■ 1. 경고
항정신병 약물을 투여 받은 치매관련 정신병이 있는 고령자에서 사망률이 증가하였다. 대부분 비정형 항정신병 약물을 투여 받고 있던 환자를 대상으로 한 17건의 위약대조군 시험(10주간)을 분석한 결과, 약물을 투여 받은 환자의 사망 위험이 위약을 투여 받은 환자의 사망 위험보다 1.6~1.7배 높게 나타났다. 10주간 약물을 투여 받은 환자군의 사망률은 약 4.5%, 위약투여군의 사망률은 약 2.6%이었다. 사망의 원인은 다양하였지만, 사실상 대부분은 심혈관(예: 심부전, 급사) 또는 감염(예: 폐렴) 중 하나와 관련이 있는 것으로 보였다. 관찰조사는 비정형 항정신병 약물과 유사하게 정형 항정신병 약물 투여 시에도 사망률이 증가할 수 있다고 제시한다. 환자의 일부 특징과는 대조적으로 관찰조사에서 사망률이 증가한 결과가 항정신병 약물 때문일 가능성은 명확하지 않다. 이 약은 치매성 정신질환 환자의 치료에 허가되지 않았다.
■ 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 대한 과민증이 있는 환자
2) 리스페리돈, 팔리페리돈에 대한 과민증이 있는 환자
■ 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 심혈관 질환(심부전, 심근경색증 또는 허혈, 전도이상 등), 뇌혈관질환이나 저혈압을 일으킬 수 있는 상태(탈수, 혈액량 감소, 항고혈압제 투여 등)로 알려진 환자
2) 뇌전증 환자
3) 신장애 환자
4) 중증의 간장애 환자
5) 체온이 상승될 수 있는 상태를 경험할 환자(과격한 운동, 과다한 열에의 노출, 항콜린성 활성이 있는 약물과의 병용투여 또는 탈수환자 등)
6) 파킨슨증이나 Lewy Body 치매 환자
7) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 부인 및 수유부
■ 4. 이상반응
이 항목에서는 이상약물반응을 기술하였다. 이상약물반응이란 활용 가능한 이상반응 정보의 포괄적인 분석에 근거하여 이 약의 사용과 합당하게 관련이 있다고 간주되는 이상반응을 의미한다. 이 약에 대한 인과관계는 개별 사례에서 확실하게 규명될 수 없다. 또한, 임상시험은 상당히 다양한 조건에서 시행이 되기 때문에 한 약물의 임상시험에서 관찰된 이상약물반응의 발현율은 다른 약물의 임상시험에서 관찰된 이상약물반응의 발현율과 직접적으로 비교될 수 없으며 치료 관행에서 관찰되는 발현율을 반영하지 않을 수 있다.
이중맹검, 위약대조군 시험에서 가장 빈번하고(이약 투여군에서 5% 이상 발생) 약물과의 관련성이 크다고 생각되는(약물 투여군 이상사례 비율이 위약군 이상사례 비율의 2배 이상) 약물이상반응은 투여부위반응, 졸음/진정, 어지러움, 좌불안석증 및 추체외로장애였다. 정신분열(조현)정동장애 환자를 대상으로 한 장기 이중맹검, 위약대조군 시험에서는 이 역치에 도달한 이상사례는 발생하지 않았다.
본 항의 데이터는 이 약의 권장용량 범위인 39mg - 234mg을 1회 이상 투여한 성인 3817명(약 1705 환자-년도 노출)의 정신분열병(조현병) 시험대상자 및 위약을 투여한 정신분열병(조현병) 시험대상자 510명으로 구성된 임상시험 데이터베이스로부터 도출되었다. 3817명의 이 약 투여 시험대상자 중, 1293명은 4건의 고정용량, 이중맹검, 위약대조군 시험(1건의 9주 임상 및 3건의 13주 임상)을 통해 이 약을 투여 받았고, 849명은 유지 시험(이 연구의 처음 33주 라벨공개 기간에 중앙 노출은 229일 이었으며 이 중 205명은 이 시험의 이중맹검 위약대조군 기간 동안 이 약을 계속적으로 투여 받았음[중앙 노출 171일])을 통해 이약을 투여 받았고, 1675명의 시험대상자는 5건의 위약대조군이 없는 시험(3건의 활성대조군 비열등성 시험, 1건의 장기간 라벨공개 약동학과 안전성 시험 및 투여부위[삼각근-둔부근] 교차 시험)을 통해 이 약을 투여 받았다. 13주 임상시험 중 1건은 개시용량으로 이 약 234mg을 투여한 후 39mg, 156mg, 또는 234mg 중 하나를 매 4주마다 투여 받는 시험이었다.
대부분의 이상반응은 경증 내지 중등도였다.
또한 정신분열(조현)정동장애가 있는 성인 시험대상자에서 장기연구를 통해 이 약의 안전성을 평가하였다. 이 연구의 처음 25주 라벨공개 기간동안 총 667명의 시험대상자가 이 약을 투여받았으며(중앙노출 147일); 이 연구의 15개월 이중맹검 위약대조 기간동안 164명의 시험대상자가 이 약의 투여를 지속하였다(중앙노출 446일). 위약에 비해 이 약에서 가장 흔하게(그룹간 2% 이상 차이가 난) 발생한 약물이상반응은 체중증가, 비인두염, 두통, 고프로락틴혈증 및 발열이었다.
1) 이중맹검, 위약대조 임상시험에서 흔하게 관찰되는 약물이상반응
고정용량, 이중맹검, 위약대조군 시험 4건에서 이 약 투여 받은 정신분열병(조현병)이 있는 시험대상자의 2% 이상에서 보고된 약물이상반응은 표 1과 같다.
표 1. 4건의 고정용량, 이중맹검, 위약대조군 시험에서 이 약을 투여 받은 정신분열병(조현병)이 있는 시험대상자의 2% 이상에서 보고된 약물이상반응(위약보다 높은 발생률)
| 기관분류 약물이상반응 | 위약a (N=510) | 39mg (N=130) | 78mg (N=302) | 156mg (N=312) | 234/39mgb (N=160) | 234/156mgb (N=165) | 234/234mgb (N=163) |
| 이상사례를 보인 시험대상자의 총 발생률(%) | 70 | 75 | 68 | 69 | 63 | 60 | 63 |
| 위장관 장애 | | | | | |
| 복부 불쾌감/상복부 통증/위불편감 | 2 | 2 | 4 | 4 | 1 | 2 | 4 |
| 설사 | 2 | 0 | 3 | 2 | 1 | 2 | 2 |
| 입마름 | 1 | 3 | 1 | 0 | 1 | 1 | 1 |
| 구역 | 3 | 4 | 4 | 3 | 2 | 2 | 2 |
| 치통 | 1 | 1 | 1 | 3 | 1 | 2 | 3 |
| 구토 | 4 | 5 | 4 | 2 | 3 | 2 | 2 |
| 일반적 장애 및 투여부위 상태 | | |
| 무력증 | 0 | 2 | 1 | <1 | 0 | 1 | 1 |
| 피로 | 1 | 1 | 2 | 2 | 1 | 2 | 1 |
| 투여부위반응 | 2 | 0 | 4 | 6 | 9 | 7 | 10 |
| 감염 및 기생충 침입 |
| 비인두염 | 2 | 0 | 2 | 2 | 4 | 2 | 2 |
| 상부호흡기감염 | 2 | 2 | 2 | 2 | 1 | 2 | 4 |
| 요로감염 | 1 | 0 | 1 | <1 | 1 | 1 | 2 |
| 조사 | | | | | | | |
| 체중증가 | 1 | 4 | 4 | 1 | 1 | 1 | 2 |
| 근골격계 및 결합조직 장애 |
| 허리 통증 | 2 | 2 | 1 | 3 | 1 | 1 | 1 |
| 근골격계 경직 | 1 | 1 | <1 | <1 | 1 | 1 | 2 |
| 근육통 | 1 | 2 | 1 | <1 | 1 | 0 | 2 |
| 팔다리 통증 | 1 | 0 | 2 | 2 | 2 | 3 | 0 |
| 신경계 장애 |
| 좌불안석증 | 3 | 2 | 2 | 3 | 1 | 5 | 6 |
| 현기증 | 1 | 6 | 2 | 4 | 1 | 4 | 2 |
| 추체외로장애 | 1 | 5 | 2 | 3 | 1 | 0 | 0 |
| 두통 | 12 | 11 | 11 | 15 | 11 | 7 | 6 |
| 졸음/진정 | 3 | 5 | 7 | 4 | 1 | 5 | 5 |
| 정신장애 | | | | | | | |
| 초조 | 7 | 10 | 5 | 9 | 8 | 5 | 4 |
| 불안 | 7 | 8 | 5 | 3 | 5 | 6 | 6 |
| 악몽 | <1 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격동 장애 | |
| 기침 | 1 | 2 | 3 | 1 | 0 | 1 | 1 |
| 혈관장애 | | | | | | | |
| 고혈압 | 1 | 2 | 1 | 1 | 1 | 1 | 0 |
| 백분율은 소수점 첫째 자리에서 반올림하였다. 표는 이 약 투여군 시험대상자의 2% 이상에서 보고된 이상사례로, 위약군보다 발생률이 큰 것을 포함한다. a 위약군은 모든 시험으로부터 통합되었고, 시험디자인에 따라 삼각근 또는 둔부근 투여를 포함하였다. b 개시용량으로 234mg을 삼각근에 투여하고, 매 4주마다 39mg, 156mg 또는 234mg을 삼각근 또는 둔부근에 주사하였다. 팔리페리돈팔미테이트에서의 이상사례 발생률이 위약군에서의 발생률과 일치하거나 그 이하가 되는 이상사례는 이 표에 열거되지 않았지만, 다음 사항은 포함하였다: 소화불량, 정신질환, 정신분열병(조현병), 진전. 아래의 용어들을 통합하였다: 졸음/진정, 유방압통/유방통, 복부불쾌감/상복부통증/위불편감, 부정맥/동성빈맥/심박수증가. 모든 투여부위 관련 이상사례는 하나로 정리하여 “투여부위반응”이라고 그룹화하였다. |
2) 표 1에 기록되지 않은 이상반응
다음의 추가적인 이상반응은 상기 4건의 고정용량, 이중맹검, 위약대조군 시험, 유지요법 시험의 이중맹검 기간, 혹은 다른 3상 임상시험에 참가한 이 약 투여 정신분열병(조현병) 및 정신분열(조현)정동장애 시험대상자에서 나타난 이상반응 중 표 1에 보고되지 않은 것이다. 약물 사용과 관련된 개시 또는 종료 시점, 약물에 대해 알려진 약동학을 고려했을 때의 타당성, 투여군에서 예상되는 위 빈도의 발생률 또는 전형적인 약물 유발 이상반응의 발생률 등 인과관계가 의심되는 근거에 따라 약물이상반응이라고 결정되었다.
