■ 1. 경고
1) 림프구 감소증
이 약의 작용기전은 림프구 수 감소와 밀접한 관계가 있다. 림프구수에 대한 영향은 용량 의존적이다. 임상시험에서 호중구수, 적혈구수, 헤마토크릿, 헤모글로빈 또는 혈소판수가 정상 범위 내에서 대체로 유지되기는 하였으나 베이스라인 값 대비 이들 파라미터의 감소가 관찰되었다.
이 약을 혈액학적 프로파일에 영향을 미치는 다른 약물보다 먼저 또는 함께 투여할 경우 추가적인 혈액학적 이상반응의 발생이 예상될 수 있다.
림프구 수를 확인해야 한다.
• 1차 연도에서 이 약의 투여 시작 전에,
• 2차 연도에서 이 약의 투여 시작 전에,
• 각 치료 년에서 치료 시작 후 2개월과 6개월, 림프구 수가 500 cells/mm³ 미만인 경우, 수치가 다시 증가할 때까지 적극적으로 모니터링해야 한다.
환자의 림프구 수에 근거한 치료 결정을 위해, ’용법용량’ 및 아래 ‘감염’ 항을 참조한다.
2) 감염
이 약 치료 시 치명적인 결과를 초래하는 사건을 포함한 중대하거나 중증의 기회감염이 보고되었다. 이 약은 신체의 면역방어를 감소시키고 감염 가능성을 증가시킬 수 있다. HIV 감염, 활동성 만성 결핵과 활동성 만성 간염은 이 약의 투여 전에 제외되어야 한다. 결핵이나 간염을 포함하여 잠복감염이 활성화될 수 있다. 그러므로, 1차 연도 및 2차 연도에서 치료를 시작하기 전에, 잠복 감염, 특히 결핵, B형 간염 및 C형 간염에 대한 선별검사를 실시해야 한다. 이 약의 치료 시작은 감염이 적절하게 치료될 때까지 지연되어야 한다.
감염이 완전히 조절될 때까지 급성 감염 환자에서 이 약의 치료 시작 지연이 고려되어야 한다.
3) 대상 포진
수두대상포진 바이러스에 노출된 적이 없는 환자에 대해 각별한 주의가 권장된다. 이 약의 치료를 시작하기 전에 항체 음성 환자에 대한 예방접종이 권장된다. 예방접종이 완전한 효과를 나타낼 수 있도록 이 약의 치료 시작은 4-6주 동안 지연되어야 한다.
대상 포진의 발생 빈도가 이 약을 투여 받는 환자에서 증가하였다. 림프구수가 200 cells/mm³ 아래로 떨어지면, 4등급 림프구감소증 시기 동안에 지역 표준 진료 방법에 따른 항 헤르페스 예방법이 고려되어야 한다.
림프구 수가 500 cells/mm³ 미만인 환자들은 감염 특히, 대상포진을 암시하는 징후 및 증상에 대해 적극적으로 모니터해야 한다. 이러한 징후 및 증상이 발생하면, 임상적으로 권고되는 대로 항감염제 치료를 시작해야 한다. 감염이 적절하게 해결될 때까지 이 약의 치료 중단 또는 지연을 고려할 수 있다.
4) 진행성 다초점 백질뇌병증
다른 치료 요법의 비경구용 클라드리빈으로 모상세포백혈병 치료를 한 환자에서 진행성 다초점 백질뇌병증(PML) 사례가 보고되었다.
다발성 경화증에서의 이 약의 임상시험 데이터베이스 (환자 1,976명, 9,855 환자-년)에서, 진행성 다초점 백질뇌병증 (PML)의 증례는 보고되지 않았다. 그러나, 이 약 치료를 시작하기 전에(보통 3개월 이내) 베이스라인 자기공명영상 (MRI)의 실시를 고려해야 한다. 이는 환자가 PML의 위험이 있는 다른 다발성 경화증 치료제로부터 치료를 전환한 경우 특히 권장된다.
5) 악성종양
임상시험에서 위약을 투여 받은 환자에 비해 클라드리빈으로 치료 받은 환자에서 악성종양의 발생이 더 자주 관찰되었다.
