■ 1. 경고
1) 신경독성
이 약을 투여 받은 환자에서 어지러움, 보행 장애 및 지각이상을 포함한 신경학적 반응이 보고되었다(3. 이상반응 참조). 대부분의 신경학적 반응은 치료 첫 3개월 이내에 발생하였다. 이러한 증상의 중증도와 지속 정도에 따라 이 약 투여의 보류, 감량 또는 중단을 고려해야 한다(용법용량 참조).
2) 간독성
이 약을 투여 받은 환자들에서 ALT, AST, ALP (알칼리 인산 분해 효소) 및 빌리루빈 증가를 포함한 간기능시험 이상이 보고되었다(3. 이상반응 참조). 대부분의 ALT 및 AST 증가는 치료 첫 3개월 내에 발생했다. 성인 환자에서 Grade 2, 3 또는 4 중증도의 ALT 및/또는 AST 증가, 그리고 빌리루빈의 정상상한치(ULN) 대비 2배 이상 증가한 간독성 사례가 보고되었다.
간 아미노전이효소(transaminase) 상승 환자에서, 이 약 투여의 보류, 용량 조절 또는 영구 중단은 중증도에 따라 결정한다(용법용량 참조).
투여 전, 투여 후 1개월 동안 2주마다, 다음 6개월 동안 매달, 그리고 치료 기간 중 정기적으로 ALT, AST, ALP 및 빌리루빈을 포함한 간기능을 모니터링해야 한다. 아미노전이효소 상승이 나타난 환자는 더 자주 검사한다(용법용량 참조).
■ 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약의 주성분 또는 첨가제에 알려진 과민증이 있는 환자
■ 3. 이상반응
1) 안전성 프로파일 요약
이 약의 가장 흔한 약물 이상반응(20% 이상)은 빈도가 높은 것부터 나열했을 때 ALT 증가(35%), AST 증가(32%), 구토(29%), 빈혈(28%), 변비(27%), 설사(26%), 오심(23%), 피로(22%), 어지러움(20%)이었다.
대부분의 이상반응은 Grade 2 또는 3 였다. 중성구 수 감소(2%), ALT 증가(1%), 그리고 AST 증가, 백혈구 수 감소, 혈소판 수 감소, 근육 쇠약 및 혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가(각각 1% 미만) 이상반응에 대해 가장 높게 보고된 등급은 Grade 4 였다. 빈혈(6%), 체중 증가(4%), 설사(3%), 보행 장애 및 구토(1%) 그리고 피로, 어지러움, 지각 이상, 오심, 근육통 및 변비(각각 1% 미만) 이상반응에 대해 가장 높게 보고된 등급은 Grade 3 였다.
치료 후 발생한 약물이상반응으로 인해 이 약을 영구 투여 중단한 환자는 2% 였다(중성구 수 감소, ALT 증가 및 AST 증가 각 2건, 그리고 보행 장애 및 근육 쇠약 각 1건). 용량 감량을 야기한 대부분의 이상반응은 치료 첫 3개월 중 발생하였다.
2) 이상반응 표
이 약의 안전성은 진행중인 임상 시험인 3건의 연구 1, 연구 2("NAVIGATE") 및 연구 3("SCOUT"), 그리고 시판 후 조사 중 하나에 참여한 TRK 융합 양성 암 환자 361명을 대상으로 평가되었다. 안전성 집단 특성은 연령 중앙값 39.0세(범위: 0.0, 90)의 환자로 구성되었으며 환자의 37%가 소아 환자였다. 전체 안전성 집단(n = 361)의 치료 기간 중앙값은 13.1 개월(범위: 0.1, 76.4)이었다.
이 약을 투여 받은 환자들(n=361)에서 보고된 약물이상반응은 표 3 및 표 4와 같다.
약물이상반응은 기관계 분류에 따라 분류되었다.
