■ 1. 경고
(1) 간질성 폐 질환/폐염증
간질성 폐 질환 (ILD) 또는 ILD-유사 이상반응이 3등급 이상인 1 건의 사례를 포함하여, 권장 투여 요법으로 테포티닙 단일요법을 투여 받은 (n = 313), METex14 스키핑 변이가 있는 진행성 비소세포폐암 환자 8 명 (2.6%)에서 보고되었으며(3.이상반응 참고), 중대한 사례가 4 명의 환자 (1.3%)에서 발생했고, 1 건의 사례는 치명적이었다.
ILD 와 유사한 반응을 나타내는 폐 증상이 있는지 환자를 모니터링해야 한다. 이 약의 투여를 중단하고 환자는 즉시 간질성 폐 질환의 대체 진단이나 특이적 병인에 대해 조사되어야 한다. 이 약은 간질성 폐 질환이 확인되고 환자가 이에 따라 치료받는 경우 영구 중단되어야 한다.(용법용량 참고)
■ 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
(1) 이 약의 유효성분 또는 이 약의 구성성분에 대해 과민증을 나타내는 환자
(2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안된다.
■ 3. 이상반
이 약의 안전성 프로파일은 주요 임상시험 (VISION)에 포함된 METex14 스키핑 변이가 있는 진행성 비소세포폐암 환자 313 명을 대상으로 한 테포티닙의 노출을 반영한다. VISION 시험의 환자 특성은 다음과 같았다: 연령 중앙값 72 세 (범위: 41에서 94 세); 65 세 미만 21%; 남성 49%, 여성 51%; 백인 62%, 아시아인 34%. 이 시험에서 노출 기간의 중앙값은 7.5개월이었다 (범위 0에서 72개월).
VISION 시험에서 관찰된 가장 흔한 이상반응은 부종(81.5%), 주로 말초 부종 (환자의 72.5%), 저알부민혈증(32.9%), 오심(31%), 크레아티닌 증가(29.1%), 설사(28.8%)였다. 가장 흔한 중대한 이상반응으로 말초 부종 (3.2%) 및 전신 부종 (1.9%)이 보고되었다.
말초 부종이 영구 치료 중단 (5.4%), 일시적 치료 중단 (19.8%) 또는 용량 감량 (15.7%)의 가장 빈번한 원인이었다.
표. METex14 스키핑 변이가 있는 비소세포폐암 환자의 이상반응 (VISION)

기관계 분류/이상반응	이 약 N=255
	전체 Grade n (%)	Grade ≥ 3 n (%)
전신 장애 및 투여 부위 병태
부종a	255 (81.5)	49 (15.7)
위장관 장애
오심	97 (31.0)	4 (1.3)
설사	90 (28.8)	2 (0.6)
구토	45 (14.4)	3 (1.0)
대사 및 영양 장애
저알부민혈증b	106 (33.9)	20 (6.4)
간담도 장애
알라닌 아미노전이효소 (ALT) 증가	57 (18.2)	10 (3.2)
알칼리 인산분해효소(ALP) 증가	35 (11.2)	1 (0.3)
아스파라진산 아미노전이효소 (AST) 증가	43 (13.7))	6 (1.9)
임상 검사
크레아티닌 증가c	95 (30.4)	4 (1.3)
아밀라아제 증가d	36 (11.5)	10 (3.2)
리파아제 증가	29 (9.3)	11 (3.5)
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
간질성 폐질환, (Interstitial lung disease (ILD))*	8 (2.6)	1 (0.3)

* 통합 평가에 따른 ILD
a 말초 부종, 부종, 전신 부종, 생식기 부종, 안면 부종, 국소 부종, 눈 주위 부종, 말초 종창, 음낭 부종의 용어를 포함한다.
b 저알부민혈증, 혈중 알부민 감소의 용어를 포함한다.
c 혈중 크레아티닌 증가, 고크레아티닌혈증의 용어를 포함한다.
d 아밀라아제 증가, 고아밀라아제혈증
e 간질성 폐 질환, 폐렴, 급성 호흡 부전의 용어를 포함한다.