이 약은 활동성 악성종양이 있는 다발성 경화증 환자에게는 권장되지 않는다. 이전의 악성종양 병력이 있는 환자에게 이 약의 치료를 시작하기 전에 개별적인 유익성-위험성 평가가 수행되어야 한다. 이 약으로 치료 받는 환자에게 표준 암 검진 지침을 따르도록 권고해야 한다.
■ 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약의 유효성분 또는 이 약의 구성성분에 대해 과민증을 나타내는 환자
2) 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 감염된 환자
3) 활동성 만성 감염 (결핵 또는 간염) 환자
4) 현재 면역억제 또는 골수억제 치료를 받고 있는 환자를 포함하여 면역 기능이 저하 된 환자에서 이 약 치료의 시작
5) 중등증 또는 중증의 신손상 (크레아티닌 청소율 〈 60 mL/min) 환자
6) 임부 및 수유부
7) 과당 불내성 환자(첨가제로 소르비톨을 함유하고 있음)
■ 3. 이상반응
임상시험에서 2년 동안 3.5 mg/kg의 권장 누적용량으로 이 약을 투여 받은 다발성 경화증 환자에서 보고된 임상적으로 관련성이 높은 이상반응은 림프구감소증과 대상포진이었다. 대상포진 발생률은 환자가 3등급 또는 4등급 림프구감소증을 경험하지 않았을 때에 비해 3등급 또는 4등급 림프구감소증(< 500 ~ 200 cells/mm³ 또는 < 200 cells/mm³) 일 때 더 높았다.
아래 목록에 기술된 이상반응은 3.5 mg/kg의 누적용량으로 경구용 클라드리빈이 단독요법으로 투여된 다발성 경화증 환자에 대한 임상시험에서 얻은 통합 데이터로부터 산출된 임상적으로 관련성이 있는 이상반응이다. 이들 시험의 안전성 데이터베이스는 923명의 환자로 구성된다.
다음의 정의가 이후 사용되는 빈도와 관련된 용어에 적용된다.
매우 흔하게 (≧ 1/10)
흔하게 (≧ 1/100 이고 < 1/10)
흔하지 않게 (≧ 1/1,000 이고 < 1/100)
드물게 (≧ 1/10,000 이고 < 1/1,000)
매우 드물게 (< 1/10,000)
빈도불명 (사용 가능한 데이터에서 추정 불가능)

이상반응	빈도 범주
감염 및 침습
피부 대상 포진	흔하게
구강 헤르페스	흔하게
결핵	매우 드물게
혈액 및 림프계 이상
림프구감소증*	매우 흔하게
호중구수 감소**	흔하게
피부 및 피하조직 이상
발진	흔하게
탈모증	흔하게

* 림프구감소증 및 림프구 수 감소 용어가 포함된다.
** 호중구감소증 및 호중구 수 감소 용어가 포함된다.
1) 림프구감소증
임상시험에서, 단독요법으로서 2년 동안 이 약 3.5 mg/kg 누적용량으로 치료 받은 환자의 20% - 25%가 실험실 검사치에 근거한 일시적인 3등급 또는 4등급 림프구감소증을 나타냈다. 4등급 림프구감소증은 환자의 1% 미만에서 확인되었다. 3등급 또는 4등급 림프구 감소증을 보이는 환자의 가장 많은 비율이 각 연도에서 이 약의 첫 투여 후 2개월 째에 관찰되었다 (1차 및 2차 연도에서 3등급 림프구 감소증 환자의 4.0% 와 11.3%, 1차 및 2차 연도에서 4등급 림프구 감소증 환자의 0 % 와 0.4 %). 대부분의 환자가 9개월 이내에 림프구 수 정상 또는 1등급 림프구감소증으로 회복될 것으로 예상된다.
중증의 림프구감소증에 대한 위험을 줄이기 위해, 이 약의 치료 전, 치료 도중 및 치료 후에 림프구 수를 확인해야 하며, 이 약 치료의 시작 및 지속여부에 대해 엄격한 기준을 따라야 한다.
2) 악성종양
클라드리빈 경구제로 누적용량 3.5 mg/kg을 투여하여 치료 받은 환자의 임상 시험 및 장기 추적 관찰에서, 위약을 투여 받은 환자 (2,415 환자-년에서 3 건 [100 환자-년 당 0.12 건])에 비해 클라드리빈으로 치료 받은 환자 (3,919 환자-년에서 10 건 [100 환자-년 당 0.26 건])에서 악성종양의 발생이 더 자주 관찰되었다.