빈도는 다음 기준에 의해 정의하였다: 매우 흔하게(≥ 1/10), 흔하게(≥ 1/100 ~ < 1/10), 흔하지 않게(≥ 1/1,000 ~ < 1/100), 드물게(≥ 1/10,000 ~ < 1/1,000), 매우 드물게(< 1/10,000), 알 수 없음(가용한 자료로부터 추정할 수 없음).
각 빈도 그룹에서 이상 반응의 정도가 심한 것부터 순서대로 나열하였다.
| 표 3. 이 약의 권장 용량으로 치료받은 TRK 융합 양성 암 환자(전체 안전성 집단, n=361) 및 시판 후 조사에서 보고된 약물이상반응 |
| 기관 | 빈도 | 모든 Grade | Grade 3 및 4 |
| 혈액 및 림프계 장애 | 매우 흔하게 | 빈혈 중성구 수 감소(중성구 감소증) 백혈구 수 감소(백혈구 감소증) | |
| 흔하게 | 혈소판 수 감소(혈소판 감소증) | 빈혈 중성구 수 감소(중성구 감소증)a 백혈구 수 감소(백혈구 감소증)a,b |
| 흔하지 않게 | | 혈소판 수 감소(혈소판 감소증)a,b |
| 신경계 장애 | 매우 흔하게 | 어지러움 | |
| 흔하게 | 보행 장애 지각 이상 | 보행 장애 |
| 흔하지 않게 | | 어지러움 지각 이상 |
| 위장관 장애 | 매우 흔하게 | 오심 변비 구토 설사 | |
| 흔하게 | 미각 이상c | 설사 |
| 흔하지 않게 | | 구토 오심 변비 |
| 간담도 장애 | 알 수 없음 | 간 손상d | |
| 근골격 및 결합 조직 장애 | 매우 흔하게 | 근육통 | |
| 흔하게 | 근육 쇠약 | |
| 흔하지 않게 | | 근육통 근육 쇠약a,b |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 | 매우 흔하게 | 피로 | |
| 흔하지 않게 | | 피로 |
| 검사 | 매우 흔하게 | ALT 증가 AST 증가 체중 증가(체중 증가 이상) | |
| 흔하게 | 혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가 | ALT 증가a AST 증가a 체중 증가(체중 증가 이상) |
| 흔하지 않게 | | 혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가a,b |
| a Grade 4 반응들이 보고되었음 b 각 Grade의 빈도는 1% 미만이었음 c 약물이상반응인 미각 이상은 대표 용어(preferred term) “미각 이상”과 “미각 장애”를 포함한다. d ALT/AST가 ULN 3배 이상이고 빌리루빈이 ULN 2배 이상인 경우를 포함한다. |
| 표 4. 이 약의 권장 용량으로 치료받은 TRK 융합 양성 소아암 환자에서 보고된 약물이상반응(n=135); 모든 Grade |
| 기관 | 빈도 | 영아 (n=43)a | 어린이 (n=67)b | 청소년 (n=25)c | 소아 환자 (n=135) |
| 혈액 및 림프계 장애 | 매우 흔하게 | 빈혈 중성구 수 감소(중성구 감소증) 백혈구 수 감소(백혈구 감소증) 혈소판 수 감소(혈소판 감소증) | 빈혈 중성구 수 감소(중성구 감소증) 백혈구 수 감소(백혈구 감소증) | 빈혈 중성구 수 감소(중성구 감소증) 백혈구 수 감소 (백혈구 감소증) | 빈혈 중성구 수 감소(중성구 감소증) 백혈구 수 감소(백혈구 감소증) 혈소판 수 감소(혈소판 감소증) |
| 흔하게 | | 혈소판 수 감소(혈소판 감소증) | 혈소판 수 감소(혈소판 감소증) | |
| 신경계 장애 | 매우 흔하게 | | | 어지러움 | |
| 흔하게 | 어지러움 | 어지러움 지각 이상 보행 장애 | 지각 이상 보행 장애 | 어지러움 지각 이상 보행 장애 |
| 위장관 장애 | 매우 흔하게 | 오심 변비 구토 설사 | 오심 변비 구토 설사 | 오심 변비 구토 설사 | 오심 변비 구토 설사 |
| 흔하게 | | 미각 이상 | | 미각 이상 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 | 매우 흔하게 | | 근육통 | 근육통 | 근육통 |