심장 장애: 1도 방실차단, 서맥, bundle branch 차단, 심전도 QT연장, 두근거림, 체위성 기립성 빈맥 증후군, 빈맥
귀와 미로 장애: 현기증
내분비 장애: 고프로락틴혈증
안과 질환: 안구 운동 장애, 안구 운동 발작(oculogyric crisis), 눈굴림, 시야흐림
위장관 장애: 변비, 소화불량, 위장관내공기참, 침의 과다분비
면역계 장애: 과민증
조사: 혈중 콜레스테롤 증가, 혈당 증가, 혈중 트리글리세라이드 증가, 알라닌 아미노전이효소 증가, 아스파르테이트 아미노전위효소 증가, 심전도 비정상
대사 및 영양 장애: 식욕감소, 고인슐린혈증, 식욕증가
근골격계 및 결합조직 장애: 관절통, 관절경직, 근강직, 근경련, 근육 조임, 근연축, 목경직
신경계장애: 운동완만증, 뇌혈관사고, 경련, 체위성 어지러움, 침흘림, 말더듬증, 운동이상증, 근긴장이상, 긴장항진, 기면증, 신경이완제 악성 증후군, 구강 하악근 긴장이상, 파킨슨증, 정신운동 과다활동증, 실신, 만발성운동장애
정신장애: 불면증, 안절부절함
생식기 및 유방 장애: 무월경, 유방분비물, 발기부전, 유즙분비 과다, 여성형 유방, 월경불순, 월경지연, 불규칙 월경, 성기능 장애
호흡기, 흉각 및 종격동 장애: 코막힘
피부 및 피하 조직 장애: 약물발진, 가려움, 전신성 가려움증, 발진, 두드러기
혈관장애: 기립성 저혈압
3) 이상사례로 인한 중단
4건의 고정용량, 이중맹검, 위약대조군 시험에서 이상사례로 인해 중단하는 시험대상자의 비율은 이 약 투여 시험대상자에서 5.0%, 위약 투여 시험대상자에서 7.8%였다.
4) 용량과 관련된 약물이상반응
4건의 고정용량, 이중맹검, 위약대조군 시험으로부터 도출된 데이터에 근거하여 이 약 투여 시험대상자의 2% 이상에서 나타난 약물이상반응 중에 좌불안석증만이 용량에 따라 증가하였다. 고프로락틴혈증 역시 용량과 관련이 있었지만 4건의 고정용량 시험에서 이 약 투여 시험대상자의 2% 이상에서 나타나지는 않았다.
5) 인구 통계학적 차이
이중맹검 위약대조군 시험의 검사에서는 나이, 성별 또는 인종에 따른 안전성의 차이에 대한 증거는 나타나지 않았다. 단, 65세 이상의 시험대상자는 거의 없었다.
6) 추체외로증후군
2건의 정신분열병(조현병)이 있는 성인 시험대상자에서 이중맹검, 위약대조, 13주, 고정용량 시험으로부터 통합된 데이터는 투여 후 나타난 추체외로증후군에 관한 정보를 제공하였다. 추체외로증후군을 측정하기 위해 몇 가지 방법이 사용되었다:
(1) 파킨슨증을 폭넓게 평가하는데 사용되는 Simpson-Angus 글로벌 수치(베이스라인으로부터의 평균 변화 혹은 시험 종료 시 수치), (2) 좌불안석증을 평가하는데 쓰이는 Barnes 좌불안석증 등급 척도 글로벌 임상 등급(베이스라인으로부터의 평균 변화 혹은 시험 종료 시 수치), (3) 응급 추체외로증후군을 치료하기 위한 항콜린성 약물 사용, (4) 비정상 불수의 운동 척도 수치(베이스라인으로부터의 평균 변화 혹은 시험 종료 시 수치)(표2), (5) 자발적인 추체외로증후군 보고의 발생률(표3).
표2. 등급 척도와 항 콜린성 약물의 사용에 의해 평가되는 투여유발 추체외로증후군- 정신분열병(조현병)이 있는 성인 임상
| 시험대상자 백분율 |
| | 이약 |
| 척도 | 위약 (N=262) | 39mg (N=130) | 78mg (N=223) | 156mg (N=228) |
| 파킨슨증a | 9 | 12 | 10 | 6 |
| 좌불안석증b | 5 | 5 | 6 | 5 |
| 운동장애c | 3 | 4 | 6 | 4 |
| 항콜린성 약물 사용d | 12 | 10 | 12 | 11 |
| a: 파킨슨병의 경우, 종료점에서 Simpson-Angus 총점이 0.3 초과로 나타난 시험대상자의 백분율 (총점은 각 항목의 점수를 총합한 것을 항목수로 나눈 것으로 정의됨) b: 좌불안석증의 경우, Barnes 좌불안석증 등급 척도 글로벌 수치가 종료 시점에서 2이상인 시험대상자의 백분율 c: 운동장애의 경우, 종료 시점에서 비정상 불수의운동 척도의 처음 7개 항목 중의 어디에서나 3 이상이거나 처음 7개의 항목 중 둘 이상에서 2 이상인 시험대상자의 백분율. d: 응급 추체외로증후군을 치료하기 위해 항콜린성 약물을 투여 받은 시험대상자의 백분율 |
표3. 추체외로 관련 이상사례 - 정신분열병(조현병)이 있는 성인 임상
| 시험대상자 백분율 |
| | 이 약 |
| 척도 | 위약 (N=262) | 39mg (N=130) | 78mg (N=223) | 156mg (N=228) |
| 추체외로증후군 관련 이상사례를 보인 시험대상자의 전체 백분율 | 10 | 12 | 11 | 11 |
| 파킨슨증 | 5 | 6 | 6 | 4 |
| 운동과다증 | 2 | 2 | 2 | 4 |
| 진전 | 3 | 2 | 2 | 3 |
| 운동이상증 | 1 | 2 | 3 | 1 |
| 근긴장이상 | 0 | 1 | 1 | 2 |
| 파킨슨증 그룹은 다음을 포함한다: 추체외로증후군, 긴장항진, 근골격계 강직, 파킨슨증, 침흘림, 가면얼굴, 근긴장, 운동감소증 운동과다증 그룹은 다음을 포함한다: 좌불안석증, 하지불안 증후군, 안절부절함 운동이상증 그룹은 다음을 포함한다: 운동이상증, 무도증, 근연축, 간대성 근경련, 만발성 운동장애 근긴장이상 그룹은 다음을 포함한다: 근긴장이상, 근경련 |
유지요법 시험의 모든 단계에서의 결과는 유사하게 나타났다. 9주, 고정용량, 이중맹검, 위약대조군 시험에서 등급 척도에 의해 평가된 파킨슨증과 좌불안석증의 비율은 이약 78mg 투여군(각각 9%, 5%)과 위약군(각각 7%, 4%)에 비해 이약 156mg 투여군(각각 18%, 11%)에서 더 높았다.
234mg의 개시용량을 사용한 정신분열병(조현병)이 있는 시험대상자의 13주 연구에서, 투여유발 추체외로증후군의 발생률은 위약군(8%)에서의 발생률과 유사하였으나, 이 약 234/39mg, 234/156mg, 234/234mg 투여군에서 각각 6%, 10%, 11%로 나타나 용량관련성의 양상을 보였다. 운동과다증은 이 연구에서 가장 빈번한 추체외로 관련 이상사례였고 위약(4.9%)과 이 약 234/156mg (4.8%) 및 234/234mg (5.5%) 투여군 사이에서 유사한 비율로 보고되었으나, 234/39mg 투여군(1.3%)에서는 더 낮았다.
정신분열(조현)정동장애가 있는 시험대상자의 장기 임상에서, 25주 이 약의 라벨공개 치료기간 중 추체외로증후군은 운동과다증(12.3%), 파킨슨증(8.7%), 떨림(3.4%), 운동이상(2.5%) 및 근육긴장이상증(2.1%) 이었다. 15개월의 이중맹검 치료기간에 추체외로증후군의 발생률은 이 약 투여군과 위약 투여군에서 유사하였다(각각 8.5% 및 7.1%). 이 연구(이약 vs 위약)의 이중맹검 단계에서 모든 투여군에서 가장 빈번하게(>2%) 보고된 치료로 인한 추체외로 관련 이상사례는 운동과다증(3.7% vs. 2.9%), 파킨슨증(3.0% vs. 1.8%) 및 떨림(1.2% vs. 2.4%)이었다.
근긴장이상
긴장이상, 즉, 근육이 느리고 비정상적으로 수축하는 증상은 투여 처음 며칠 동안 일부 취약한 환자에서 나타날 수 있다. 긴장이상 징후는 다음을 포함한다: 목 근육의 경련, 가끔 인후의 조임으로 발전할 수 있음, 연하곤란, 호흡곤란, 및/또는 혀내밀기. 이런 징후들은 적은 용량에서도 나타나지만 1세대 항정신병 약물의 높은 효과와 높은 용량에서 더 빈번하고 더 심하게 발현된다. 급성 긴장이상의 높은 위험 요소는 남성과 젊은 환자군에서 더 관찰되었다.
7) 실험실적 검사결과 이상
2건의 정신분열병(조현병)이 있는 시험대상자의 이중맹검, 위약대조, 13주, 고정용량 시험으로부터 얻은 통합데이터에서 그룹간의 비교는 일반적인 혈청화학검사, 혈액검사 또는 뇨검사 매개변수에 있어 임상적으로 유의할 만한 변화를 경험한 시험대상자에 있어서 이 약과 위약 사이에 의학적으로 유의한 차이를 나타내지 않았다. 이와 유사하게, 이 약과 위약 사이에 공복 글루코스, 인슐린, c-펩타이드, 트리글리세라이드, HDL, LDL 및 총 콜레스테롤 수치에서의 베이스라인 변화를 포함한 혈액학, 뇨검사 또는 혈청화학 검사에서의 변화로 인해 약을 중단한 발생률은 차이가 없었다. 그러나 이 약은 혈청 프로락틴 증가와 관련되었다. 정신분열병(조현병)이 있는 시험대상자의 234mg의 개시용량, 9주, 고정용량, 이중맹검, 위약대조군 시험과 유지요법 시험의 이중맹검 기간을 포함한 13주 연구의 결과는 유사하게 나타났다.