3) 간손상
시판 후 경험에서, 중대한 사례 및 치료 중단으로 이어지는 사례를 포함하여 이 약의 투여와 시간적 연관성이 있는 간손상이 흔하지 않게 보고되었다.
혈청 아미노전이효소의 일시적인 증가는 일반적으로 정상 상한치 (ULN)의 5배 이상이었다. 정상 상한치(ULN) 40배까지의 일시적인 혈청 아미노전이효소 상승 및 /또는 빌리루빈의 일시적인 상승 및 황달을 동반한 증상성 간염의 단독 사례가 관찰되었다.
간손상의 발생 시기는 다양했으며, 대부분의 사례는 이 약의 첫 치료 후 8주 이내에 나타났다.
4) 시판 후 경험
• 각종 면역계 장애: 과민증(흔하게)
과민증은 가려움증, 두드러기, 발진 및 혈관 부종 등을 포함한다.
• 간담도 장애
흔하지 않게: 간손상
• 감염 및 기생충 감염: 기회감염(노카르디아증 등)
■ 4. 일반적 주의
1) 간손상
이 약으로 치료한 환자, 특히 비정상적인 간 검사 병력이 있는 환자에서 중대한 사례를 포함한 간손상이 흔하지 않게 보고되었다. 1차 연도와 2차 연도에 치료를 시작하기 전에 환자의 혈청 아미노전이효소와 알칼리 인산분해효소 및 총 빌리루빈 수치가 평가되어야 한다.
환자가 설명되지 않는 간 효소 상승 또는 간기능 장애를 암시하는 증상(예, 설명되지 않는 오심, 구토, 복통, 피로, 식욕부진 또는 황달 및/또는 진한 소변)을 포함한 임상 징후를 보이는 경우, 즉시 혈청 아미노전이효소와 총 빌리루빈을 측정하고 적절히 이 약의 치료를 일시 중지하거나 중단한다.
2) 피임
1차 연도와 2차 연도 모두에서 치료를 시작하기 전에, 가임 여성과 아이를 낳을 가능성이 있는 남성은 태아에게 심각한 위험을 초래할 가능성과 효과적인 피임의 필요성에 대하여 상담을 받아야 한다.
가임 여성의 경우 1차 연도와 2차 연도에 이 약을 투여하기 전, 임신이 배제되어야 하며 이 약의 복용 도중과 각 치료 년에서 마지막 복용 후 최소 6개월 동안 효과적인 피임방법을 사용하여 임신을 피해야 한다. 이 약으로 치료를 받는 동안 임신한 여성은 치료를 중단해야 한다.
클라드리빈은 DNA 합성을 방해하므로, 인간 생식자발생에 대한 부작용이 예상될 수 있다. 따라서, 남성 환자는 이 약 복용 중 및 각 치료 년에서 마지막 복용 후 최소 6개월 동안 파트너의 임신을 피하도록 주의해야 한다.
3) 수혈
수혈이 필요한 환자의 경우, 수혈 관련 이식 편대 숙주질환을 예방 하기 위하여 투여 전 세포 혈액 성분의 방사선 조사가 권장된다. 혈액학 전문의와 상의하는 것이 권고된다.
4) 이 약 치료로/에서의 치료 전환
이전에 면역조절제 또는 면역억제제로 치료를 받은 환자들에 대해 이 약으로 치료를 시작하기 전, 다른 제제의 작용기전과 약효시간을 고려해야 한다. 이 약으로 치료 후 이러한 제제를 투여할 경우, 면역계에 대한 상가 효과 가능성을 고려해야 한다.
진행성 다초점백질뇌병증(PML)의 위험이 있는 다발성경화증 치료제로부터 전환하는 경우, 베이스라인 자기공명영상 (MRI)의 확인이 권장된다 (“감염”항 참조).
5) 운전 및 기계 조작능에 대한 영향
이 약이 운전 및 기계를 사용하는 능력에 미치는 영향에 대한 연구는 수행되지 않았다.
■ 5. 상호작용
이 약은 다른 의약품과 복합체를 형성할 수 있는 히드록시 프로필 베타덱스를 함유하고 있어, 잠재적으로 다른 의약품(특히, 용해도가 낮은 의약품)의 생체이용률을 증가시킬 수 있다. 그러므로, 한정된 이 약의 투여 일 동안 이 약 투여와 기타 다른 경구용 의약품 투여 간에 적어도 3시간의 간격을 두도록 권장된다.