간효소 증가
ALP의 증가는 임상시험에서 주로 중증이 아니며, 심각하지 않고 무증상이었다. ALP의 증가는 용량 감소, 일시적 중단 또는 영구적 중단으로 이어지지 않았다. 관찰된 ALP 증가는 담즙 정체와 관련이 없다. 실험실 수치에 근거하여, VISION 시험에서 ALP에 대한 환자의 51.6%에서 기준치 대비 1등급 이상 악화된 것이 관찰되었다. 환자의 1.6%에서 3등급 이상으로 악화되었다.
.크레아티닌 증가
관찰된 크레아티닌 증가는 신 세뇨관 분비의 경쟁에 기인해 발생한 것으로 생각된다 (“일반적 주의”항 참조).
실험실 수치에 근거하여, 크레아티닌에서 최소 한 등급의 이동이 환자의 59.9%에 대해 문서화되었으며, 3 명의 환자가 3등급의 크레아티닌 증가에 이르는 이동을 보였다.
아밀라아제 또는 리파아제 증가
아밀라아제 또는 리파아제 증가는 대개 무증상으로 췌장염과 관련이 없었고 용량 감량 없이 관리될 수 있었다.
실험실 수치에 근거하여, VISION 시험에서 아밀라아제의 경우 환자의 24.9%, 리파아제의 경우 환자의 21.2%에서 기준치 대비 1등급 이상 악화된 것이 관찰되었다. 아밀라아제의 경우 환자의 5.3%, 리파아제의 경우 환자의 5.3%에서 3등급 이상으로 악화되었다.
■ 4. 일반적 주의
(1) 배아-태아 독성
이 약은 임신한 여성에게 투여할 때 태아에 해를 끼칠 수 있다(“임부, 수유부에 대한 투여 및 수태능” 항 참조).
가임 여성 또는 가임 여성 파트너가 있는 남성 환자는 태아에 대한 잠재적 위험성에 대해 알아야 한다.
가임 여성은 이 약 치료 기간 동안 그리고 마지막 투여 이후 최소 1 주일 동안 효과적인 피임 방법을 사용해야 한다.
가임 여성 파트너가 있는 남성 환자는 이 약 치료 기간 동안 그리고 마지막 투여 이후 최소 1 주일 동안 차단 피임 방법을 사용해야 한다.
(2) ALT 및/또는 AST의 증가
ALT 및/또는 AST의 증가가 보고되었다.
ALT 및/또는 AST의 증가는 대부분 심각하지 않고 낮은 등급이었다. ALT 및/또는 AST의 증가는 이 약의 영구적인 치료 중단으로 이어지지 않았으며 드물게 일시적인 중단 또는 용량 감소로 이어졌다.
실험실 수치에 근거하여, VISION 시험에서 ALT에 대한 환자의 49.5%와 AST에 대한 환자의 39.9%에서 기준치 대비 1등급 이상의 악화가 관찰되었다. ALT에 대한 환자의 4.9%와 AST에 대한 환자의 3.6%에서 3등급 이상으로 악화되었다
간효소 (ALT 및 AST)와 빌리루빈은 이 약의 치료 시작 전과 그 이후에 임상적으로 지시된 대로 모니터링 해야 한다. 3등급 이상 증가가 발생하면 용량 조정이 권장된다.
(3) 실험실 검사 해석
비임상 시험 결과, 테포티닙 또는 그 주요 대사체가 신 세뇨관 수송체 단백질 유기 양이온 수송체 (OCT) 2 그리고 다약제 및 독소 압출 수송체 (MATE) 1 및 2를 억제하는 것으로 나타났다 (“전문가를 위한 정보, 약동학 정보”항 참조). 크레아티닌은 이들 수송체의 기질이고, 크레아티닌에서 관찰된 증가 (“이상반응”항 참조)는 신장 손상보다는 능동적 세뇨관 분비 억제의 결과일 수 있다. 혈청 크레아티닌에 의존하는 신 기능 추정치 (크레아티닌 청소율 또는 추정 사구체 여과율)는 이 영향을 고려하여 신중하게 해석되어야 한다.
(4) 운전 및 기계 조작능에 대한 영향
이 약은 운전이나 기계를 조작하는 능력에 영향을 미치지 않는다.
■ 5. 상호작용
(1) P-gp 기질
테포티닙은 P-gp의 민감한 기질의 수송을 억제할 수 있다 (“전문가를 위한 정보, 약동학 정보”항 참조). 이 약과 병용-투여하는 동안 치료역이 좁은 P-gp-의존적 물질 (예를 들어, 디곡신)의 임상 효과 모니터링이 권장된다.