8) 통증 평가 및 국소 투여부위 반응
정신분열병(조현병)이 있는 시험대상자의 13주, 고정용량, 이중맹검, 위약대조 시험으로부터 통합된 데이터에서 시각척도(visual analog scale: 0=통증 없음 ~ 100=참을 수 없는 통증)를 사용한 시험대상자들에 의해 보고된 투여 통증의 평균 강도는 모든 투여군에서 처음 투여에서 마지막 투여로 가면서 감소하였다(위약: 10.9에서 9.8로 39mg: 10.3에서 7.7로 78mg: 10.0에서 9.2로 156mg: 11.1에서 8.8로). 9주, 고정용량, 이중맹검, 위약대조군 시험과 유지요법 시험의 이중맹검 기간 모두에서 유사한 결과가 나타났다.
정신분열병(조현병)이 있는 시험대상자의 234mg의 개시용량을 사용한 13주 연구에서 맹검 연구자에 의해 평가된 바와 같이, 경화, 발적 또는 부종은 드물었고, 대체로 경증이었으며, 시간이 지나면서 감소하였고, 그 발현율은 약과 위약군에서 유사하였다. 투여 통증에 대해 연구자가 평가한 등급은 위약과 이 약 투여군에서 유사하였다.
첫 번째 투여 후의 투여부위의 발적, 부종, 경화 및 통증에 대해 연구자가 평가한 결과, 이 약과 위약군 모두에서 69%-100%의 시험대상자에서는 나타나지 않는 것으로 평가되었다. 92일째에 연구자들은 이약과 위약군 모두에서 95%-100%의 시험대상자에 있어 발적, 부종, 경화 및 통증이 없는 것으로 평가하였다.
9) 리스페리돈 그리고/또는 팔리페리돈에서 보고된 이상반응
팔리페리돈 팔미테이트는 팔리페리돈의 수화물이다. 팔리페리돈은 리스페리돈의 활성대사체이므로, 이 물질(경구와 주사제 모두 포함)의 이상약물반응은 리스페리돈과 연관되어 있다. 이 세부항목은 임상시험에서 리스페리돈 그리고/또는 팔리페리돈에서 보고된 추가적인 이상약물반응을 포함하고 있다.
4건의 이중맹검, 위약대조, 정신분열병(조현병) 임상시험의 통합된 데이터 세트에서 리스페리돈 그리고/또는 팔리페리돈에서 보고된 이상약물반응 중 이약을 투여 받은 환자에서 2%이상으로 보고된 이상약물반응은 표 4a에 나타내었다.
표 4a. 4건의 이중맹검, 위약대조, 정신분열병(조현병) 임상시험의 통합된 데이터 세트에서 리스페리돈 그리고/또는 팔리페리돈에서 보고된 이상약물반응 중 이약을 투여 받은 환자에서 2%이상으로 보고된 이상약물반응
| 신체/기관 분류 | 이상약물반응 |
| 정신장애 | 불안 |
| 신경계장애 | 좌불안석*, 파킨슨증* |
| 위장관계 장애 | 복부불쾌감 |
| 근골격계 및 결합조직 장애 | 근골격통 |
| 전신 장애 및 투여 부위 상태 | 투여부위반응 |
* 좌불안석은 운동과다증, 하지불안증후군, 안절부절을 포함하며; 파킨슨증은 운동불능증, 운동완만, 톱니바퀴경축, 침흘림, 추체외로 증상, 미간반사 이상, 근경축, 근긴장, 근골격 경직을 포함한다.
4건의 이중맹검, 위약대조, 정신분열병(조현병) 임상시험의 통합된 데이터 세트에서 리스페리돈 그리고/또는 팔리페리돈에서 보고된 이상약물반응 중 이약을 투여 받은 환자에서 2%미만으로 보고된 이상약물반응은 표 4b에 나타내었다.
표 4b. 4건의 이중맹검, 위약대조, 정신분열병(조현병) 임상시험의 통합된 데이터 세트에서 리스페리돈 그리고/또는 팔리페리돈에서 보고된 이상약물반응 중 이약을 투여 받은 환자에서 2%미만으로 보고된 이상약물반응
| 신체/기관 분류 | 이상약물반응 |
| 감염 및 기생충 침입 | 진드기피부염, 기관지염, 연조직염, 귀감염, 안구감염, 인플루엔자, 손발톱진균증, 폐렴, 기도감염, 부비동염, 피하 농양, 편도염, 요로감염 |
| 혈액 및 림프계 장애 | 호중구감소증, 백혈구수감소 |
| 면역계 장애 | 과민성 반응 |
| 대사 및 영양 장애 | 식욕부진, 혈중 콜레스테롤 증가, 혈액 트리글리세라이드 증가, 식욕감소, 고혈당, 식욕증가, 다음증, 체중감소 |
| 정신 장애 | 우울증, 수면장애 |
| 신경계 장애 | 평형장애, 뇌혈관사고, 경련*, 주의력장애, 체위성 어지러움, 구음장애, 운동이상증*, 근긴장이상*, 감각저하, 감각이상, 정신운동 과다활동증, 실신, 만발성 운동장애, 떨림 |
| 눈의 장애 | 눈마름, 눈굴림, 눈물분비증가, 눈충혈, 시야흐림 |
| 귀 및 미로 장애 | 귀 통증, 현기증 |
| 심장 장애 | 방실차단, 서맥, 전도장애, 심전도 이상, 심전도 QT 지연, 두근거림, 체위성 기립성 빈맥 증후군, 동부정맥, 빈맥 |
| 혈관장애 | 기립성저혈압 |
| 호흡기, 흉부 및 종격동 장애 | 기침, 호흡곤란, 코피, 비충혈, 인후두통, 폐울혈, 기도울혈, 천명 |
| 위장관계 장애 | 소화불량, 연하곤란, 분변의 실금, 위내공기참, 위장염, 혀부기 |
| 간담도 장애 | 감마-글루타밀기전이효소(GGT) 증가, 간 효소 증가, 아미노기전이효소 증가 |
| 피부 및 피하조직 장애 | 여드름, 건조한 피부, 홍반, 각화과다증, 가려움, 발진, 두드러기 |
| 근골격계 및 결합조직 장애 | 관절통, 허리 통증, 관절경직, 관절부기, 근육연축, 목의 통증 |
| 신장 및 요로계 장애 | 배뇨곤란, 빈뇨증, 요실금 |
| 생식계 및 유방 장애 | 무월경, 사정장애, 발기장애, 젖분비과다, 여성유방증, 성기능장애, 질분비물 |
| 전신 장애 및 투여 부위 상태 | 가슴 불편감, 오한, 얼굴부종, 보행 이상, 경화, 무력증(malaise), 부종*, 발열, 갈증 |
| 외상, 중독 및 시술 합병증 | 추락 |
* 경련은 대발작을 포함하며; 운동이상증은 무정위운동, 무도병, 무도무정위운동, 운동장애, 근연축, 간대성근경련을 포함하며; 근긴장이상은 눈꺼풀연축, 자궁경부연축, 전망경련, 얼굴경련, 과다근육긴장증, 후두연축, 불수의적 근육수축, 근긴장증, 안구회선, 활모양강직, 구인두연축, 흉막경직, 경련미소, 강축, 혀마비, 혀연축, 기운목, 입벌림장애를 포함하며; 부종은 전신부종, 말초부종, 오목부종을 포함한다.
다른 임상시험에서 리스페리돈 그리고/또는 팔리페리돈에서 보고된 이상약물반응 중 4건의 이중맹검, 위약대조, 정신분열병(조현병) 임상시험의 통합된 데이터 세트에서 이약을 투여 받은 환자에서 보고된 것이 아닌 이상약물반응은 표 4c에 나타내었다.
표 4c. 다른 임상시험에서 리스페리돈 그리고/또는 팔리페리돈에서 보고된 이상약물반응 중 4건의 이중맹검, 위약대조, 정신분열병(조현병) 임상시험의 통합된 데이터 세트에서 이약을 투여 받은 환자에서 보고된 것이 아닌 이상약물반응
| 신체/기관 분류 | 이상약물반응 |
| 감염 및 기생충 침입 | 방광염 |
| 혈액 및 림프계 장애 | 빈혈, 호산구 수 증가, 적혈구 용적률 감소 |
| 면역계 장애 | 아나필락시스 반응 |
| 내분비계 장애 | 요당 존재, 고프로락틴혈증 |
| 대사 및 영양 장애 | 고인슐린혈증 |
| 정신 장애 | 성불감증, 둔화정동, 착란상태, 성욕감소 |
| 신경계 장애 | 뇌혈관 장애, 협조이상(coordination abnormal), 의식수준 저하(depressed level of consciousness), 당뇨병성 혼수, 머리떨림, 의식소실, 신경이완제악성 증후군, 자극에 무반응 |
| 눈의 장애 | 결막염, 안구운동 장애, 녹내장, 눈부심 |
| 귀 및 미로 장애 | 이명 |
| 혈관 장애 | 홍조, 저혈압, 허혈 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격동 장애 | 발성장애, 과다호흡, 흡인폐렴, 수포음 |
| 위장관계 장애 | 입술염, 대변덩이(faecaloma), 장폐쇄 |
| 피부 및 피하조직 장애 | 약물발진, 지루성피부염, 피부변색 |
| 근골격계 및 결합조직 장애 | 혈중 크레아틴인산활성효소 증가, 근육약화, 이상자세, 횡문근융해 |
| 생식계 및 유방 장애 | 유방분비물, 유방불편감, 유방울혈, 유방비대, 월경장애*, 월경 지연 |
| 전신 장애 및 투여 부위 상태 | 체온 증가, 체온 감소, 약물금단증후군 |
*월경장애는 월경불순, 희발월경을 포함한다.