1) 면역억제제
이 약은 면역억제 또는 골수억제 (예: 메토트렉세이트, 시클로포스파미드, 사이클로스포린 또는 아자티오프린, 또는 코르티코스테로이드 장기투여) 치료를 받고 있는 환자를 포함한 면역기능 저하 상태의 환자에서 면역계에 대한 부가적인 영향의 발생 위험이 있으므로, 이 약을 투여해서는 안 된다.
이 약의 치료 중 전신 코르티코스테로이드에 의한 급성 단기 치료가 가능하다.
2) 다른 질환 조절 치료제
이 약과 인터페론 베타를 함께 투여하였을 때, 림프구 감소의 위험이 증가하였다. 다발성 경화증에 대한 다른 질환 조절 치료제와 이 약의 병용 투여에 대해 안전성 및 유효성은 평가되지 않았다. 병용투여는 권장되지 않는다.
3) 혈액학적 프로파일에 영향을 미치는 제제
클라드리빈에 의한 림프구수 감소로 인해, 이 약을 혈액학적 프로파일에 영향을 미치는 다른 제제(예: 카르바마제핀) 이전에 투여하거나 병용 투여할 경우 부가적인 혈액학적 부작용이 예상될 수 있다. 이러한 경우 혈액학적 파라미터에 대한 면밀한 모니터링이 권장된다.
4) 생백신 또는 약독화 생백신
이 약의 투여 중 백신접종은 연구되지 않았다. 활성 백신 감염의 발생 위험이 있으므로 생백신 또는 약독화 생백신으로 예방접종 후 4-6주 이내에 이 약의 치료를 시작해서는 안 된다. 환자의 백혈구수가 정상 범위 안에 들지 않는 한 이 약 치료 도중 그리고 치료 이후에 생백신 또는 약독화 생백신의 예방접종은 피해야 한다.
5) 강력한 ENT1, CNT3 및 BCRP 수송체 억제제
클라드리빈의 흡수 정도에서, 임상적으로 관련 있는 유일한 상호 작용 경로는 유방암 저항 단백질 (BCRP 또는 ABCG2) 인 것으로 보인다. 위장관에서 BCRP의 억제는 클라드리빈의 경구 생체 이용률과 전신 노출을 증가시킬 수 있다. 생체내에서 20%까지 BCRP 기질의 약물동력학을 변화시킬 수 있는 알려진 BCRP 억제제는 엘트롬보팍(eltrombopag)을 포함한다.
생체 외 시험은 클라드리빈이 평형 뉴클레오시드(ENT1) 및 농축 뉴클레오시드(CNT3) 수송 단백질의 기질임을 보여준다. 그러므로, 클라드리빈의 생체이용률, 세포 내 분포 및 신장 배설은 이론적으로 딜라제프, 니페디핀, 니모디핀, 실로스타졸, 설린닥 또는 레세르핀과 같은 강력한 ENT1, CNT3 및 BCRP 수송체 억제제에 의해 달라질 수 있다. 그러나 잠재적인 클라드리빈 노출 변화의 측면에서 순효과는 예측하기 어렵다.
이러한 상호작용의 임상적 관련성은 알려져 있지 않지만, 4~5일 동안의 이 약 치료 중 강력한 ENT1, CNT3 또는 BCRP 수송체 억제제의 병용 투여를 피하도록 권장한다. 그렇지 못할 경우, ENT1, CNT3 또는 BCRP 수송체 억제 특성이 없거나 최소 수준인 대체 병용약물의 선택을 고려해야 한다. 불가능한 경우, 이들 성분을 함유한 의약품의 최소 필요 용량으로 용량 감소, 투여 시기의 분리 및 세심한 환자 모니터링이 권장된다.
6) 강력한 BCRP 및 P-gp 수송체 유도제
방출 수송체 BCRP와 P-당단백질(P-gp)의 강력한 유도제가 클라드리빈의 생체이용률과 기질에 미치는 영향에 대해서 공식적으로 연구된 바 없다. 강력한 BCRP (예, 코르티코스테로이드) 또는 P-gp (예, 리팜피신, St. John’s Wort) 수송체 유도제가 함께 투여되는 경우, 클라드리빈 노출의 감소 가능성이 고려되어야 한다.
