사에서, 자궁내막암은 증가하지 않았다(상대위험도 1.0(0.8 ～ 1.2)).
4) 에스트로겐/프로게스토겐 투여와 관련하여 다음 이상반응이 나타날 수 있다(에스트라디올/디드로게스테론 투여도 포함).
- 에스트로겐 의존성의 양성 및 악성 종양(예, 자궁내막암, 난소암)
- 프로게스토겐 의존적 종양의 크기증가(예, 수막종)
- 혈액 및 림프계장애 : 용혈성 빈혈
- 면역체계장애 : 전신홍반성루푸스
- 대사 및 영양장애 : 고중성지방혈증
- 신경계 장애 : 치매 가능성, 비자발적인 근육수축(무도병), 간질증상 악화
- 눈 장애 : 드물게 각막 만곡의 심화(steepening of corneal curvature), 콘택트렌즈 불내성
- 혈관계이상 : 동맥혈전색전증
- 소화기계 이상 : 췌장염(고중성지방혈증이 있는 여성에서)
- 피부 및 피하조직 이상 : 다형홍반, 결절성 홍반, 투약을 중단했을 때 갈색반 또는 홍반, 출혈성 발진
- 근골격계 및 결합조직 장애 : 하지경련
- 신장 및 비뇨기 이상 : 방광 조절의 어려움(요실금)
- 생식계 및 유방 이상 : 유방 섬유화, 자궁 경부 미란
- 선천적, 유전적 장애 : 포르피린증의 악화
- 총 갑상선 호르몬 증가
- 하지정맥혈전증, 골반정맥혈전증 또는 폐색전증과 같은 정맥혈전색전증
- 심근경색, 뇌졸중
- 담낭질환
5) 국내 시판후 조사 결과
국내에서 시판 후 6년 동안 667명을 대상으로 실시한 에스트라디올ㆍ디드로게스테론 복합제에 대한 시판후 조사결과 14.69 %(98례/667례)에서 유방긴장감(58건), 출혈량변화(13건), 점상출혈(7건), 경미한 출혈(5건), 월경(3건), 체중증가(4건), 부종(3건)과 분비물 증가, 복부팽만감, 졸음, 소양증 각 2건, 구역, 구토, 위장장애, 각질, 하복부통증, 열감 각 1건 등의 이상반응이 보고되었다. 이 약을 복용한 71명중에서는 5.6 %(4례/71례)에서 점상출혈 3건, 졸음 1건의 이상반응이 보고되었다.
■ 4. 일반적 주의
1) 예기치 않은 출혈(부정출혈)과 점상출혈이 치료 첫 달에 나타날 수 있다. 치료기간 동안 또는 치료를 멈춘 후에도 부정출혈이 지속된다면 신속하게 의사에게 알리고 조직검사를 통하여 자궁내막증식증과 자궁내막암 등 출혈의 원인을 조사하여야 한다. 의사는 출혈의 원인을 밝히고 자궁내막암을 배제하기 위해 테스트를 할 것이다.
2) 자궁내막증식증 및 자궁내막암
자궁을 가진 여성이 장기간 에스트로겐 단독요법으로 치료받는 경우, 자궁내벽의 비정상적인 증식(자궁내막증식증)과 암(자궁내막암)의 위험은 증가한다. 자궁내막암의 위험은 투약기간과 투여량에 따라 호르몬대체요법 비사용자에 비해 2 ～ 12배 높은 것으로 확인되었다. 치료 중단 후에도 위험성은 적어도 10년간은 유지될 것이다. 자궁 적출술을 실시하지 않은 여성에서 1주기(28일)당 최소12일 이상 주기적으로 프로게스토겐을 추가투여하거나, 지속적으로 에스트로겐-프로게스토겐 요법을 병용하면 에스트로겐 단독 호르몬대체용법과 관련된 과잉위험(excess risk)을 예방할 수 있다.
3) 호르몬 대체요법을 실시하기 전, 혈압, 유방 촉진, 복부와 생식기 검사를 참고로 신체검사와 약물 복용, 가족력을 검사한다.
