■ 1. 경고
1) 혈전성/혈전 색전증 사건
만성 간질환이 있는 환자는 혈전색전성 사건의 위험이 높은 것으로 알려져 있다. 트롬보포이에틴 수용체 작용제를 투여받아 혈소판 수가 200×109/L를 초과하는 만성 간질환 환자에서 문맥 혈전증 발생 빈도가 증가하는 것으로 보고되었다(4. 이상반응 참조).
만성 면역 혈소판 감소증 환자에서 혈전색전성 사건(동맥 또는 정맥)은 아바트롬보팍을 투여받은 환자의 7%(9/128명)에서 발생하였다(4. 이상반응 참조).
이 약은 이전에 혈전 색전증 사건이 있었던 환자에 대해 연구되지 않았다.
이 약을 혈전 색전증에 대한 알려진 위험 인자*가 있는 환자에게 투여할 때 혈전증 위험이 증가할 가능성을 고려해야한다.
* 유전적 혈전생성 질환(예, 혈액응고인자 Factor Ⅴ Leiden, 프로트롬빈 20210A, 항 트롬빈 결핍이나 단백질 C 또는 S 결핍 등), 혈전 색전증에 대해 알려진 후천적 위험 인자(항인지질 항체 증후군 등), 고령, 장기간 동안 움직이지 못함, 악성 종양, 피임약 및 호르몬 대체요법, 수술/외상, 비만, 흡연 등)
이 약을 만성 간질환 또는 만성 면역 혈소판 감소증 환자에게 혈소판 수를 정상화하기 위해 투여해서는 안 된다.
2) 만성 면역 혈소판 감소증 치료 중단 후 혈소판 감소증과 출혈 재발
만성 면역 혈소판 감소증 환자에서 이 약의 치료 중단 시 혈소판 감소증이 재발할 가능성이 있다. 이 약의 투여를 중단한 후 대부분의 환자에서 혈소판 수치가 2주 이내에 베이스라인 수치로 회복되어 출혈 위험이 증가하고 경우에 따라 출혈이 발생할 수 있다. 항응고제 또는 항혈소판제가 있는 상태에서 이 약 치료를 중단하면 출혈 위험이 증가한다.
이 약 치료 중단 시 출혈을 방지하도록 혈소판 수 감소에 대해 환자를 면밀히 모니터링하고 의학적으로 관리해야 한다. 이 약의 치료를 중단하면 현재 치료 지침에 따라 만성 면역 혈소판 감소증 치료를 다시 시작하는 것이 권장된다.
추가적인 의학적 관리에는 항응고제 및/또는 항혈소판 요법 중단, 항응고 역전 또는 혈소판 보충이 포함될 수 있다.
3) 골수 레티큘린의 증가
골수 레티큘린의 증가는 트롬보포이에틴 수용체 자극의 결과로 생각되며 이것으로 인하여 골수에서 거핵세포의 수가 증가하고 결과적으로 사이토카인이 유리될 수 있다. 레티큘린의 증가는 말초 혈액 세포의 형태학적 변화로 추측할 수 있으며 골수 생검을 통해 발견할 수 있다. 따라서, 이 약 치료 이전 및 도중에 말초 혈액 도말 및 전체 혈액 수를 사용한 세포형태학적 이상소견을 검사할 것을 권고한다.
환자에게 효과가 관찰되지 않고 도말 표본에서 비정상적 말초 혈액이 관찰된 경우, 이 약의 투여를 중단하고, 신체 검사를 실시하고, 레티큘린에 적절한 염색법을 사용한 골수 생검을 고려해야 한다. 가능하다면, 이전 골수 생검과의 비교를 실시하여야 한다. 유효성이 유지되고 도말 표본에서 비정상 말초 혈액이 관찰된 경우, 의사는 골수 생검의 고려를 포함하는 적절한 임상적 판단을 해야 하며 이 약과 다른 만성 면역 혈소판 감소증 치료법의 위해성 및 유익성을 재평가하여야 한다.