| 흔하게 | | 근육 쇠약 | 근육 쇠약 | 근육 쇠약 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 | 매우 흔하게 | 피로 | 피로 | 피로 | 피로 |
| 검사 | 매우 흔하게 | ALT 증가 AST 증가 체중 증가(체중 증가 이상) 혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가 | ALT 증가 AST 증가 체중 증가(체중 증가 이상) 혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가 | ALT 증가 AST 증가 체중 증가(체중 증가 이상) 혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가 | ALT 증가 AST 증가 체중 증가(체중 증가 이상) 혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가 |
| a 영아(생후 28일~23개월): Grade 4 중성구 수 감소(중성구 감소증) 5건과 혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가 2건이 보고되었다. Grade 3 반응에는 중성구 수 감소(중성구 감소증) 11건, ALT 증가 4건, 빈혈, 체중 증가(체중 증가 이상) 각 3건, 그리고 혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가, 설사, 구토 각 2건, 그리고 ALT 증가 1건이 포함되었다. b 어린이(2세~11세): Grade 4 백혈구 수 감소 1건이 보고되었다. Grade 3 사례로서 중성구 수 감소(중성구 감소증) 8건, 빈혈, 설사 및 구토 각 2건, 그리고 ALT 증가, AST 증가, 보행 장애, 체중 증가(체중 증가 이상), 지각 이상 및 근육통 각 1건이 보고되었다. c 청소년(12세~18세 미만): Grade 4 반응은 보고되지 않았다. Grade 3 반응은 ALT 증가, AST 증가, 피로, 보행 장애, 근육 쇠약 각 1건이 보고되었다. |
3) 특정 약물이상반응에 대한 설명
① 신경학적 반응
전체 안전성 데이터베이스(n=361)에서 관찰된 신경학적 이상반응 중 가장 높은 Grade는 Grade 3 또는 4이었으며, 10명(3%)의 환자에서 관찰되었고 보행 장애(4명, 1%), 어지러움(3명, <1%) 및 지각 이상(3명, <1%)을 포함하였다. 전체 발생률은 어지러움 20%, 지각이상 6%, 보행 장애 5%였다. 용량 조절 또는 일시 중단의 원인이 된 신경학적 반응은 어지러움(1%), 보행장애(<1%) 및 지각이상(<1%)을 포함했다. 1명의 환자가 Grade 3 보행 장애 때문에 치료를 영구 중단했다. 1건을 제외하고 모든 사례에 대해, 항종양 활성의 증거가 있음에도 용량 감소가 필요했던 환자는 감소된 용량 및/또는 일정으로 계속 투여 받았다(1. 경고 참조).
② 간독성
이 약을 투여 받은 환자들에서 ALT, AST, ALP 및 빌리루빈을 포함한 간기능시험 이상이 관찰되었다.
전체 안전성 데이터베이스(n=361)에서 관찰된 아미노전이효소(transaminase) 상승 중 가장 높은 Grade는 각각 7명(2%)의 환자와 4명(1%)의 환자에서 관찰된 Grade 4의 ALT 증가 및 AST 증가였다. Grade 3 ALT 증가 및 AST 증가는 각각 25명(7%) 및 22명(6%)의 환자에서 발생하였다. Grade 3 상승의 대부분은 치료 첫 3개월 시점에 일시적으로 발생했으며 3-4개월 경과 시점에 Grade 1으로 완화되었다. Grade 2 ALT 및 AST 증가는 각각 35명(10%)과 32명(9%)의 환자에서 관찰되었고, Grade 1 ALT 및 AST 증가는 각각 173명(48%)과 177명(49%)의 환자에서 관찰되었다.