7) 호르몬 피임제
클라드리빈과 경구 호르몬 피임제(에티닐 에스트라디올 및 레보노르게스트렐)의 병용투여는 임상적으로 관련된 약동학적 상호작용을 나타내지 않았다.
■ 6. 임부, 수유부에 대한 투여 및 수태능
1) 임부
DNA 합성을 억제하는 다른 제제를 인간에 사용한 경험에 비추어, 클라드리빈은 임신 중 복용하였을 때, 선천성 기형을 일으킬 수도 있다. 동물시험에서 생식독성이 관찰되었다. 이 약은 임신한 여성에게 투여하지 않는다.
2) 수유부
클라드리빈이 사람의 모유로 분비되는지 여부는 알려져 있지 않다. 수유 중인 신생아/영아에서 중대한 이상반응이 발생할 가능성이 있으므로, 이 약으로 치료하는 동안 및 각 치료 년에서 마지막 복용 후 1 주일동안 모유 수유 하면 안된다.
3) 수태능
이 약이 사람의 수태능에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 비임상 결과(마우스, 원숭이)에서 고환에 대한 영향이 관찰되었다.
■ 7. 소아에 대한 투여
소아 다발성 경화증 환자에서 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다. 이 약은 18세 미만의 환자에게 투여가 권장되지 않는다.
■ 8. 고령자에 대한 투여
클라드리빈 경구제로 시험한 임상시험에서 65세가 넘는 환자가 포함되지 않았으므로, 젊은 환자와 다르게 반응하는지 여부는 알려지지 않았다.
고령자에서 간기능 또는 신기능 감소, 동반 질환 및 다른 약물 치료의 빈도가 잠재적으로 더 높을 수 있다는 사실을 고려하여 고령자에게 이 약을 투여할 때는 주의가 요구된다.
■ 9. 신장애 환자에 대한 투여
신장애 환자만을 대상으로 실시한 임상시험은 없다. 경증의 신손상 (크레아티닌 청소율 60 – 89 mL/min) 환자에서의 용량 조절은 필요하지 않을 것으로 여겨진다. 중등증 또는 중증의 신손상 환자에서의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았으므로, 이러한 환자들에게 이 약을 투여해서는 안된다.
■ 10. 간장애 환자에 대한 투여
간장애 환자를 대상으로 실시한 임상시험은 없다. 클라드리빈의 배설과 관련하여 간기능의 중요성은 무시할 만한 수준으로 판단되지만, 관련 데이터의 부재로, 중등증 또는 중증의 간손상(Child-Pugh score > 6) 환자에게 이 약을 투여하는 것은 권장되지 않는다.
■ 11. 과량 투여시의 처치
경구용 클라드리빈의 과량투여에 대한 경험은 제한적이다. 림프구감소증은 용량 의존적인 것으로 알려져 있다.
이 약의 과량 투여에 노출된 환자에서 혈액학적 파라미터의 면밀한 모니터링이 특히 권장된다. 이 약의 과량 투여에 대해 알려진 특정한 해독제는 없다. 주의 깊은 관찰과 적절한 보조 요법의 개시를 통해 치료한다. 이 약의 투여 중단을 고려해야 할 수도 있다. 빠르고 광범위한 세포내 및 조직 분포 때문에, 혈액 투석으로 이 약이 유의한 정도로 제거될 가능성은 낮다.
■ 12. 적용상의 주의
정제가 코팅되지 않았으므로, 블리스터에서 꺼내는 즉시 삼켜야 하며 투약을 위해 필요한 시간보다 더 오랫동안 표면에 노출된 상태로 두거나 만지면 안된다.
정제를 표면에 노출된 채로 두거나 또는 부서지거나 조각 난 정제는 투여하지 않으며 블리스터에서 꺼내는 경우 정제와 접촉된 부분은 깨끗하게 씻어야 한다.
정제를 만질 때 환자의 손은 반드시 건조된 상태여야 하며, 나중에 깨끗하게 씻어야 한다.
■ 13. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고 원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않다.
3) 이 약은 세포 독성제 이므로 사용하지 않은 제품이나 폐기물은 적절한 방법으로 처리해야 한다.