4) 에스트로겐-프로게스토겐 투여는 피임성이 아니므로 폐경기 이전의 환자는 비호르몬성 피임요법을 해야 한다.
5) 치료기간 중에는 정기적인 유방암선별검사(유방조영술)를 포함한 정기검진을 받아야 한다. 검사 빈도는 환자의 상황과 의사의 추천에 따라 달라지지만 적어도 1년에 1회 이상 검사하여야 한다. 정기적인 자가 유방검진을 실시하여야 하며 유방에 변화가 생겼을 경우 즉시 의사에게 알려야 한다. 만약 자가 유방검진 방법이나 어떤 변화를 관찰해야 하는지 모른다면 의사에게 문의해야 한다.
6) 유방암 :
에스트로겐-프로게스토겐 복합제 또는 에스트로겐 단독 호르몬 대체요법을 사용하는 여성에서의 유방암 발생 위험성은 치료기간에 따라 증가한다.
에스트로겐-프로게스토겐 복합 치료요법
무작위 위약대조 시험 WHI(Women's Health Initiative study) 및 전향적 메타분석 역학조사에서 에스트로겐-프로게스토겐 복합제 를 복용한 여성에서 약 3 (1~4)년 이후에 유방암 발생 위험이 증가됨이 보고되었다.
에스트로겐 단독 치료요법
WHI(Women's Health Initiative study)연구에 따르면, 에스트로겐 단독요법을 행하는 자궁적출술을 한 환자에서 유방암 발생위험성은 증가하지 않았다. 대부분의 관찰연구에서 에스트로겐-프로게스토겐의 복합치료보다 에스트로겐 단독치료시 유방암 발생에 대한 위험성이 대체적으로 적은 것으로 보고되었다. 대규모 메타분석 결과에 의하면, 치료 중단 후 과잉 위험(excessive risk)은 시간에 따라 감소하며, 치료를 받기 전과 같은 수준으로 회복되기 위해 필요한 시간은 이전의 HRT 치료기간에 의존적이다. 만약 HRT 치료기간이 5년 이상인 경우, 위험(risk) 단계는 10년 이상까지 지속될 수 있다. 호르몬대체요법, 특히 에스트로겐-프로게스토겐 병용투여는 유방조영술 이미지의 음영을 진하게 하여 방사선적 방법에 의한 유방암 진단에 악영향을 미칠 수 있다.
7) 폐경기 여성에서 에스트로겐 결핍 증상에 대한 치료를 목적으로 호르몬 대체요법을 실시할 때에는 그 증상이 삶의 질에 유해한 영향을 미치는 경우에만 시작하도록 한다. 이러한 경우, 일 년에 한번 이상 정기적으로 유익성/위험성에 대하여 신중히 평가하고, 유익성이 위험성을 상회할 경우에만 치료를 지속하도록 한다.
8) 조기폐경환자(예상보다 빠른 나이)에서 호르몬대체치료요법의 위험성에 대한 근거는 제한적이다. 그러나 젊은 여성에서의 절대위험도(absolute risk)는 낮은 수준이었으므로, 조기폐경환자에서 위험성 대비 유익성은 나이든 여성에 비해 더 긍정적일 것이다.
9) 에스트로겐이 담석증의 위험성을 증가시킨다고 보고되고 있다.
10) 정맥혈전색전증 : 호르몬대체요법은 정맥혈전색전증(VTE)(예, 심부정맥혈전증 또는 폐색전증)의 발생 위험을 1.3 ～ 3배 증가시킬 수 있다. 정맥혈전색전증의 발현율은 호르몬대체요법을 시작한 첫해 동안이 이후보다 높다. 무작위 위약-대조군 시험인 WHI(Women's Health Initiative study) 결과는 아래와 같다.
WHI 연구 - 5년 이상 치료시 정맥혈전색전증(VTE)에 대한 추가 위험성