용량 조절 및 일시 중단의 원인이 된 ALT 및 AST 증가는 각각 24명(7%)과 21명(6%) 환자에서 발생하였다. Grade 3 ALT 및 AST 증가로 인한 1명의 환자 포함 2명의 환자가 치료를 영구 중단했다. 성인 환자에서 Grade 2, 3 또는 4 중증도의 ALT 및/또는 AST 증가, 그리고 빌리루빈의 정상상한치(ULN) 대비 2배 이상 증가한 간독성 사례가 보고되었다. 어떤 사례에서는 이 약 투여를 보류하고 감소된 용량으로 재개한 반면 다른 사례에서는 치료를 영구 중단했다(1. 경고 참조).
■ 4. 일반적 주의
1) 종양 유형 전반에 걸친 유효성
이 약의 유익성은 비교적 적은 수의 NTRK 유전자 융합암 환자들이 포함된 단일군 시험에서 확립되었다. 이 약의 긍정적인 효과는 제한된 종양 유형에서의 객관적 반응률(overall response rate)과 반응 기간에 기반하여 증명되었다. 이 효과는 종양 유형 그리고 동반된 유전적 변이에 따라 정량적으로 다를 수 있다 (12. 전문가용 사용상의 주의사항 참조). 이러한 이유로 이 약은 임상적 유익성이 확립된 치료옵션이 없거나, 이러한 치료옵션이 소진된 경우에만 사용해야 한다(예. 만족스러운 치료옵션이 없는 경우).
■ 5. 상호작용
1) 이 약에 대한 다른 약물의 영향
이 약은 사이토크롬 P450 (CYP) 3A, P-glycoprotein (P-gp) 및 유방암 저항 단백질(breast cancer resistance protein, BCRP)의 기질이다. 이 약을 강력한 또는 중등도의 CYP3A 저해제, P-gp 및 BCRP 저해제와 병용 시 이 약의 혈장 농도가 증가하여 이상반응의 발생이 증가할 수 있다. 이 약과 강력한 CYP 3A 저해제 (예. 아타자나비어, 클래리트로마이신, 인디나비어, 이트라코나졸, 케토코나졸, 네파조돈, 넬피나비어, 리토나비어, 사퀴나비어, 텔리트로마이신, 트롤린도마이신 또는 보리코나졸)의 병용을 피해야 하며 환자의 이상반응을 모니터한다. 자몽이나 자몽주스 또한 이 약의 혈장 농도를 증가시킬 수 있으므로 함께 섭취하는 것을 피한다. 만약 강력한 CYP3A4 저해제의 병용이 불가피하다면 권고된대로 이 약의 용량을 조절한다(용법용량 참조). 이 약과 중등도의 CYP3A4 저해제를 병용한 환자의 경우 이상반응 모니터링을 더 자주 실시하고, 발생한 이상반응의 중증도에 따라서 이 약의 용량을 감량한다. 이 약과 강력한 또는 중등도의 CYP3A 유도제 및 강력한 P-gp 유도제를 병용하면 이 약의 혈장 농도가 감소하여 유효성이 감소할 수 있다. 이 약과 강력한 CYP 3A 유도제 및 강력한 P-gp 유도제 (예: 카바마제핀, 페노바르비탈, 페니토인, 리파부틴, 리팜핀, 또는 세인트 존스워트)의 병용을 피한다. 만약 강력한 CYP3A4 유도제의 병용이 불가피하다면 권고된대로 이 약의 용량을 조절한다. 중등도의 CYP3A4 유도제와 병용하기 위하여 권고된대로 이 약의 용량을 조절한다(용법용량 참조).
① 이 약에 대한 CYP3A, P-gp 및 BCRP 저해제의 영향
건강한 성인을 대상으로 한 임상 자료에 따르면, 이 약 100 mg 단회 투여와 이트라코나졸 200 mg (강력한 CYP3A 저해제이면서 P-gp 와 BCRP 저해제)을 7일 동안 1일 1회 병용 시 이 약의 Cmax 와 AUC가 각각 2.8 배, 4.3 배 증가했다.