10) 시판 후 조사
팔리페리돈 그리고/또는 리스페리돈의 시판 후 경험에서 보고된 이상약물반응은 표 5에 나타내었다. 발생률은 다음의 정의에 따라 나타내었다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000, 개별보고 포함), 알려지지 않음 (사용가능한 데이터로 추정 불가)
표5. 팔리페리돈의 자발보고율로부터 추정한 빈도에 따른 팔리페리돈 그리고/또는 리스페리돈의 시판 후 경험에서 밝혀진 약물이상반응
| 신체/기관분류 | 빈도 | 이상반응 |
| 혈액 및 림프계 장애 | 매우 드물게 | 무과립구증, 혈소판감소증 |
| 내분비계 장애 | 알려지지 않음 | 부적절한 항이뇨 호르몬 분비 |
| 대사 및 영양장애 | 매우 드물게 | 당뇨병, 당뇨병성 케톤산증, 저혈당증 |
| 알려지지 않음 | 수분중독 |
| 정신장애 | 매우 드물게 | 긴장증, 조증, 몽유병 |
| 알려지지 않음 | 수면 관련 섭식장애 |
| 신경계장애 | 매우 드물게 | 미각이상 |
| 눈장애 | 알려지지 않음 | 수술중 홍채긴장저하증후군 |
| 심장장애 | 매우 드물게 | 심방세동 |
| 혈관장애 | 매우 드물게 | 심부정맥혈전증, 폐색전증 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격동 장애 | 매우 드물게 | 수면무호흡증후군 |
| 위장관계장애 | 매우 드물게 | 췌장염 |
| 매우 드물게 | 장폐쇄 |
| 간담도계 장애 | 알려지지 않음 | 황달 |
| 피부 및 피하조직 장애 | 드물게 | 혈관부종 |
| 매우 드물게 | 탈모 |
| 알려지지 않음 | 호산구 증가와 전신성 증상을 동반한 약물반응(DRESS: Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), 스티븐스-존슨 증후군, 독성 표피 괴사 용해 |
| 신장 및 요로계 장애 | 매우 드물게 | 요저류 |
| 임신, 산후기 및 출산전후기 상태 | 매우 드물게 | 신생아 약물금단증상 |
| 생식계 및 유방 장애 | 매우 드물게 | 지속발기증 |
| 전신 장애 및 투여 부위 상태 | 매우 드물게 | 저체온증, 투여부위의 농양, 연조직염 및 혈종 |
| 알려지지 않음 | 투여부위의 낭종, 괴사 및 궤양 |
시판후 경험에서 매우 드물게, 이전에 경구 팔리페리돈 또는 경구 리스페리돈에 내약성을 보인 환자에서 이 약을 투여 후 아나필락시스반응을 보인 사례가 보고되었다.
11) 국내 시판 후 조사 결과
<1개월 지속형 주사제>
국내에서 재심사를 위하여 9년 동안 2,797명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 27.17%(760/2,797명, 총 1,460건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
| | 인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 1.97% (55/2,797명, 63건) | 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 0.54% (15/2,797명, 18건) |
| 드물게(0.01～0.1%미만) | 각종 정신 장애 | 공격성, 불안, 자살 완료, 망상, 자살 시도, 우울증, 충동적 행동, 피해 망상, 분열 정동 장애, 자살 생각 | 환청, 정신병 악화, 불안, 자살 완료, 망상, 자살 시도, 충동적 행동, 자살 생각 |
| 각종 신경계 장애 | 추체외로 장애, 정신상태악화 | 추체외로 장애, 정신상태악화 |
| 대사 및 영양 장애 | 당뇨병, 수분 중독 | - |
| 감염 및 기생충 감염 | 위장염, 급성 신우신염 | - |
| 각종 심장 장애 | 심정지 | 심정지 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 | 사망 | - |
| 손상, 중독 및 시술 합병증 | 상지 골절 | - |
| 임상 검사 | 체중 감소 | - |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 | 과다 환기 | - |
| 외과적 및 내과적 시술 | 손가락 절단 | - |
| 각종 혈관 장애 | 고혈압 | - |
| 흔하지 않게(0.1～1% 미만) | 각종 정신 장애 | 정신분열병악화, 환청, 정신병 악화 | 정신분열병악화 |
| 각종 신경계 장애 | 정좌 불능 | 정좌 불능 |
또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.
| | 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례 7.87%(220/2,797명, 281건) | 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 1.68%(47/2,797명, 59건) |
| 드물게(0.01～0.1%미만) | 각종 정신 장애 | 불안 장애, 자살 완료, 담화 곤란, 충동적 행동, 변화된 기분, 신체 증상 장애, 자살 시도, 의지 상실, 급성 정신병, 정동 장애, 관계 망상, 비현실감, 약물 의존, 혼합 환각, 의도적 자해, 무언증, 공황 장애, 편집증, 공포증, 신체 망상, 긴장, 납굴증 | 환청, 망상, 정신 운동성 지연, 정신병 악화, 자극 과민성, 강박 장애, 피해 망상, 불안 장애, 자살 완료, 충동적 행동, 변화된 기분, 자살 시도, 정동 장애, 의도적 자해 |
| 감염 및 기생충 감염 | 치은염, 단순 포진, 치주염, 질 감염, 구강 농양, 모낭염, 맥립종, 급성 중이염, 치관 주위염, 인두염, 폐결핵, 급성 신우신염, 비염, 완 백선, 족 백선 | 비염 |
| 각종 신경계 장애 | 표정 상실, 서투름, 치매, 얼굴 마비, 감각 과민, 활동 떨림, 편두통, 파킨슨 보행,이상 후각, 송과체 낭종, 긴장성 두통 | 기억 이상, 정신상태악화, 표정 상실, 감각 과민, 파킨슨 보행, 활동 떨림, 송과체 낭종, 긴장성 두통 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 | 사망, 이상한 느낌, 점막 소수포 | - |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 | 구인두 통증, 가래 증가, 딸꾹질, 비강 건조, 습성 기침, 알레르기성 비염 | 구인두 통증 |
| 대사 및 영양 장애 | 이상 지질 혈증, 고중성지방 혈증, 저나트륨 혈증, 섭식 항진, 비만 | 고지혈증, 고중성지방 혈증,저나트륨 혈증, 비만 |
| 각종 위장관 장애 | 위염, 위장관 장애, 위 식도 역류 질환, 배변 습관 변화, 치핵, 마비성 장폐색증, 입 궤양 형성, 식도염, 치아 강직 | 배변 습관 변화 |
| 손상, 중독 및 시술 합병증 | 인대 염좌, 피부 찰과상, 절지동물에 물림, 타박상, 골절, 상지 골절 | - |
| 임상 검사 | 간 기능 시험 증가, 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 연장, C-반응 단백질 증가, 심전도 ST 분절 상승, 헤모글로빈 감소, 허리 둘레 증가 | 간 기능 시험 증가, 간 기능 시험 이상, 심전도 ST 분절 상승 |
| 피부 및 피하 조직 장애 | 접촉 피부염, 피부염, 건조 습진, 다한증, 건선 | 습진, 접촉 피부염, 건조 습진, 다한증 |
| 각종 눈 장애 | 각막염, 눈 장애, 눈 통증, 망막 장애 | 눈 장애 |
| 신장 및 요로 장애 | 야간뇨, 신 낭종 | - |
| 생식계 및 유방 장애 | 월경통, 사정 기능 상실, 과소 월경, 전립선염 | 월경통, 사정 기능 상실, 과소 월경 |
| 간담도 장애 | 간 기능 이상, 간 지방증, 간염 | - |
| 근골격 및 결합 조직 장애 | 관절염, 척추 내 추간판 돌출 | - |
| 외과적 및 내과적 시술 | 손가락 절단, 의료 기기 제거 | - |
| 혈액 및 림프계 장애 | 철 결핍성 빈혈 | - |
| 각종 심장 장애 | 심정지 | 심정지 |
| 양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함) | 지루 각화 | - |
| 사회 환경 | 개인 위생 불량 | - |
| 흔하지 않게(0.1～1% 미만) | 각종 정신 장애 | 환청, 환각, 망상, 공격성, 정신 운동성 지연, 정신병 악화, 자살 생각, 자극 과민성, 우울한 기분, 강박 장애, 공황 반응, 피해 망상 | 정신분열병악화, 자살 생각, |
| 각종 신경계 장애 | 기억 이상, 정신상태악화 | - |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 | 통증, 흉통 | 통증 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 | 콧물 | - |
| 대사 및 영양 장애 | 고지혈증 | - |
| 임상 검사 | 간 기능 시험 이상 | - |
| 피부 및 피하 조직 장애 | 습진 | - |
| 흔하게(1～10%미만) | 각종 정신 장애 | 정신분열병악화 | - |
<3개월 지속형 주사제>
국내에서 재심사를 위하여 9년 동안 418명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 10.77% (45/418명, 총 65건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
| | 인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 0.96% (4/418명, 4건) | 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 0.24% (1/418명, 1건) |
| 흔하지 않게(0.1～1% 미만) | 각종 정신 장애 | 정신분열병악화 | - |
| 전신 장애 및 투여부위 병태 | 사망 | 사망 |
또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.
| | 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례 3.11% (13/418명, 15건) | 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 0.96% (4/418명, 4건) |
| 흔하지 않게(0.1～1% 미만) | 각종 정신 장애 | 환청, 환각, 강박 인격 장애, 피해 망상 | 환청, 환각, 강박 인격 장애 |
| 각종 신경계 장애 | 기면 | - |
| 각종 눈 장애 | 결막 충혈 | - |
| 각종 위장관 장애 | 위염 | - |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 | 사망 | 사망 |
| 감염 및 기생충 감염 | 대상 포진 | - |
| 임상 검사 | 간 기능 시험 증가 | - |
| 손상, 중독 및 시술 합병증 | 쇄골 골절 | - |
| 대사 및 영양 장애 | 고지혈증 | - |
| 생식계 및 유방 장애 | 질 출혈 | - |
■ 5. 일반적 주의
1) 신경이완제 악성 증후군(Neuroleptic Malignant Syndrome: NMS)
이 약을 포함한 항정신병 약물과 관련하여 신경이완제 악성 증후군에 의한 잠재적으로 치명적인 복합증후군이 보고되었다. 신경이완제 악성 증후군의 임상적 증상은 고체온증, 근강직, 정신상태 변화, 자율신경불안증(불규칙한 맥박 또는 혈압, 빈맥, 발한, 심 부정맥) 등이다. 추가적인 증상에는 크레아틴 포스포키나제 상승, 미오글로빈뇨증(횡문근융해증) 및 급성신부전 등이 있을 수 있다.
이런 증후군이 있는 환자들을 진단하는 것은 복잡하다. 진단을 내리는 시점에서, 임상적 증상이 중대한 의학적 질병(예, 폐렴, 전신 감염 등)과 치료되지 않았거나 불충분하게 치료된 추체외로증후군(EPS) 두 가지 모두를 포함하는 사례를 식별해야 한다. 감별진단에서 중요하게 고려해야 할 다른 사항에는 중추성 항콜린성 독성, 열 발작, 약물성 발열, 원발성 중추신경계 병변 등을 포함한다.
신경이완제 악성 증후군에 대한 대처는 다음을 포함하여야 한다: (1) 수반하는 치료에 필수적이지 않은 항정신병 약물과 다른 약물을 즉시 중단함 (2) 증상에 대한 집중적인 치료와 의학적 모니터링, (3) 동반된 중대한 의학적 문제에 대해 특이적 치료가 가능할 경우 이에 대한 치료. 비복잡성 신경이완제 악성 증후군의 약리학적 치료요법에 대한 공통적으로 동의된 사항은 없다.