연령범위(세)	5년 이상 위약을 사용한 군에서 1,000명당 발병사례건수	위험비율, 95 % 신뢰구간	5년 이상 호르몬 대체요법을 사용한 군에서 1,000명당 추가발병사례건수(95 % 신뢰구간)
에스트로겐 -단독요법 경구투여(자궁적출여성)
50 ～ 59	7	1.2 (0.6 ～ 2.4)	1 (-3 ～ 10)
에스트로겐-프로게스토겐 복합요법 경구투여
50 ～ 59	4	2.3 (1.2 ～ 4.3)	5 (1 ～ 13)

혈전발현성 장애(thrombophilic disorder)를 가진 경우 정맥혈전색전증(VTE)의 발생 위험성이 증가되며, 호르몬대체요법을 할 경우 더욱 증가될 것이다. 정맥혈전색전증(VTE)의 일반적으로 알려진 위험요소는 에스트로겐 사용력, 고령자, 대수술, 장기적으로 움직이기 어려운 경우(prolonged immobilisation), 심각한 비만증(BMI >30 kg/㎡), 임신 중 또는 산후기간, 전신성홍반성루푸스(SLE), 암 등이 있다. 정맥혈전색전증 환자에서 하지 정맥류의 발현 가능성에 대해 일치된 의견은 없다. 하지 정맥류 환자는 호르몬대체요법을 시작하기 전에 이 사실을 의사에게 알려야 한다. 호르몬대체요법은 정맥혈전색전증의 위험을 증가시키기 때문에 정맥혈전색전증 또는 혈전을 유발하는 다른 질환의 병력 또는 가족력이 있는 경우에는 정맥혈전색전증(VTE)이 악화될 수 있다.
11) 허혈성 뇌졸중 : 에스트로겐 단독 및 에스트로겐-프로게스토겐의 복합 치료를 포함한 호르몬대체요법은 허혈성뇌졸중과 관련된 위험성을 1.5배까지 증가시킨다. 이러한 위험성은 폐경의 나이와 시기에 의존적이지 않으나, 뇌졸중 위험의 기저치는 나이에 상당히 의존적이며, 호르몬대체요법을 사용하는 여성에서 뇌졸중의 발생 위험은 나이에 따라 증가한다.
WHI 연구 - 5년 이상 병용호르몬 요법시 허혈성뇌졸중*의 추가 위험성

연령범위(세)	5년 이상 위약을 사용한 여성군에서 1,000명당 발병사례건수	위험비율, 95 % 신뢰구간	5년 이상 호르몬 대체요법을 사용한 군에서 1,000명당 추가발병사례건수(95% 신뢰구간)
50 ～ 59	8	1.3 (1.1 ～ 1.6)	3 (1 ～ 5)