4) 존재하는 골수 형성 이상 증후군(MDS)의 진행
골수 형성 이상 증후군으로 인한 혈소판 감소증 치료에 대한 이 약의 유효성과 안전성은 확립되지 않았다. 골수 형성 이상 증후군으로 인한 혈소판 감소증 치료에 이 약을 투여하지 않는다.
트롬보포이에틴 수용체 작용제가 골수 형성 이상 증후군(MDS)과 같은 기존에 존재하는 혈액암의 진행을 자극할 수 있다는 이론적인 우려가 있다. 트롬보포이에틴 수용체 작용제는 혈소판 생성 전구 세포의 확장, 분화 및 혈소판 생성을 유도하는 성장 인자이다. 트롬보포이에틴 수용체는 골수 계통 세포의 표면에 현저하게 발현되어 있다.
성인 및 노인 환자에서 만성 면역 혈소판 감소증은 혈소판 감소증을 동반하는 다른 질환이나, 약물을 배제함으로써 진단되어야 하며, 특히 골수 형성 이상 증후군이 배제되어야 한다. 특히 60세 이상의 환자에서 전신적인 증상 또는 말초 모세포 증가와 같은 비정상적인 징후가 있는 경우, 질환의 진행 및 치료 과정 동안 골수 흡인 및 생검을 고려해야 한다.
■ 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency), 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.
■ 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
중증 간장애 환자(Child-Pugh 분류 C(투여 경험이 제한적임), MELD 점수 > 24(투여 경험이 없음))
■ 4. 이상반응
안전성 프로파일의 요약
1) 시술 예정인 만성 간질환 환자의 혈소판 감소증
이 약의 안전성은 혈소판 감소증이 있는 만성 간질환 환자 430명이 포함된 2건 (ADAPT-1와 ADAPT-2)의 다국가, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 3상 시험에서 평가되었으며, 이 약(n=274) 또는 위약(n=156) 투여 후 1회 안전성을 평가하였다.
2) 만성 면역 혈소판 감소증
이 약의 안전성은 만성 면역 혈소판 감소증 환자 161명이 포함된 3건의 대조시험과 1건의 비대조 시험에서 평가되었다. 128명의 환자가 29주(중앙값) 동안 이 약에 노출되었다.
약물이상반응 목록
약물이상반응은 MedDRA 기관계 대분류에 따라 분류하였으며, 빈도는 다음과 같이 정의하였다: 매우 흔하게(≥1/10); 흔하게(≥1/100 - <1/10); 흔하지 않게(≥1/1,000 - <1/100); 드물게(≥1/10,000 - <1/1,000); 매우 드물게(<1/10,000); 빈도불명
표 1. 시술 예정인 만성 간질환 환자에서 발생한 약물이상반응

기관계대분류	흔하게	흔하지 않게	빈도불명
혈액 및 림프계 장애		빈혈
면역계 장애			과민성
혈관 장애		간문맥 혈전증
근골격 및 결합 조직 장애		골 통증, 근육통
전신 장애 및 투여 부위 병태	피로	발열

* MedDRA 19.1 버전 기준
표 2. 만성 면역 혈소판 감소증 환자에서 발생한 약물이상반응

기관계대분류	빈도	약물이상반응
감염 및 기생충 감염	흔하지 않게	종기, 패혈성 혈전 정맥염, 상기도 감염
양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함)	흔하지 않게	골수 섬유증
혈액 및 림프계 장애	흔하게	혈소판 감소증, 빈혈, 비장 비대
	흔하지 않게	백혈구증