(2) BCRP 기질
테포티닙은 민감한 유방암 저항성 단백질 (BCRP) 기질의 수송을 억제할 수 있다 (“전문가를 위한 정보, 약동학 정보” 항 참조). 이 약과 병용-투여하는 동안 민감한 BCRP 기질의 임상 효과 모니터링이 권장된다.
(3) OCT 및 MATE 기질
생체 외(In-vitro) 데이터에 따르면, 테포티닙 또는 그 대사체는 OCT1 및 2 그리고 MATE1 및 2를 통해 매개되는 메트포르민의 신 배설 또는 간 흡수 억제를 통해 사람에서 병용-투여된 메트포르민에 대한 노출을 변경할 가능성이 있을 수 있다 (“전문가를 위한 정보, 약동학 정보”항 참조). 이 약과 병용-투여하는 동안 메트포르민의 임상 효과 모니터링이 권장된다.
■ 6. 임부, 수유부에 대한 투여 및 수태능
남성 및 여성의 피임
이 약으로 치료를 시작하기 전에 가임 여성을 대상으로 한 임신 검사가 권장된다.
가임 여성은 이 약 치료 기간 동안 그리고 마지막 투여 이후 최소 1 주일 동안 효과적인 피임 방법을 사용해야 한다.
가임 여성 파트너가 있는 남성 환자는 이 약 치료 기간 동안 그리고 마지막 투여 이후 최소 1 주일 동안 차단 피임 방법을 사용해야 한다.
(1) 임부
임신한 여성에서 이 약의 사용에 대한 임상 자료는 없다. 동물 시험은 최기형성을 보였다 (“전문가를 위한 정보, 독성 시험 정보”항 참조). 작용 기전 및 동물에서 발견한 사항에 근거하여, 이 약은 임신한 여성에게 투여하였을 때 태아에 해를 끼칠 수 있다.
이 약은 여성의 임상 상태가 테포티닙 치료를 필요로 하지 않는 이상, 임신 기간 동안 사용될 수 없다. 가임 여성 또는 가임 여성 파트너가 있는 남성 환자는 태아에 대한 잠재적 위험성에 대해 알아야 한다.
(2) 수유부
테포티닙 또는 그 대사체가 사람의 모유로 분비되는지 여부 및 수유하는 영아나 모유 생산에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 이 약 치료 기간 동안 수유는 중단되어야 한다.
(3) 수태능
이 약이 수태능에 미치는 영향에 대하여 사람에서 연구된 자료는 없다. 랫드 및 개를 대상으로 한 반복-투여 독성 시험에서 수컷 또는 암컷 생식 기관의 형태학적 변화는 관찰되지 않았다 (“전문가를 위한 정보, 독성 시험 정보”항 참조).
■ 7. 소아에 대한 투여
18세 미만의 소아 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립된 바 없다.
■ 8. 고령자에 대한 투여
65세 이상의 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. VISION 시험에서 1일 1회 테포티닙 450 mg을 투여받은 MET 엑손 14결손(skipping) 변이가 있는 313명의 환자 가운데, 79%는 65세 이상이었고, 8%는 85세 이상이었다. 65세 이상의 환자에서 임상적으로 안전성 및 유효성 차이는 관찰되지 않았다.
■ 9. 신장애 환자에 대한 투여
경증 또는 중등증 신장애(크레아티닌 청소율 30에서 89 mL/min)환자에서 용량 조절은 권장되지 않는다. 중증 신장애(크레아티닌 청소율 30mL/min미만) 환자에서 이 약의 약동학과 안전성은 연구된 바 없다.
■ 10. 간장애 환자에 대한 투여
경증(Child Pugh Class A) 또는 중등증(Child Pugh Class B) 간장애 환자에서 용량 조절은 권장되지 않는다. 중증 간장애(Child PughClass C)환자에서 이 약의 약동학과 안전성은 연구된 바 없다.
■ 11. 과량 투여시의 처치
테포티닙은 최대 1,261 mg의 용량으로 조사되었다. 과량투여의 증상은 확인되지 않았다. 테포티닙 과량 투여 시 특별한 치료법은 없다. 과량 투여의 경우, 이 약의 투여를 중단하고 증상 치료를 시작해야 한다.
■ 12. 보관 및 취급상의 주의사항
어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고 원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않다.