* 허혈성뇌졸중과 출혈성 뇌졸중 간의 구별 없음
12) 난소암 : 난소암은 유방암보다 매우 드물게 나타난다. 장기간(적어도 5 ～ 10년)동안 에스트로겐 단독 호르몬요법을 행한 경우 난소암의 위험성이 약간 증가했다. WHI 연구를 포함한 몇몇 연구에서, 복합 호르몬대체요법을 장기간 사용 시에는 난소암의 위험성이 비슷하거나 아주 약간 덜 위험했다. 백만 명의 여성에서 호르몬대체요법을 5년간 행한 연구결과에 따르면, 2,500명당 1명이 추가적으로 난소암으로 보고되었다.
13) 에스트로겐은 갑상선 호르몬의 혈중농도를 증가시키는 성분인 TBG(thyroxin binding globulin)를 증가시킨다. 에스트로겐은 갑상샘의 기능에 영향을 미칠 수 있다. 호르몬대체요법을 시작하기 전 갑상샘 질환 또는 문제가 있다면 의사에게 알려야 한다.
14) WHI 시험에서 65세 이후에 지속적인 복합 호르몬 치료를 시작한 여성에서 치매 발생 위험이 증가할 수 있다는 약간의 근거가 확인되었다. 이러한 사실이 낮은 연령대의 폐경기 이후 여성이나 다른 호르몬 대체요법 제제에 적용 할 수 있을지의 여부는 알 수 없다.
15) 유전적으로 갈락토오스 불내성, Lapp lactase 결핍 또는 포도당/갈락토오스 흡수부전 환자에게 이 약을 투약하지 않도록 한다.
16) 관상동맥질환(CAD) : 무작위 위약-대조군 시험 결과, 에스트로겐단독 또는 에스트로겐-프로게스토겐의 복합 호르몬치료요법을 받는 여성에서 관상동맥질환(CAD)의 유무에 관계없이, 호르몬치료요법이 심장발작(심근경색)에 대해 보호작용을 한다는 근거는 없다.
에스트로겐-프로게스토겐 복합치료
에스트로겐-프로게스토겐 복합 호르몬대체요법을 사용하는 동안 관상동맥질환(CAD)과 연관된 위험성은 약간 증가한다. 관상동맥질환(CAD)의 절대위험도(absolute risk)의 기저치는 나이에 상당히 의존적이기 때문에, 폐경기에 가까운 건강한 여성에서 에스트로겐-프로게스토겐복합 호르몬대체요법에 의한 추가적인 관상동맥질환의 발생건수는 매우 낮았지만, 나이에 따라 증가될 것이다(60세 이상).
에스트로겐 단독 치료
무작위 위약-대조군 연구에 따르면, 에스트로겐 단독 투여요법을 사용하는 자궁적출술을 받은 여성 환자에서 관상동맥질환(CAD)의 위험성은 증가하지 않았다.
17) 외인성 에스트로겐은 유전성 및 후천성 혈관부종의 증상을 유발하거나 악화시킬 수 있다.
■ 5. 상호작용
1) 처방 없이 복용중인 의약품 또는 생약제제를 포함한 다른 의약품을 복용중이거나 최근에 복용하였다면 그 사실을 의사나 약사에게 알려야 한다. 이 약과 동시에 복용중인 의약품의 설명서도 반드시 읽어야 한다.
2) 다음 의약품은 이 약의 효과를 감소시키거나 출혈 또는 점상출혈을 발생시킬 수 있다.
- 항간질약(페노바르비탈, 카바마제핀, 페니토인)
- HIV 감염 치료제(리토나비르, 넬피나비르)
- 세인트존스워트(Hypericum perforatum)를 포함하는 생약제제
3) 에스트로겐을 함유한 호르몬 피임제는 라모트리진 글루쿠로니드화 유도로 인해 병용 투여 시 라모트리진 농도를 유의하게 감소시키는 것으로 나타났다. 이로인해 발작 조절이 감소될 수 있다. 호르몬 대체 요법과 라모트리진 사이의 잠재적인 상호작용은 연구되지 않았지만 유사한 상호작용이 존재하여 두 약물을 함께 복용하는 경우 발작 조절이 감소할 수 있을 것으로 예상된다.
4) 에스트로겐은 다른 의약품의 분해를 느리게 하여 혈중 약물 농도를 위험할 정도로 상승시킬 수 있다. 그러므로 약물모니터링을 주의깊게 해야 하며 특히, 타크로리무스, 펜타닐, 사이클로스포린A, 테오필린 등의 의약품은 복용량을 감소시켜야 한다.
5) 항간질약(옥스카바제핀, 토피라메이트, 펠바메이트, 바르비탈류, 페니토인, 카바마제핀)과 항생제/항바이러스제 (리팜피신, 리파부틴, 네비라핀, 에파비렌즈) 같은 CYP-450 2B6, 3A4, 3A5, 3A7의 약물대사효소를 유도하는 약물은 에스트로겐과 프로게스토겐의 대사를 증가시켜, 에스트로겐의 효과를 저하시킬 수 있다.