면역계 장애	빈도 불명	과민성
대사 및 영양 장애	흔하게	고지혈증, 식욕 감소
	흔하지 않게	탈수, 고중성지방혈증, 식욕 증가, 철 결핍
정신 장애	흔하지 않게	기분 요동
신경계 장애	매우 흔하게	두통
	흔하게	어지러움, 머리 불편, 편두통, 지각 이상
	흔하지 않게	뇌혈관 사고, 인지 장애, 미각 이상, 감각 저하, 감각 장애, 일과성 허혈 발작
눈 장애	흔하지 않게	눈의 이상 감각, 눈 자극, 눈 소양증, 눈 종창, 눈물 분비 증가, 안 불편감, 광선 공포증, 망막 동맥 폐색, 시야 흐림, 시각 장애
귀 및 미로 장애	흔하지 않게	귀 통증, 청각 과민증
심장 장애	흔하지 않게	심근 경색
혈관 장애	흔하게	고혈압
	흔하지 않게	심부 정맥 혈전증, 경정맥 혈전증, 혈관 수축
호흡기, 흉관 및 종격 장애	흔하게	비출혈, 호흡 곤란
	흔하지 않게	객혈, 코 막힘, 폐 색전증
위장관 장애	흔하게	오심, 설사, 구토, 상복부 통증, 고창
	흔하지 않게	복부 불편감, 복부 팽창, 하복부 통증, 항문 직장 정맥류, 변비, 트림, 위 식도 역류 질환, 설통, 치핵, 구강 지각 이상, 혀 종창, 혀 장애
간담도 장애	흔하지 않게	간문맥 혈전증
피부 및 피하 조직 장애	흔하게	발진, 여드름, 점상 출혈, 소양증
	흔하지 않게	탈모, 건성 피부, 반상 출혈, 다한증, 색소 침착 장애, 소양성 발진, 피부 출혈, 피부 자극
근골격 및 결합 조직 장애	흔하게	관절통, 등허리 통증, 사지 통증, 근육통, 근골격 통증
	흔하지 않게	관절 병증, 사지 불편감, 근육 연축, 근육 쇠약, 근골격성 흉부 통증
신장 및 요로 장애	흔하지 않게	혈뇨
생식계 및 유방 장애	흔하지 않게	월경 과다, 유두 통증
전신 장애 및 투여 부위 병태	매우 흔하게	피로
	흔하게	무력증
	흔하지 않게	흉부 불편감, 배고픔, 통증, 말초 종창
임상 검사	흔하게	혈당 증가, 혈소판 수 증가, 혈당 감소, 혈액 중성 지방 증가, 혈액 젖산 탈수소 효소 증가, 혈소판 수 감소, 알라닌 아미노 전이 효소 증가, 혈액 가스트린 증가
	흔하지 않게	아스파르트산 아미노 전이 효소 증가, 혈압 증가, 심박수 불규칙, 간 효소 증가

* MedDRA 19.1 버전 기준
특정 약물이상반응
혈전성/혈전 색전증 사건
시술 예정인 혈소판 감소증이 있는 만성 간질환 환자를 대상으로 한 ADAPT-1 및 ADAPT-2 임상시험에서, 이 약 치료가 끝난 후 14일째에 이 약 투여군 1명(n = 1/274)에서 문맥 혈전증이 발생하였다. 이 약물이상반응은 심각하지 않은 것으로 평가되었다.
만성 면역 혈소판 감소증 환자 대상 4건의 임상시험에서 혈전 색전증은 7%(9/128)에서 발생하였다. 1명 이상의 개별 환자에서 발생한 혈전 색전증 사건은 뇌혈관 사고로 1.6%(2/128)에서 발생하였다.
만성 면역 혈소판 감소증 환자의 치료 중단 후 혈소판감소증
만성 면역 혈소판 감소증 환자 대상 4건의 임상시험에서 이 약으로 치료한 환자의 8.6%(11/128)에서 치료 중단 후 혈소판 수가 일시적으로 베이스라인보다 낮은 수준으로 감소하였다.
과민 반응
소양증, 발진, 얼굴 종창, 혀 종창을 포함한 과민 반응.
■ 5. 일반적 주의
1) 시술 예정인 만성 간질환 환자에서의 사용
이 약의 치료목적은 혈소판 수를 증가시키는 것이다. 개복술, 개흉술, 개심술, 개두술 또는 장기의 절제와 같은 주요 수술에서 이 약의 유효성 및 안전성은 확립되지 않았다.