신경이완제 악성 증후군의 재발이 보고된 바 있으므로, 환자가 신경이완제 악성 증후군으로부터 회복된 후에 항정신병 약물투여가 필요할 경우, 약물치료의 재개에 대해 면밀히 모니터링 해야 한다.
2) 만발성 운동장애
항정신병 약물을 투여한 환자에서 잠재적으로 비가역적이고 불수적인 이상운동증이 나타날 수 있다. 고령의 환자, 특히 고령 여성 환자에서 유병률이 높지만, 어떤 환자에서 이 증후군이 나타날 지 예측하는 것은 불가능하다. 항정신병 약제들이 만발성 운동장애를 야기할 수 있는 가능성이 각기 다른지는 알려져 있지 않다.
만발성 운동장애가 발병할 위험성이나 그것이 비가역적으로 될 가능성은 치료 기간이 길어지거나 환자에게 투여한 항정신병 약물의 총 축적 용량이 높아질수록 증가하는 것으로 보이지만, 비교적 짧은 기간 동안 낮은 용량으로 치료했을 경우에도 드물게 나타날 수 있다.
항정신병 치료를 중단하면 이 증후군이 부분적으로 또는 완전히 완화될 수 있지만, 확립된 만발성 운동장애에 대한 알려진 치료법은 없다. 항정신병 치료 자체가 증후군의 증상이나 징후를 억제하거나 부분적으로 억제할 수 있고 이로 인해 근원적 처리를 막을 수도 있다. 증상억제가 증후군의 장기적 경과에 미치는 영향은 알려져 있지 않다.
이러한 점을 고려했을 때, 이 약은 만발성 운동장애의 발병을 최소화 시킬 수 있는 방법으로 처방되어야 한다. 만성적인 항정신병 치료는 항정신병 약물에 반응한다고 알려진 만성적인 질병으로 고통 받는 경우의 환자들을 위해 남겨두어야 한다. 만성적인 치료를 필요로 하는 환자들에 있어 만족스러운 임상적인 반응을 보일 수 있는 최소한의 용량과 기간을 추구해야 한다. 계속적인 치료에 대한 필요성을 주기적으로 재평가하여야 한다.
이 약으로 치료한 환자에서 만발성 운동장애의 증상과 징후가 보일 경우, 투여중단을 고려해야 한다. 그러나 어떤 환자들에서는 증후군이 나타남에도 불구하고 이 약의 투여가 필요할 수 있다.
3) 추체외로 증상 및 정신자극제
정신자극제(예, 메틸페니데이트)와 팔리페리돈을 동시에 투여할 때 둘 중 하나 또는 모두를 변경하면 추체외로 증상이 나타날 수 있으므로 주의가 요구되며 약물 중단 시에는 서서히 감량하는 것을 고려하여야 한다.
4) QT 연장
팔리페리돈은 교정 QT (QTc) 간격의 중등도 증가를 유발한다. 팔리페리돈은 Class 1A (예: 퀴니딘, 프로카인아마이드) 또는Class III (예: 아미오다론, 소타롤), 항부정맥 약물, 항정신병 약물(예: 클로르프로마진, 치오리다진), 항생물질(예: 가티플록사신, 목시플록사신) 혹은 QTc를 연장시킨다고 알려진 다른 계열의 약물과 병용해서는 안 된다. 팔리페리돈은 선천성 QT 연장증후군 환자와 심 부정맥의 병력이 있는 환자에게는 사용을 피해야 한다.
특정 환경이 토르사드 드 포인트(torsade de pointes) 및/또는 QTc를 지연시키는 약물의 사용과 연관된 돌연사의 발생 빈도를 증가시킬 수 있다. 이는 (1) 서맥, (2) 저칼륨혈증 또는 저마그네슘혈증, (3) QTc 간격을 연장시키는 다른 약물의 병용, (4) 선천성 QT 간격 연장 증후군의 존재 등이다.
경구 팔리페리돈이 QT 간격에 미치는 영향을 정신분열병(조현병)과 정신분열(조현)정동장애를 가진 성인에서의 이중맹검, 활성 대조군(목시플록사신 400mg 단회투여), 다기관 QT 연구, 그리고 3건의 정신분열병(조현병)이 있는 성인환자에서의 위약대조군 및 활성대조군, 6주, 고정 용량 시험에서 평가하였다.
QT연구(n=141)에서 8mg 경구 팔리페리돈 속방정(n=50)의 경우 8일차 투여 1.5시간 후에 QTcLD가 위약 효과를 제거하고 베이스라인으로부터 평균 12.3 msec (90% CI: 8.9; 45.6) 증가한 것으로 나타났다. 8mg 용량의 팔리페리돈 속방정(Cmax ss=113ng/mL)에서 관찰된 평균 정상상태 혈장 최고 농도는 이 약을 삼각근에 최대권장용량인 234mg투여했을 때 관찰된 노출량의 두 배 이상이었다(예측 중앙값 Cmax=50ng/mL). 같은 연구에서 4mg 용량의 팔리페리돈 속방정(Cmax ss=35ng/mL)은 2일차 투여1.5시간 후에 QTcLD가 위약 효과를 제거하고 6.8msec 증가한 것으로 나타났다(90%CI: 3.6; 10.1).
경구 팔리페리돈 서방정에 대한 3건의 고정용량 유효성 시험에서 심전도(ECG)를 다양한 시점에서 측정한 결과, 경구 팔리페리돈 12mg 투여군의 시험대상자 중 단 1명만이 6일째의 한 시점에서 60msec을 초과하는 변화를 보였다(62msec 증가).
이 약의 정신분열병(조현병) 시험대상자에 대한 고정 용량 유효성 연구 4 건 및 정신분열(조현)정동장애 시험대상자에 대한 장기연구에서는 QTcLD 변화값이 60msec를 초과하는 시험대상자가 없었고, 어떤 시점에서도 QTcLD 값이 500msec를 초과하는 시험대상자가 없었다. 유지요법 연구에서는 QTcLD 변화값이 60msec를 초과하는 시험대상자가 없었고, 시험대상자 1명의 QTcLD 값이 507msec였으며 (Bazett 공식에 의한 QT 교정 간격[QTcB]은 483msec), 또한 이 시험대상자의 심박동은 분당 45비트였다.
5) 과민반응
시판후 경험에서 이전에 팔리페리돈 경구제 또는 리스페리돈 경구제에 내약성을 보인 환자에서 과민반응이 드물게 보고되었으며, 아나필락시스 반응, 혈관부종, 아나필락시스성 쇼크를 포함한 중증의 과민반응은 매우 드물게 보고되었다, 과민반응이 일어나는 경우 이 약의 사용을 중단하고 임상적으로 적절한 일반적인 지지요법을 시행하며, 징후와 증상이 사라질 때까지 환자를 관찰하여야 한다.
6) 고혈당 및 당뇨병
모든 비정형 항정신병약물로 치료받는 환자들에서 고혈당이 보고되었는데 어떤 경우에는 아주 심해서 케톤산증 또는 고삼투성 혼수 또는 사망과 관련이 된다. 이런 사례들은 임상시험에서는 보이지 않다가 대부분 시판 후, 역학연구에서 나타났다. 이 약을 투여 받는 중 고혈당, 당뇨병, 기저 당뇨병의 악화가 보고되었다. 비정형 항정신병 약물 사용과 비정상적 글루코스와의 관계에 대한 평가는 정신분열병(조현병) 및 정신분열(조현)정동장애 환자에서 당뇨병이 증가한 배경위험이 있을 가능성과 일반 집단의 당뇨병 발병률의 증가로 인해 복잡하다. 이러한 혼란으로 인해 비정형 항정신병약물의 사용과 고혈당 관련 이상사례의 관계는 완전하게 이해되지 않았다. 그러나, 역학연구에서는 비정형 항정신병 약물로 치료받는 환자에서 투여로 인해 유발되는 고혈당 관련 이상사례의 위험성이 증가한다고 시사되었다.
당뇨병진단을 받은 환자가 비정형 항정신병 약물로 치료를 시작할 때는 정기적으로 혈당조절악화를 모니터링 해야한다. 당뇨병의 위험인자(예, 비만, 당뇨가족력)를 가지고 있는 환자가 비정형 항정신병 약물로 치료를 시작할 때는 치료 개시 및 치료 중에도 정기적으로 공복 혈당 검사를 받아야 한다.
이 약을 포함한 비정형 항정신병 약물로 치료중인 환자 모두는 다갈, 다뇨, 다식이나 쇠약을 포함한 고혈당이 있는지 모니터링 되어야 한다. 비정형 항정신병 약물로 치료 도중에 고혈당의 증상을 보이는 환자는 공복 혈당 검사를 받아야 한다. 일부 사례에서는 비정형 항정신병 약물을 중단하자 고혈당이 치유된 바 있으나, 일부 환자들은 의심되는 약물을 중단했음에도 불구하고 항 당뇨병 치료를 계속해야 했다.
7) 체중증가
비정형 항정신병약물 투여시 체중증가가 관찰되었다. 임상에서 체중을 모니터링하는 것이 권장된다.
표6. 4개의 9주에서 13주의 고정용량, 위약대조 정신분열병(조현병) 임상시험에서 보고된 평균 체중변화(kg) 및 ≥7%의 체중증가가 있는 시험대상자의 발생률(%)
| | | 이 약 |
| | 위약 | 39 mg | 78 mg | 156 mg | 234/39 mga | 234/156 mga | 234/234 mga |
| 시험대상자 | n=451 | n=116 | n=280 | n=267 | n=137 | n=144 | n=145 |
| 평균 체중 변화(kg) | -0.4 | 0.4 | 0.8 | 1.4 | 0.4 | 0.7 | 1.4 |
| ≥7%의체중증가가 있는 시험대상자의 발생률(%) | 3.3 | 6.0 | 8.9 | 9.0 | 5.8 | 8.3 | 13.1 |
a 234mg의 개시용량을 사용한 후 매 4주 마다 삼각부 또는 둔부에 39mg, 156mg, 234mg을 투여하였다. 그 외 투여집단(39mg, 78mg, 156mg)은 둔부군에만 투여된 임상시험이었다.