6) 디드로게스테론은 다른 약물과의 상호작용에 대해 알려진 바가 없다.
7) 디드로게스테론은 에스트라디올에 의해 유도된 SHBG(성호르몬 결합 단백질)치의 증가에 영향을 끼치지 않는다.
8) 이 약은 음식물 섭취와 상관없이 복용할 수 있다.
9) 리토나비르와 넬피나비르는 CYP-450 3A4, 3A5, 3A7의 강력한 효소저해제로 알려져 있지만, 스테로이드 호르몬류와 병용했을 때에는 대조적으로 효소유도 효능을 나타낸다.
10) 세인트존스워트(Hypericum perforatum)를 포함하는 생약제제는 에스트로겐과 프로게스토겐의 CYP-450 3A4 를 통한 대사를 유도시킬 수 있다.
11) 임상적으로, 에스트로겐과 프로게스토겐의 대사 증가는 약효를 감소시키고 출혈 양상의 변화를 가져올 수 있다.
12) 에스트로겐은 다른 의약품의 대사를 저해할 수도 있다. 에스트로겐은 경쟁 작용으로 CYP-450 약물대사효소를 저해한다. 이것은 타크로리무스와 사이클로스포린A(CYP-450 3A4, 3A3), 펜타닐(CYP-450 3A4), 테오필린(CYP4-50 1A2)과 같은 좁은 치료영역의 기질약물 병용 시, 특히, 고려해야 한다. 이것은 임상적으로 독성을 나타내는 단계까지 혈장의 상승을 야기한다. 따라서 약물모니터링을 주의 깊게 실시해야 하며 특히 타크로리무스, 펜타닐, 사이클로스포린A, 테오필린 등의 의약품은 복용량을 감소시켜야 한다.
13) 다사부비르를 포함하거나 포함하지 않는 옴비타스비르/파리타프레비르/리토나비르 병용요법으로 C형 간염 바이러스(HCV) 감염 치료를 받은 환자를 대상으로 한 임상시험에서 CHC와 같은 에티닐에스트라디올 함유 의약품을 사용하는 여성에서 정상 상한치(ULN)의 5배를 초과하는 ALT 상승이 유의하게 더 빈번했다. 또한 글레카프레비르/피브렌타스비르로 치료받은 환자에서도 CHC 와 같은 에티닐에스트라디올 함유 의약품을 사용하는 여성에서 ALT 상승이 관찰되었다. 에스트라디올과 같이 에티닐에스트라디올 이외의 에스트로겐을 함유한 의약품을 사용하는 여성은 에스트로겐을 투여받지 않은 여성과 유사한 ALT 상승률을 보였다. 그러나 이러한 다른 에스트로겐을 복용하는 여성의 수가 제한되어 있으므로 다사부비르를 포함하거나 포함하지 않는 옴비타스비르/파리타프레비르/리토나비르 병용요법 및 글레카프레비르/피브렌타스비르 요법과의 병용투여에 대해 주의가 필요하다.
■ 6. 임부, 수유부에 대한 투여
이 약은 임부 또는 수유부에게 사용하지 않는다. 이 약은 폐경 후에만 복용해야 한다. 이 약의 복용 중 임신을 하게 되는 경우, 즉시 투약을 중지하고 의사에게 알려야 한다. 역학조사 결과, 에스트로겐과 프로게스토겐 복합제의 우발적인 노출이 태아의 발달에 부정적인 영향(최기형성, 태아독성)을 미치지 않는 것으로 나타났다. 임신한 여성에 대한 에스트라디올/디드로게스테론의 사용에 대한 적절한 자료는 없다. 동물실험에서 생식독성이 나타났으나, 사람에서의 위험성은 알려진바 없다.
■ 7. 과량투여시의 처치
에스트라디올과 디드로게스테론은 독성이 낮다. 과량투여의 증상으로 구역, 구토, 유방 압통, 어지럼, 복통, 졸림, 피로, 위축 출혈이 나타날 수 있다. 특별한 또는 대증요법이 요구되지 않는 것으로 보이나 과량투여시에는 즉시 의사에게 알려야 한다.
어린이가 과량을 복용한 경우에도 역시 동일하다.
■ 8. 기타
1) 이 약은 운전 또는 기계의 조작에 영향을 주지 않거나 아주 경미하다.
2) 약동학적 특성
(1) 에스트라디올
- 흡수
에스트라디올의 흡수는 입자 크기에 따라 달라지며 미분화된 에스트라디올은 위장관에서 쉽게 흡수된다.
다음 표는 미분화 에스트라디올의 각 용량에 대한 에스트라디올(E2), 에스트론(E1) 및 에스트론설페이트(E1S)의 평균 정상 상태 약동학 파라미터를 제공한다. 데이터는 평균(표준편차)로 표시된다.