2) 시술 예정인 만성 간질환 환자에서의 재투여
이전에 이 약에 노출된 환자에게 재투여하는 것에 대한 정보는 제한적이다.
3) 인터페론 제제와 병용투여
인터페론 제제는 혈소판 수를 감소시키는 것으로 알려져 있다. 따라서 이 약을 인터페론 제제와 병용투여하는 경우 이 점을 고려해야 한다.
4) 만성 면역 혈소판 감소증 환자가 인간 면역 결핍 바이러스(HIV), C형 간염 바이러스(HCV)를 보유한 경우, 전신 홍반성 루프스, 급성 간염, 활성 만성 간염, 간경화, 림프 세포 증식성 질환, 골수 증식성 질환, 백혈병, 골수 형성 이상 증후군(MDS), 동시에 발생한 악성 질환, 중대한 심혈관 질환(예: III/IV 등급의 울혈성 심부전, 심방세동, 관상동맥 우회술/스텐트 배치 등)을 동반하는 경우에서 이 약의 유효성 및 안전성은 확립되지 않았다.
5) 이 약의 운전 및 기계 사용 능력에 대한 영향은 없거나 무시할 만한 것으로 나타났다.
■ 6. 상호작용
1) P-gp 억제제
이 약과 P-gp 억제제를 함께 투여했을 때 임상적으로 유의한 상호작용은 관찰되지 않았으므로, 용량 조절은 권장되지 않는다(13. 전문가를 위한 정보 참조).
2) CYP3A4/5 및 CYP2C9 억제제
이 약을 중등도 또는 강력한 CYP3A4/5 및 CYP2C9 이중 억제제(예: 플루코나졸)와 함께 투여했을 때 이 약의 노출이 증가하였다(13. 전문가를 위한 정보 참조). 이 약을 중등도 또는 강력한 CYP2C9 억제제와 함께 투여했을 때 이 약의 노출 증가가 예상된다.
만성 간질환 환자
만성 간질환 환자에서 이 약의 치료기간은 5일이므로, 이 약의 노출 증가가 혈소판 수에 미치는 영향은 임상적으로 중요하지 않을 것으로 예상되며 용량 조절은 권장되지 않는다. 그러나 시술 당일 예상치 못하게 환자의 혈소판 수치가 증가하는지 평가하여야 한다.
만성 면역 혈소판 감소증
이 약을 중등도 또는 강력한 CYP3A4/5 및 CYP2C9 이중 억제제와 병용 투여 시 이 약의 초회 용량을 감량한다(용법용량 3 참조). 이 약을 중등도 또는 강력한 CYP2C9 억제제와 병용 투여 시 이 약의 초회 용량 감량을 고려한다. 이 약을 투여받는 중 중등도 또는 강력한 CYP3A4/5 및 CYP2C9 이중 억제제나 중등도 또는 강력한 CYP2C9 억제제 투여를 시작하는 경우, 혈소판 수를 모니터링하고, 필요에 따라 이 약의 용량을 조절한다(용법용량 참조).
3) CYP3A4/5 및 CYP2C9 유도제
이 약을 중등도 또는 강력한 CYP3A4/5 및 CYP2C9 이중 유도제(예: 리팜핀, 엔잘루타마이드)와 함께 투여했을 때 이 약의 노출이 감소하였으며(13. 전문가를 위한 정보 참조), 혈소판 수 감소에 영향을 미칠 수 있다. 이 약을 중등도 또는 강력한 CYP2C9 유도제와 함께 투여했을 때 이 약의 노출 감소가 예상된다.
만성 간질환 환자
만성 간질환 환자에서 이 약의 치료기간은 5일이므로, 이 약의 노출 증가가 혈소판 수에 미치는 영향은 임상적으로 중요하지 않을 것으로 예상되며 용량 조절은 권장되지 않는다.