유지요법 시험의 33주간의 공개기(9주 가변용량 이행기와 이후의 24주간의 유지기 가변용량 및 최소 12주 고정 용량) 동안, 이 약 투여 피험자의 12%가 이 기준에 부합하였고, 공개기 베이스라인으로부터의 평균(SD) 체중변화는 +0.7 (4.79) kg이었다. 다양한 기간의 이중맹검기에서, 이 약 투여 피험자의 6%가 이 기준(이중맹검기로부터 종료점까지 체중이 7% 이상 증가)에 부합하였고, 위약 치료 피험자의 3%가 이 기준에 부합하였다. 이중맹검 베이스라인으로부터의 평균 체중 변화는 이 약에서 +0.5 kg이었고 위약에서 -1.0kg이었다. 이 연구의 공개 연장기에서도 비슷한 결과가 관찰되었다.
최고용량인 234 mg으로 평가한 장기 라벨공개 약동 및 안전성 임상에서 이 약은 29주에서 +2.4 kg (n=134), 53주에서 +4.3 kg (n=113)의 평균체중변화와 관련이 있었다.
정신분열(조현)정동장애가 있는 시험대상자의 장기 임상에서 초기 25주 공개라벨 기간 동안, 이 약 투여군은 +2.2kg의 평균 체중변화와 관련이 있었으며, 시험대상자의 18.4% (n=653)에서 ≥7%의 체중 증가가 있었다. 이후에 바로 연결되어 진행된 15개월 이중맹검 위약대조기간동안 이 약을 투여받은 시험대상자는 -0.2kg의 평균 체중변화와 관련이 있었으며, 시험대상자의 13% (n=161)에서 ≥7%의 체중 증가가 있었다. 위약투여군은 -0.8 kg의 평균체중변화 및 시험대상자의 6% (n=168)에서 ≥7%의 체중 증가가 있었다
8) 기립성 저혈압과 실신
팔리페리돈은 알파 차단 작용을 하기 때문에 어떤 환자들에 있어서는 기립성 저혈압 및 실신을 일으킬 수 있다. 고정용량, 이중맹검, 위약대조군 시험 4 건에서 이 약의 권장용량인 39mg - 234mg을 투여한 시험대상자의 1% 미만(4/1293)에서, 위약 치료 시험대상자의 0% (0/510)에서 실신이 보고되었다. 고정용량, 유효성 연구 4 건에서 이 약 치료 시험대상자의 1% 미만(2/1293)에서, 위약 시험대상자의 0% (0/510)에서 기립성 저혈압이 이상사례로서 보고되었다. 장기간 연구에서의 기립성 저혈압 및 실신 발생률은 단기간 연구에서의 발생률과 유사하였다.
이 약은 심혈관계 질환자(예: 심부전, 심근경색 또는 허혈, 전도이상 등), 뇌혈관 계통 질환자 또는 저혈압의 위험성에 노출되어 있는 환자(예: 탈수, 혈액량감소, 및 항고혈압제 투여 등)에게는 신중하게 사용하여야 한다. 저혈압에 취약한 환자에 있어서 기립성 활력 징후를 모니터링 해야 한다.
9) 발작
4건의 고정용량, 이중맹검, 위약대조군 시험에서 이 약의 권장용량인 39mg - 234mg을 투여한 시험대상자의 1% 미만(1/1293)이 경련의 이상사례를 경험하였고 위약 투여 시험대상자의 1% 미만(1/510)이 대발작을 경험하였다. 다른 항정신병 약물과 마찬가지로, 이 약은 발작의 병력이 있거나 발작의 역치가 낮아질 수 있는 상태의 환자에서는 주의 깊게 사용하여야 한다. 발작 역치를 낮추는 상태는 65세 이상의 환자에서 더 흔하다.
10) 고령의 치매관련 정신병 환자에 있어 뇌졸중을 포함한 뇌혈관 약물이상반응
치매가 있는 고령의 시험대상자에서 리스페리돈, 아리피프라졸 및 올란자핀의 위약대조군 시험에서 위약 치료 시험대상자에 비해 사망을 포함한 뇌혈관 약물이상반응(뇌졸중 및 일과성허혈발작)의 빈도가 더 높았다. 경구 팔리페리돈과 이 약은 연구가 행해진 시기에는 시판되지 않았고 치매관련 정신병 환자의 치료에는 허가되지 않았다.
11) 백혈구 감소증, 호중구 감소증 및 무과립구증
백혈구 감소증, 호중구 감소증 및 무과립구증이 이약을 포함한 항정신병 약물과 관련하여 보고되었다. 무과립구증은 시판후 조사에서 매우 드물게(<1/10,000 환자) 보고되었다. 백혈구 감소증 및 호중구 감소증의 가능한 위험인자에는 기존의 낮은 백혈구 수치와 약물로 인한 백혈구 감소증 및 호중구 감소증의 병력 등이 있다. 임상적으로 유의하게 낮은 백혈구 수치나 약물로 인한 백혈구 감소증 및 호중구 감소증의 병력을 가진 환자들은 치료 시작 후 몇 개월간 빈번히 CBC 모니터링을 해야 하고 임상적으로 다른 원인 요소가 없이 백혈구 수치가 임상적으로 유의하게 감소하는 징후가 처음 나타났을 때에는 이 약을 중단하는 것을 고려해야 한다.
임상적으로 유의할 만한 호중구 감소증을 보이는 환자는 발열이나 다른 감염의 증상이나 징후 등을 주의깊게 모니터링 해서 그런 징후나 증상이 나타날 경우 신속히 처리하여야 한다. 중증의 호중구 감소증(절대 호중구 수치 1000/mm3 미만) 환자는 이 약을 중단하여야 하고, 회복될 때까지 백혈구 수치를 지켜보아야 한다.
12) 정맥 혈전색전증
항정신병 약물을 사용한 환자에서 정맥 혈전색전증이 발생한 경우가 보고되었다. 항정신병 약물을 사용중인 환자는 흔히 정맥 혈전색전증에 대한 후천적인 위험인자를 가지고 있으므로, 이약을 사용하기 전과 사용 중 정맥 혈전색전증에 대한 모든 가능한 위험인자를 파악해야하고, 예방적인 조치가 취해져야 한다.
13) 동반 질환이 있는 환자
이 약의 특정 동반 질환이 있는 환자에서의 임상적 경험은 제한적이다.
파킨슨증이나 Lewy Body 치매 환자는 항정신병 약물에 대한 감수성이 높다고 보고되어 있다. 이러한 감수성 증가의 소견으로는 혼동, 둔마, 자주 넘어지는 자세 불안정, 추체외로증상, 그리고 신경이완제 악성 증후군과 일치하는 임상 증상 등이 포함된다.
이 약은 근래에 심근경색이나 불안정한 심장질환의 병력이 있었던 환자에서 평가할 수 있는 정도로 사용되지 않았다. 이런 진단이 내려진 환자들은 시판 전 임상 시험에서 제외되었다. 이 약은 기립성 저혈압의 위험성이 있으므로, 심혈관계 질환이 있다고 알려진 환자에 있어 주의를 기울여야 한다.
14) 지속발기증
알파 교감신경 차단 효과가 있는 약물은 지속 발기증을 유도한다고 보고된 바 있다. 팔리페리돈의 시판 후 조사에서는 지속발기증이 보고되었다. 지속발기증이 심각한 경우 외과적 처치가 필요할 수도 있다.
15) 체온 조절
항정신병 약물이 심부체온을 감소시키는 신체의 능력을 방해할 수 있다. 과격한 운동, 과다한 열에의 노출, 항콜린성 활성이 있는 약물과의 병용투여 또는 탈수환자와 같이 심부체온을 상승시킬 수도 있는 상태를 경험할 환자에게 이 약을 처방할 때에는 적절한 주의가 권장된다.
16) 항구토작용
팔리페리돈의 비임상시험에서 항구토작용이 관찰되었다. 이러한 영향이 사람에서 나타날 경우, 어떤 약
물의 과량투여 증상 및 징후 또는 위장관 폐색, 레이 증후군 및 뇌종양과 같은 상태가 은폐될 수 있다.
17) 자살
자살시도의 가능성은 정신질환에 내재된 것이므로, 고위험군 환자들은 약물치료와 함께 면밀한 감시가 필요하다.
18) 혈전성 혈소판감소성 자반증 (TTP)
경구 팔리페리돈이나 이 약의 임상시험 중 혈전성 혈소판감소성 자반증이 관찰된 사례는 없었다. 혈전성 혈소판감소성 자반증 사례가 리스페리돈 투여과 관련하여 보고된 적은 있지만 리스페리돈 치료와의 관련성은 알려진 바 없다. 이 약의 시판후 경험에서 혈전성 혈소판감소성 자반증이 관찰된 사례가 보고되었다.
19) 투여 시 주의할 사항
이 약은 근육 내 주사용이며 부주의로 인해 혈관에 주사하지 않도록 주의를 기울여야 한다.
20) 수술 중 홍채긴장저하증후군(Intraoperative Floppy Iris Syndrome)
이 약을 포함하여, 아드레날린성 알파 1a-차단제를 투여받은 환자에서 백내장 수술을 받는 동안 수술 중 홍채긴장저하증후군이 관찰되었다. 홍채긴장저하증후군은 수술 중 그리고 수술 후 눈의 합병증 위험을 증가시킬 수 있다. 아드레날린성 알파 1 a-차단제를 복용 중이거나 복용한 적이 있는 경우에는 이를 수술 전에 안과 수술의사에게 반드시 알려야 한다. 백내장 수술 전에 알파 1 차단제 치료를 중단하는 것에 대한 잠재적인 유익성은 확립되지 않았으며, 항정신병 치료를 중단하는 것에 대한 위험성을 고려하여 판단해야 한다.
21) 고프로락틴혈증
도파민 D2 수용체에 길항하는 다른 약물들과 마찬가지로, 팔리페리돈은 프로락틴 수치를 증가시키며 만성적인 투여기간 내내 그 상승이 지속된다. 팔리페리돈은 리스페리돈에서 나타난 것과 유사한 프로락틴 증가 효과가 있고, 리스페리돈은 다른 항정신병 약물에 비해 더 높은 수치의 프로락틴과 관련이 있다.
고프로락틴혈증은 병인과 상관없이 시상하부 GnRH를 억제시켜 결과적으로 뇌하수체 성선 자극 호르몬 분비의 감소를 가져온다. 이것은 결과적으로 여성과 남성에서 생식선의 스테로이드 생성을 감소시켜 생식 기능의 억제를 가져온다. 프로락틴 증가 화합물을 투여 받는 환자들에 있어서 유즙누출증, 무월경, 여성형 유방, 및 발기부전이 보고된 바 있다. 오래 지속되는 고프로락틴혈증은 생식샘저하증과 합쳐졌을 때 남성 및 여성에서 골밀도 감소를 유발할 수도 있다.