생리학적 기반 약동학적 (PBPK) 모델링은 이 약과 중등도 CYP3A4 저해제(플루코나졸 또는 딜티아젬)를 병용 투여한 환자에서 이 약의 Cmax가 1.8-1.9배, AUC가 2.6-2.7배 증가할 것으로 예측한다.
건강한 성인 대상의 임상 자료에 따르면, 이 약 100 mg과 리팜핀 600 mg (P-gp 및 BCRP 저해제)을 단회 병용 투여했을 때 이 약의 Cmax 와 AUC가 각각 1.8 배, 1.7 배 증가했다.
② 이 약에 대한 CYP3A 및 P-gp 유도제의 영향
건강한 성인을 대상으로 한 임상 자료에 따르면, 이 약 100 mg 단회 투여와 리팜핀 600 mg (강력한 CYP3A 및 P-gp 유도제)을 11일 동안 1 일 1회 병용 투여했을 때 이 약의 Cmax 와 AUC가 각각 71 %, 81 % 감소했다. 중등도 유도제의 영향에 대한 임상 자료는 없지만, 이 약의 노출이 감소할 것으로 예상된다.
생리학적 기반 약동학적 (PBPK) 모델링은 이 약과 중등도 CYP3A4 유도제(에파비렌즈)를 병용 투여한 환자에서 단독 투여 대비 이 약의 Cmax가 60%, AUC가 72% 감소할 것으로 예측한다.
2) 다른 약물에 대한 이 약의 영향
① 민감한 CYP3A4 기질에 대한 이 약의 영향
이 약과 민감한 CYP3A4 기질을 병용하면 혈장 농도가 증가하여 이상반응의 발생률 또는 중증도가 증가할 수 있다.
건강한 성인 대상의 임상 자료에 따르면, 이 약(1회 100 mg, 1일 2회, 10일 동안 투여)과 미다졸람을 경구 병용 투여했을 경우, 미다졸람을 단독 투여했을 때보다 미다졸람의 Cmax 와 AUC가 1.7배 증가했으며, 이것은 이 약이 CYP3A의 약한 저해제임을 시사한다.
이 약을 투여 중인 환자가 치료역(therapeutic range)이 좁은 CYP3A 기질(예: 알펜타닐, 사이클로스포린, 디히드로에르고타민, 에르고타민, 펜타닐, 피모자이드, 퀴니딘, 시롤리무스 또는 타크롤리무스)을 병용하는 것에 주의해야 한다. 만약 이 약을 투여 중인 환자가 이처럼 치료역이 좁은 CYP3A 기질을 병용해야 하는 경우, 이상반응으로 인해 CYP3A 기질의 용량을 감량해야 할 수도 있다.
② PXR 조절 효소 기질에 대한 이 약의 영향
시험관 내 연구에 따르면 이 약은 PXR 조절 효소(예 : CYP2C 계열 및 UGT)의 약한 유도제이다. 이 약을 CYP2C8, CYP2C9 또는 CYP2C19 기질(예 : 레파글리니드, 와파린, 톨부타마이드 또는 오메프라졸)과 병용 투여하면 노출이 감소할 수 있다.
■ 6. 임부, 수유부, 가임 여성에 대한 투여
1) 임부
이 약을 임부에게 투여한 자료는 없다. 동물 연구는 생식독성과 관련된 직접적 또는 간접적인 유해 효과를 나타내지 않았다(12. 전문가용 사용상의 주의사항 참조). 예방적 조치로 임신 중 이 약의 사용을 피하는 것이 바람직하다.
2) 수유부
이 약/대사산물이 모유로 분비되는지 여부는 알려져 있지 않다. 신생아/영아에 대한 위험성을 배제할 수 없다. 이 약으로 치료하는 기간과 마지막 투여 이후 3일 간은 모유 수유를 중단해야 한다.
3) 수정 능력
이 약이 수정 능력에 미치는 영향에 대한 임상 자료는 없다. 반복투여 독성연구에서 수정능력과 관련된 영향은 관찰되지 않았다(12. 전문가용 사용상의 주의사항 참조).