에스트라디올 1 mg
파라미터	E2	E1	파라미터	E1S
Cmax (pg/mL)	71 (36)	310 (99)	Cmax (ng/mL)	9.3 (3.9)
Cmin (pg/mL)	18.6 (9.4)	114 (50)	Cmin (ng/mL)	2.099 (1.340)
Cav (pg/mL)	30.1 (11.0)	194 (72)	Cav (ng/mL)	4.695 (2.350)
AUC0-24 (pg.h/mL)	725 (270)	4767 (1857)	AUC0-24 (ng.h/mL)	112.7 (55.1)

다음 표는 미분화 에스트라디올의 각 용량에 대한 에스트라디올(E2), 에스트론(E1) 및 에스트론설페이트(E1S)의 평균 정상 상태 약동학 파라미터를 제공한다. 데이터는 평균(표준편차)으로 표시된다.

에스트라디올 2 mg
파라미터	E2	E1	파라미터	E1S
Cmax (pg/mL)	103.7 (48.2)	622.2 (263.6)	Cmax (ng/mL)	25.9 (16.4)
Cmin (pg/mL)	48 (30)	270 (138)	Cmin (ng/mL)	5.7(5.9)
Cav (pg/mL)	68 (31)	429 (191)	Cav (ng/mL)	13.1(9.4)
AUC0-24 (pg.h/mL)	1619 (733)	10209 (4561)	AUC0-24 (ng.h/mL)	307.3 (224.1)

- 분포
에스트로겐은 결합되지 않거나 결합되어 있다. 에스트라디올 용량의 약 98~99%가 혈장 단백질에 결합하며, 이 중 약 30~52%는 알부민에, 약 46~69%는 성호르몬 결합 글로불린(SHBG)에 결합한다.
- 대사
경구 투여 후, 에스트라디올은 광범위하게 대사된다. 주요 비결합 및 결합 대사산물은 에스트론과 에스트론설페이트이다. 이러한 대사산물은 직접적으로 또는 에스트라디올로 전환된 후에 에스트로겐 활동에 기여할 수 있다. 에스트론설페이트는 장간순환을 거칠 수 있다.
- 배설
소변에서 주요 화합물은 에스트론과 에스트라디올의 글루쿠로나이드이다. 소실반감기는 10~16시간이다. 에스트로겐은 수유부의 모유에서 분비된다.
- 용량 및 시간 의존성
매일 경구 투여한 후, 에스트라디올 농도는 약 5일 후에 정상 상태에 도달했다. 일반적으로, 정상 상태 농도는 투여 후 8~11일 이내에 도달하는 것으로 나타났다.
(2) 디드로게스테론
- 흡수
경구 투여 후, 디드로게스테론은 0.5~1.5시간 사이에 Tmax로 빠르게 흡수된다.
다음 표는 디드로게스테론(D) 및 디하이드로디드로게스테론(DHD)의 평균 정상 상태 약동학 파라미터를 제공한다. 데이터는 평균(표준편차)으로 표시된다.

디드로게스테론 5 mg
파라미터	D	DHD
Cmax (ng/mL)	0.90 (0.59)	24.68 (10.89)
AUC0-t (ng.h/mL)	1.55 (1.08)	98.37 (43.21)
AUCinf (ng.h/mL)	-	121.36 (63.63)

다음 표는 디드로게스테론(D) 및 디하이드로디드로게스테론(DHD)의 평균 정상 상태 약동학 파라미터를 제공한다. 데이터는 평균(표준편차)으로 표시된다.

디드로게스테론 10 mg
파라미터	D	DHD
Cmax (ng/mL)	2.54 (1.80)	62.50 (33.10)
Cmin (ng/mL)	0.13 (0.07)	3.70 (1.67)
Cav (ng/mL)	0.42 (0.25)	13.04 (4.77)
AUCτ (ng.h/mL)	10.17 (5.96)	312.90 (114.54)

단회 투여 후 음식은 약 1시간 동안 디드로게스테론의 최고 혈장 농도를 지연시켜 디드로게스테론 및 DHD에 대한 노출 정도에 영향을 미치지 않으면서 디드로게스테론의 최고 혈장 농도를 약 20% 낮춘다.
- 분포
디드로게스테론의 경구 투여 후 겉보기 분포 부피는 약 22000L로 크다. 디드로게스테론과 DHD는 혈장 단백질에 90% 이상 결합한다.
- 대사
경구 투여 후 디드로게스테론은 빠르게 DHD로 대사된다. 주요 활성 대사물인 20 α-디하이드로디드로게스테론(DHD) 수치는 디드로게스테론과 비슷한 시간에 최고조에 달한다. DHD의 혈장 수준은 모약물에 비해 상당히 높다. DHD 대 디드로게스테론의 AUC 및 Cmax 비율은 각각 약 25 및 20이다. 디드로게스테론과 DHD의 평균 소실기 반감기는 약 15시간이다. 특성화된 모든 대사산물의 공통적인 특징은 모화합물의 4,6 diene-3-one 형태가 유지되고 17α-히드록실화가 없다는 것이다. 이것은 디드로게스테론의 에스트로겐 및 안드로겐 효과의 부족을 설명한다.
- 배설
표지된 디드로게스테론을 경구 투여한 후 평균 투여량의 63%가 소변으로 배설된다. 혈장에서 디드로게스테론의 겉보기 전신 청소율은 약 20L/min으로 높다. 72시간 이내에 배설이 완료된다. DHD는 주로 글루쿠론산 접합체 형태로 소변에 존재한다.
- 용량 및 시간 의존성
단회 및 다회 용량 약동학은 경구 용량 범위 2.5~20mg에서 선형이다. 단회 및 다회 용량 약동학의 비교는 디드로게스테론과 DHD의 약동학이 반복 투여의 결과로 변경되지 않음을 보여준다. 정상 상태 조건은 일반적으로 치료 3일 후에 도달한다.