조직 배양 실험에서 사람 유방암의 약 1/3이 in vitro에서 프로락틴 의존적인 것으로 나타났고, 이는 이전에 유방암이 검출된 적이 있는 환자들에게 이 약물을 처방하고자 할 때는 잠정적으로 중요한 요소일 수 있다. 뇌하수체, 유선, 췌장의 섬세포 종양(유선암종, 뇌하수체 및 췌장의 선종)의 발생률 증가가 마우스와 랫트의 리스페리돈 암 형성 연구에서 관찰되었다. 현재까지 수행된 임상적 연구나 역학적 연구에서 사람에서의 암 생성과 이 분류 약물의 만성적인 투여와의 관련이 나타난 바 없으나, 결론을 내리기에는 증거가 제한적이다.
22) 인지력과 운동능력 장애에 대한 잠재성
이 약 투여환자에서 졸음, 진정 및 현기증이 약물이상반응으로 보고된 바 있다. 이 약을 포함한 항정신병 약물은 판단이나 생각을 흐리게 하거나 운동 능력을 감소시킬 수 있다. 위험한 기계를 다루는 일이나 운전 등 완전히 깨어 있는 정신 상태가 중요한 일을 하는 환자의 경우는 팔리페리돈 치료가 그들에게 해로운 영향을 미치지 않는다고 정당한 확신이 들 때까지 주의를 기울여야 한다.
23) 연하곤란
항정신병 약물의 사용과 식도의 운동성 저하 및 흡인은 관련이 있을 수 있다. 흡인성 폐렴은 진행성 알츠하이머 치매가 있는 환자에서 흔히 발생하고, 사망에 이르는 원인이된다. 이 약과 다른 항정신병 약물은 흡인성 폐렴의 위험성이 있는 환자에서 주의 깊게 사용되어야 한다.
24) 호산구 증가와 전신성 증상을 동반한 약물반응 (DRESS: Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms)
시판 후 경험에서 DRESS는 동일 계열의 비정형 항정신병 의약품과 연관이 있다고 보고 되었다.
■ 6. 상호작용
이 약과 QT 간격을 연장시키는 것으로 알려진 약물을 함께 처방할 때는 주의하여야 한다.
팔리페리돈팔미테이트는 팔리페리돈으로 가수분해되므로, 약물-약물 상호작용의 가능성을 평가할 때에는 경구 팔리페리돈에 대한 연구결과를 고려하여야 한다.
1) 이 약이 다른 약물에 영향을 미칠 가능성
팔리페리돈의 일차 중추신경계 영향을 고려하여, 이 약은 다른 중추신경계에 작용하는 약물 및 알코올과 병용 시 주의해야 한다. 팔리페리돈은 레보도파와 기타 도파민 작용제의 영향을 길항할 수 있다.
기립성 저혈압 유발 가능성 때문에, 이러한 가능성이 있는 다른 치료 약물과 이 약을 투여할 때 상가적인 영향이 나타날 수 있다.
정상상태(steady state)에서 팔리페리돈 서방정(1일 1회 12mg)을 디발프록스 나트륨 서방정(1일 1회 500mg에서 2000mg)과 병용 투여하였을 때, 발프로에이트의 정상상태에 영향을 미치지 않는다.
이 약과 리튬의 약동학적 상호작용 가능성은 적다.
팔리페리돈은 사이토크롬 P450 isozyme에 의해 대사되는 약물과 임상적으로 중대한 약물동력학 상호작용을 유발할 것으로 예상되지 않는다. 인간의 간장에서 추출한 microsome으로 수행한 in vitro 시험에서 팔리페리돈은 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5를 포함하여 사이토크롬 P450 isozyme에 의해 대사되는 약물의 대사를 저해하지 않았다. 따라서 팔리페리돈은 이러한 대사경로로 대사되는 약물의 소실을 임상적으로 유의하게 저해하리라 예상되지 않는다. 팔리페리돈은 효소 유도 특성을 가지는 것으로 예상되지 않는다.
팔리페리돈은 고농도에서 P-glycoprotein (P-gp)의 약한 저해제이다. In vivo 자료는 없으며 임상적 유의성도 밝혀진 바 없다.
2) 다른 약물이 이 약에 영향을 미칠 가능성
팔리페리돈은 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19의 기질이 아니다. 이는 이러한 isozyme의 저해제나 유도제와 상호작용이 일어나지 않을 것임을 나타낸다. In vitro 시험에서 CYP2D6와 CYP3A4가 팔리페리돈 대사에 경미하게 관여할 수 있음이 확인되었지만, in vivo 시험에서 isozyme에 의한 배출 감소가 나타나지 않았으며 전체 체내 소실의 일부에만 관여하는 것으로 나타났다. In vitro 연구에서 팔리페리돈은 P-gp의 기질인 것으로 나타났다.
경구 팔리페리돈 서방정 1일 1회와 카바마제핀 200 mg을 1일 2회를 병용 투여한 경우 팔리페리돈의 평균 정상상태 Cmax와 AUC 가 약 37% 감소하였다. 이는 카바마제핀에 의해 신장 P-gp 유도의 결과로, 팔리페리돈의 신장 소실율이 상당한 정도인 35% 증가한 것에 기인한다. 미변화체의 뇨배설은 약간 감소하는 것으로 나타났는데, 이는 카바마제핀 병용시 CYP대사나 팔리페리돈의 생체이용률에 영향이 적은 것을 의미한다. 카바마제핀 복용을 시작하는 경우 이 약용량을 재평가하여, 필요하다면 이 약의 용량을 증량해야 한다. 반대로, 카바마제핀 복용을 중단하는 경우 이 약의 용량을 재평가하여 필요하다면 용량을 감량해야 한다.
팔리페리돈 서방정 12mg 1회량을 디발프록스 나트륨 서방정(정상상태에서 1일 500mg 2정)과 병용 투여하였을 때, 팔리페리돈의 Cmax와 AUC가 약 50% 증가하는 결과를 보였는데, 이것은 경구 흡수 증가로 인한 것일 가능성이 있다. 전신 청소율에 유의한 영향이 관찰되지 않았기 때문에, 디발프록스 나트륨 서방정과 이 약 근육 주사간 임상적으로 유의한 상호작용은 예상되지 않는다. 이 상호작용은 이 약으로 연구된 것은 아니다.
리튬과 이 약과의 약동학적 상호작용은 가능성이 적다.
3) 이 약과 리스페리돈 또는 경구용 팔리페리돈의 병용 사용
팔리페리돈은 리스페리돈의 주요 활성대사체이므로, 리스페리돈 또는 경구용 팔리페리돈을 이 약과 병용투여 할 경우에는 효과가 증가될 수 있으므로 주의하여야 한다. 이 약과 다른 항정신병 약물을 병용하는 것에 대한 안전성 자료는 제한적이다.
4)정신자극제
정신자극제(예, 메틸페니데이트)와 팔리페리돈을 동시에 투여할 때 둘 중 하나 또는 모두를 변경하면 추체외로 증상이 발생할 수 있다.
■ 7. 임부, 수유부, 소아, 고령자에 대한 투여
1) 임부
임신한 랫트에 기관형성기 동안 이 약의 최대권장용량인 234mg의 10배(mg/m2 기준)에 이르는 팔리페리돈팔미테이트 250mg/kg을 근육 주사했을 때, 차산자에 대해 투여와 관련한 영향은 없었다.
임신한 랫트와 토끼에 팔리페리돈을 기관형성기에 경구 투여한 연구에서, 팔리페리돈 서방정의 최대권장용량(12mg/일)의 8배(mg/m2 기준)까지 시험하였을 때(랫트에서 10 mg/kg/일, 토끼에서 5 mg/kg/일), 태아이상은 증가하지 않았다.
리스페리돈(랫트와 인간에서 팔리페리돈으로 광범위하게 전환됨)의 랫트 생식 연구에서, 리스페리돈 최대권장용량보다 적은 경구 투여량(mg/m2 기준)에서 차산자 사망이 증가하였다 (리스페달 허가사항 참고).
임신기간동안 근육주사용 팔리페리돈 팔미테이트 또는 경구 팔리페리돈의 사용에 대한 안전성은 확립되지 않았다
미국의 청구 데이터베이스(claims database)를 근거로 실시한 후향적 관찰 코호트연구에서 임신 1기에 항정신병 약물 투여군과 미투여군에 대한 신생아의 선천적 기형 위험도를 비교하였다. 리스페리돈의 활성대사체인 팔리페리돈은 이 연구에서 명확하게 평가되지 않았다. 임상 데이터의 교란변수를 조정하였을 때, 리스페리돈에 대한 선천적 기형 위험도는 항정신병 약물을 투여하지 않은 대조군에 비해 증가하였다. (상대위험도=1.26, 95% CI: 1.02-1.56). 본 연구 결과를 설명할 수 있는 생물학적 기전은 규명되지 않았고, 비임상시험에서 최기형성 영향은 보이지 않았다. 이 단일 관찰 연구 결과를 토대로, 리스페리돈의 자궁내노출과 선천적 기형에 대한 인과관계는 확립되지 않았다.
임신 3기에 항정신병 약물(이 약을 포함)에 노출되었던 신생아는 분만 후 다양한 중증도의 추체외로 증상 및/또는 금단 증상의 위험이 있다. 신생아의 이러한 증상은 초조, 근육긴장항진, 근육긴장저하, 떨림, 졸음, 호흡장애 또는 섭식 장애를 포함한다.
이러한 증상은 대체로 자기한정적(self-limited)이다. 팔리페리돈을 임신 말기에 사용하였을 경우 유사한 신생아 징후 및 증상을 유도하는지는 알려지지 않았다. 환자가 임신한 경우 유익성이 위해성을 상회할 때에만 사용하여야 한다.
이 약의 사람의 분만과 출산에 대한 영향은 알려지지 않았다.
2) 수유부
팔리페리돈 동물시험과 리스페리돈 인체시험에서 팔리페리돈은 유즙으로 분비되었다. 따라서 이 약을 복용한 여성은 수유를 해서는 안 된다.
3) 소아
18세 미만 환자에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되어 있지 않다.
4) 고령자
이 약의 임상시험에서 65세 이상 대상자 수가 충분하지 못하여 젊은 환자와 다르게 반응하는지 판단할 수 없었다. 보고된 다른 임상적 경험에서 고령자와 젊은 환자 간 반응의 차이는 확인되지 않았다.
이 약물은 대체로 신장으로 배설되는 것으로 알려졌으며, 신장 손상 환자에서 소실이 감소하므로, 이러한 경우 이 약의 용량을 줄여야 한다. 고령환자는 신장 기능이 떨어질 가능성이 더 크기 때문에, 용량 선택에 주의해야 하며 신장 기능에 대한 모니터링이 도움이 될 수도 있다.