4) 가임 여성에 대한 투여/남성과 여성의 피임법
이 약의 작용 기전에 따르면, 임부에게 이 약을 투여했을 때 태아에 해를 끼칠 위험성을 배제할 수 없다. 임신 가능성이 있는 여성은 이 약의 치료를 시작하기 전에 임신 검사를 해야 한다.
임신 가능성이 있는 여성에게는 이 약을 투여하는 동안 및 마지막 투여 후 적어도 1개월 동안 매우 효과적인 피임법을 사용할 것을 권장한다.
이 약이 전신 작용 호르몬 피임제의 유효성을 감소시킬 수 있는지는 현재 알려져 있지 않기 때문에 전신 작용 호르몬 피임제를 사용하는 여성에게 차단 피임법을 추가적으로 사용할 것을 권장해야 한다. 임신하지 않은 가임 여성 파트너가 있고, 생식능력이 있는 남성에게는 이 약을 투여하는 동안 그리고 마지막 투여 후 적어도 1개월 동안 매우 효과적인 피임법을 사용할 것을 권장한다.
■ 7. 소아에 대한 투여
이 약을 투여 받은 환자 361명 중, 135명(37%)은 출생~18세였다(출생~3개월 미만 13명, 3개월~6개월 미만 4명, 6개월~12개월 미만 17명, 12개월~2세 미만 9명, 2세~6세 미만 31명, 6세~12세 미만 36명, 12세~18세 미만 25명). 소아 집단(<18세 미만)에서의 안전성 프로파일은 성인 집단에서 관찰되어 보고된 이상반응의 유형과 일관되었다. 대부분 이상반응의 중증도는 Grade 1 또는 2로, 이 약의 용량을 조절하거나 투약을 중단하지 않고 해결되었다. 중증도가 Grade 3 또는 4인 이상반응은 일반적으로 6세 미만에서 더 자주 관찰되었으며, 출생~3개월 미만 환자의 69%, 3개월~6세 미만 환자의 44%에서 보고되었다. 또한, 시험약물 중단, 용량 조절 및 투약 일시중단 결과로 이어진 호중구 수 감소가 보고되었다.
■ 8. 고령자에 대한 투여
이 약을 투여 받은 전체 안전성 집단에서 361명의 환자 중 65세 이상은 69명(19%), 75세 이상은 22명(6%)이었다. 고령자(65세 이상)에서의 안전성 프로파일은 젊은 환자에서 관찰된 것과 일관적이다. 이상반응 중 어지러움(고령자 30%, 모든 성인 28%), 빈혈(고령자 35%, 모든 성인 27%), 설사(고령자 25%, 모든 성인 22%), 근육 쇠약(고령자 13%, 모든 성인 10%), 혈소판 수 감소(고령자 12%, 모든 성인 6%), 보행 장애(고령자 9%, 모든 성인 5%) 및 미각 이상(고령자 9%, 모든 성인 6%)은 65세 이상의 환자에서 더 빈번하게 발생했다.
■ 9. 신장애 환자에 대한 투여
약물 동태학 연구의 임상 자료에 따르면 말기 신장애 환자에서 이 약의 노출은 1.46배 증가했다. 신장애 환자에서의 용량 조절은 필요하지 않다.
■ 10. 과량 투여시의 처치
이 약에 대해 알려진 해독제는 없다. 이 약으로 인한 과다 투여의 처치는 일반적인 보조 요법을 따른다.
■ 11. 운전 및 기계 사용 능력에 대한 영향
이 약은 운전 및 기계 사용 능력에 중등도의 영향을 준다. 치료 첫 3개월 동안 이 약을 투여 받은 환자들에게서 어지러움과 피로가 보고되었으며 대부분 Grade 1 및 Grade 2였다. 이는 이 기간 동안 운전 또는 기계를 사용하는 능력에 영향을 줄 수 있다. 환자들이 이 약의 투여가 부정적인 영향이 없다는 것을 상당히 확신할 때까지 환자들에게 운전 및 기계 사용을 하지 않도록 권고해야 한다(1. 경고 참조).