만성 면역 혈소판 감소증
이 약을 중등도 또는 강력한 CYP3A4/5 및 CYP2C9 이중 유도제와 병용 투여 시 이 약의 초회 용량을 증량한다(용법용량 3 참조). 이 약을 중등도 또는 강력한 CYP2C9 유도제와 병용 투여 시 이 약의 초회 용량 증량을 고려한다. 이 약을 투여받는 중 중등도 또는 강력한 CYP3A4/5 및 CYP2C9 이중 유도제나 중등도 또는 강력한 CYP2C9 유도제 투여를 시작하는 경우, 혈소판 수를 모니터링하고, 필요에 따라 이 약의 용량을 조절한다(용법용량 참조).
4) 만성 면역 혈소판 감소증 치료를 위한 약물
임상시험에서 이 약과 함께 투여한 약물은 코르티코스테로이드, 다나졸, 답손, 면역글로불린 주사이다. 만성 면역 혈소판 감소증 치료를 위해 이 약과 다른 약물을 함께 투여하는 경우 혈소판 수 범위가 권장 범위에서 벗어나지 않도록 혈소판 수를 모니터링 해야한다.
■ 7. 임부, 수유부, 가임여성 및 남성의 생식 가능성에 대한 투여
1) 임부
이 약을 임부에게 사용한 자료는 없다. 이 약의 생식발생독성에 대한 동물실험자료는 불충분하다(13. 전문가를 위한 정보 참조). 임부, 가임 여성에게 이 약을 투여하지 않는 것이 권장된다.
2) 수유부
사람에서 이 약이 모유를 통해 배출되는지 여부, 모유를 수유 받은 소아 및 모유 생산에 미치는 영향은 확인되지 않았다. 이 약 또는 이 약의 대사물이 모유를 통해 배출되는 지 여부는 확인되지 않았다. 랫드를 대상으로 한 동물 실험에서는 이 약이 랫드의 유즙으로 배출되었다(13. 전문가를 위한 정보 참조). 수유 받은 소아에 대한 위험을 배제할 수 없으므로, 수유 혹은 이 약의 투여 중단 여부는 수유의 혜택과 이 약 치료의 혜택을 고려하여 결정해야 한다.
3) 수태능
이 약이 인간의 생식능력에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 랫드를 대상으로 한 동물실험에서 생식능력에 대한 영향은 관찰되지 않았다(13. 전문가를 위한 정보 참조).
■ 8. 소아에 대한 투여
18세 미만의 환자에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았으며, 소아 환자들을 대상으로 한 자료가 확보되지 않았다.
■ 9. 고령자에 대한 투여
65세 이상의 고령자에서 이 약의 용량 조절이 필요하지 않다.
■ 10. 신장애 환자에 대한 투여
경증, 중등증 신장애 환자에서 용량 조절이 필요하지 않다. 이 약은 중증 신장애 환자에 대해 연구되지 않았다.
■ 11. 간장애 환자에 대한 투여
이 약은 경증(Child-Pugh 분류 A), 중등증(Child-Pugh 분류 B) 간장애 환자에서 용량 조절이 필요하지 않다.
중증 간장애 환자(Child-Pugh 분류 C, MELD 점수 > 24)에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다. 이 약 치료의 혜택이 예상되는 위험보다 큰 경우에 중증 간장애 환자에게 이 약을 투여한다(13. 전문가를 위한 정보 참조).
이 약을 중증 간장애 환자에게 투여하는 경우 간 기능 검사, 응고 상태 평가에 사용되는 검사, 필요 시 문맥 혈관계 조영을 통해 간성 뇌 병증, 복수, 혈전 또는 출혈 경향의 악화 또는 새로운 발병에 대한 초기 징후를 면밀히 모니터링한다.
이 약은 투여받은 Child-Pugh 분류 C 간장애 환자의 시술 당일 혈소판 수가 예기치 않게 높게 증가하였는지 평가한다.
■ 12. 과량투여시의 처치
이 약의 과다 복용에 대한 특정한 해독제는 없다. 과다 복용이 발생하거나 의심되는 경우, 이 약은 용량 의존적으로 혈소판 수를 증가시키기 때문에 이 약의 투여를 중지하고 혈소판 수를 면밀히 모니터링한다.