■ 8. 과량투여시의 처치
1) 과량투여사례
이 약의 시판전 연구에서 과량 투여 사례는 보고된 바 없다.
이 약은 의사 또는 간호사에 의해 투여되므로 환자에 의한 과량투여의 가능성은 낮다.
팔리페리돈 과량 투여 사례가 제한적인 가운데, 시판전 경구 팔리페리돈 시험 중 보고된 몇 안 되는 과량 투여 사례 중 최대 추정 섭취량은 405 mg이었다. 관찰된 징후와 증상에는 추체외로 증상과 불안정한 걸음걸이 등이 있었다. 다른 잠재적 징후와 증상은 팔리페리돈의 알려진 약물학적 영향을 과대하게 보았을 때, 졸음과 진정, 빈맥과 저혈압, QT 연장 등이 있다. Torsade de pointes 와 심실세동이 경구 팔리페리돈 과량투여된 환자에게서 보고되었다.
팔리페리돈은 리스페리돈의 주 활성대사체이다. 리스페리돈 과량 투여 사례는 리스페리돈 첨부문서의 과량투여 부분에서 찾아볼 수 있다.
2) 처치
팔리페리돈에 대한 특정 해독제는 없다. 그러므로 환자가 회복할 때까지 적절한 보조 처치를 실시하고 의료진의 면밀한 감독과 모니터링이 지속되어야 한다. 처치필요 및 회복여부를 판정할 때 이 약의 장기 방출 특징과 팔리페리돈의 긴 겉보기 반감기를 고려해야 한다. 복합적인 약물 관련도 고려해야 한다.
급성 과량투여의 경우, 기도를 확보하고 유지해야 하며 적절한 산소 공급과 환기를 보장해야 한다. (과량투여에 따른 둔감, 발작, 또는 두부와 목의 근긴장이상이 구토유도에 의한 호흡 곤란의 위험을 초래할 수도 있다.)
부정맥에 대비하여 연속 심전도 모니터링을 포함한 심혈관 모니터링을 즉시 실시해야 한다. (항부정맥제를 팔리페리돈 급성 과량 투여 환자에 투여하였을 경우, 디소피라미드, 프로카인아미이드, 퀴니딘은 이론적으로 추가 QT-연장효과의 위험을 내재한다. 유사하게 브레틸리움의 알파 억제 특성이 팔리페리돈에 부가적으로 작용하여 문제성 저혈압을 초래할 수도 있다.)
저혈압과 순환허탈은 정맥 체액 주사 및/또는 교감신경 흥분제와 같은 적절한 방법으로 처치해야 한다 (팔리페리돈 유도 알파 억제 상황하에서는 베타 자극이 저혈압을 악화시키므로 에피네피린과 도파민은 사용하지 않는다).
중증 추체외로 증상의 경우, 항콜린제를 투여해야 한다.
환자가 회복할 때 까지, 면밀한 감독과 모니터링을 지속하여야 한다.
■ 9. 적용상의 주의
이 약은 다른 제품이나 희석액과 혼합하여서는 안 된다. 이 약은 포장된 프리필드시린지로부터 직접 근육주사로 투여하여야 한다.
이 약의 키트는 근육주사를 위한 프리필드시린지 1개와 2개의 주사침(1½ 인치, 22 게이지 및 1인치, 23 게이지)으로 구성된다.
A-22Gx1½″ 회색침기(gray hub); B-23Gx1″ 파란색 침기(blue hub); C-프리필드 시린지; D-침기 결합부 (hub); E-팁 뚜껑
이 약은 일회만 사용할 수 있다.
1) 시린지를 10초 이상 강하게 흔들어서 균질한 현탁액이 되도록 한다.
2) 적절한 주사침을 선택한다. 이 약을 삼각근에 투여할 때에 사용될 주사침의 크기는 환자의 체중에 따라 결정한다. 90kg 이상의 환자에게는 1½ 인치, 22 게이지 주사침(회색 침기)이 권장된다. 90kg 미만의 환자에게는 1 인치, 23게이지 주사침(파란색 침기)이 권장된다. 이 약을 둔부근에 투여할 때에 사용될 주사침의 크기는 1½ 인치, 22 게이지 주사침(회색 침기)이 권장된다.
3) 시린지와 팁 뚜껑을 위로 세워서 잡고, 부드럽게 돌려서 고무팁 뚜껑을 제거한다.
4) 주사침 파우치를 반 정도 벗긴다. 플라스틱 껍질 파우치를 이용해 주사침 덮개를 잡는다. 시린지를 위쪽방향으로 잡는다. 침기(needle hub)의 균열이나 손상을 방지하기 위해 부드럽게 돌려서 주사침을 시린지에 부착한다. 투여 전 항상 손상 혹은 누액의 징후가 있는지 확인한다.
5) 주사침 덮개를 주사침과 일직선을 이루는 방향으로 당긴다. 주사침 덮개를 비틀 경우에 주사침이 시린지로부터 느슨해질 수 있으므로 비틀지 않도록 한다.
6) 주사침이 연결된 시린지를 똑바로 세워서 공기를 빼낸다. 플런저를 주의 깊게 위로 움직여서 공기를 빼낸다.
7) 삼각근이나 둔부근 중 선택된 부위에 내용물 전체를 천천히 깊게 주사한다. 정맥이나 피하로 주사해서는 안 된다.
8) 주사가 끝난 후, 한손으로 엄지 또는 손가락을 이용하거나(8a, 8b), 편평한 면을 이용하여(8c) 주사침 보호시스템을 작동시킨다. 주사침 보호시스템은 "딸깍" 소리가 나면 완전히 작동된 것이다. 시린지를 적절하게 폐기한다.
8a
8b
8c
■ 10. 기타
비임상안전성자료
1) 독성 : 도파민 D2 수용체를 길항하는 다른 약물과 마찬가지로, 팔리페리돈팔미테이트는 팔리페리돈처럼, 반복 투여 독성시험에서 혈청 프로락틴 수치를 상승시켰다.
사람에서 최대권장용량인 1일 12mg 보다 각각 0.12, 0.5, 1.8배(청소년에서는 mg/m2 기준)에 해당하는, 팔리페리돈 0.16, 0.63 및 2.5mg/kg/day 경구 용량으로 유년기 랫트의 7주 독성시험에서 성장과 성발달, 생식기 형성에 어떠한 영향도 관찰되지 않았다. 암컷 랫트에서 경구로 2.5mg/kg/day를 투여하였을 때 학습과 기억에 영향을 주는 것을 제외하고, 경구 용량으로 2.5 mg/kg/day까지는 수컷과 암컷에서 신경행동발달에 영향을 미치지 않았다.
리스페리돈(팔리페리돈으로 광범위하게 전환) 0.31, 1.25 및 5 mg/kg/day 경구 용량으로 유년기 개의 40주 시험에서 0.31과 1.25 mg/kg/day 용량에서 성발달에 유해한 영향을 미치지 않았다. 0.31 mg/kg/day 용량에서 긴뼈의 성장에 영향을 주지 않았다; 1.25와 5mg/kg/day 용량에서는 영향을 미치는 것이 관찰되었다.
2) 발암성
근육주사된 팔리페리돈팔미테이트의 발암가능성은 랫트에서 평가되었다.
이 약의 최대권장용량인 234 mg 의 0.6, 2, 4배(mg/m2 기준)인 16, 47, 및 94 mg /kg/달을 투여한 암컷 랫트에서 유선 선암이 증가하였다. 효과가 없는 용량은 확립되지 않았다. 47 mg 및 94 mg /kg/달을 투여한 수컷 랫트에서는 유선 선종, 섬유 선종 및 암종이 증가하였다. 마우스의 발암성 연구는 팔리페리돈팔미테이트로 수행되지 않았다.
랫트, 마우스, 사람에서 팔리페리돈으로 광범위하게 전환되는 리스페리돈의 발암성 연구는 스위스 알비노 마우스 및 위스타 랫트로 실시되었다. 리스페리돈을 0.63, 2.5 및 10 mg/kg 용량으로 마우스는 18개월, 랫트는 25개월 동안 투여하였다. 수컷 마우스에서는 최대 내성 용량을 달성하지 못하였다. 뇌하수체선종, 내분비 췌장 선종, 유선 선암이 통계적으로 유의하게 증가하였다. 이러한 종양에 대한 효과가 없는 용량은 mg/m2 기준으로 리스페리돈 최대권장용량보다 적거나 동일하였다(리스페달 첨부문서 참조). 유선, 뇌하수체 및 내분비 췌장 종양의 증가는 설치류에서 다른 항정신성 약물의 만성 투여 후에 관찰되었고, 이는 연장된 도파민 D2 길항과 고프로락틴혈증에 의한 것으로 판단되었다. 설치류에서 발견된 이러한 종양과 사람에 대한 위험성에 대한 관련성은 알려지지 않았다.
3) 변이원성
팔리페리돈팔미테이트는 Ames 복귀 돌연변이 시험, 마우스 림프종 분석에서 변이원성 가능성을 나타내지 않았다. Ames 복귀 돌연변이 시험, 마우스 림프종 분석 또는 in vivo 랫트 소핵 시험에서 팔리페리돈의 변이원성 가능성의 증거는 나타나지 않았다.
4) 수태능의 장애
팔리페리돈팔미테이트 수태능 연구는 수행되지 않았다.
경구 투여 팔리페리돈의 수태능 연구에서, 투여 암컷 랫트 임신 확률은 팔리페리돈 2.5 mg/kg/일 용량까지는 이에 영향을 받지 않는다. 그러나, 약한 모계 독성을 유발하는 2.5 mg/kg 용량에서 착상 전 유실 및 착상 후 유실이 증가하였고, 산자수(live embroy)도 약간 감소하였다. 경구 팔리페리돈 서방정의 최대권장용량(12 mg/일)의 절반(mg/m2 체표면적 기준)인 0.63 mg/kg 용량에서는 이러한 인자에 관한 영향이 없었다.
팔리페리돈에 대한 정자 수와 활동성 연구는 수행되지 않았지만, 수컷 랫트의 수태능은 경구 팔리페리돈 용량 2.5 mg/kg/일까지는 영향이 없었다. 리스페리돈(개와 사람에서 팔리페리돈으로 광범위하게 전환됨)의 비글 개에 대한 아만성 연구에서, 시험된 모든 용량(0.31 mg/kg - 5.0 mg/kg) 에서 혈청 테스토스테론, 정자 운동성과 농도 감소가 일어났다. 혈청 테스토스테론과 정자 파라미터는 부분적으로 회복이 되었지만 최종 관찰 이후(치료 중단 2달 후)에도 감소된 상태가 유지되었다.
