■ 1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약의 성분에 대하여 과민증의 기왕력이 있는 환자
■ 2. 다음 환자에는 신중히 투여 할 것
1) 이전의 전신 스테로이드 요법으로부터 부신기능이 손상된 것으로 생각되는 환자
2) 심혈관계 질환 환자 : 심장부정맥, 3도 방실차단, 빈맥, 특발성 대동맥판하부 협착증, 비후성 폐색성심근병증, 중증 심장질환, 급성 심근경색, 허혈성 심장질환, 울혈성 심부전, 폐색성 혈관질환, 동맥경화증, 중증심부전, 중증동맥고혈압 및 동맥류 등 심혈관계 질환의 병력이 있는 환자
3) QTc 간격이 연장된 환자 : 포르모테롤 자체가 QTc 간격 연장을 일으킬 수 있다.
4) 갑상선중독증 환자
5) 당뇨병 및 그 병력이 있는 환자 : 포르모테롤 투여가 혈당 증가를 유발할 수 있으므로, 당뇨병 환자에서는 혈당을 모니터링하여야 한다.
6) 크롬친화성세포종 환자
7) 치료되지 않은 저칼륨혈증 환자 : β2-효능약을 고용량으로 투여 시 심각한 저칼륨혈증이 나타날 수 있다. 이러한 작용은 저산소증 또는 잔틴유도체, 스테로이드나 이뇨제의 병용 투여에 의해서 악화될 수 있으며, 기관지 확장제의 구제 요법을 수반하는 불안정형 천식환자에 있어서도 주의가 필요하다. 이러한 환자에서는 혈중 칼륨농도를 모니터링하여야 한다.
8) 폐결핵 환자 : 코르티코스테로이드를 함유하는 다른 흡입제와 마찬가지로, 활동성 또는 비활동성 폐결핵 환자, 진균성 또는 바이러스성 기도감염 환자에는 이 약을 신중하게 투여한다.
■ 3. 이상반응
1) 이 약은 베클로메타손디프로피오네이트과 포르모테롤푸마르산염이수화물을 함유하고 있으므로 이들 약물에 대해 보고된 이상반응의 종류 및 강도와 동일하게 발생할 수 있다. 두 약물의 병용으로 인한 이상반응의 증가는 없다.
2) 베클로메타손디프로피오네이트 및 포르모테롤푸마르산염이수화물과 관련된 이상반응은 아래와 같으며, 기관별 발현빈도 수에 따라 구분하여 나열하였다.
* 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100), 드물게(≥ 1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(≤1/10,000)
① 감염 : 흔하게 인두염, 구강칸디다증, 흔하지 않게 인플루엔자, 구강 진균감염, 인두 칸디다증, 식도 칸디다증, 질칸디다증, 위장관염, 부비동염, 비염, 폐렴
② 혈액 및 림프계 : 흔하지 않게 과립백혈구감소증, 매우 드물게 혈소판감소증
③ 면역계 : 흔하지 않게 알러지성 피부염, 매우 드물게 홍반, 입술, 얼굴, 눈, 인두 부종 등을 포함 한 과민반응
④ 내분비계 : 매우 드물게 부신기능 저하
⑤ 대사 및 영양 장애 : 흔하지 않게 저칼륨혈증, 고혈당증
⑥ 정신신경계 : 흔하게 두통, 흔하지 않게 안절부절, 진전, 어지러움, 빈도 미확인되었으나 정신운동항진, 수면장애, 불안, 우울증, 공격성 행동변화(주로 어린이에서)
⑦ 귀, 눈 : 흔하지 않게 이관염, 매우 드물게 녹내장, 백내장, 빈도불명의 시야흐림
⑧ 심혈관계 : 흔하지 않게 심계항진, QTc 간격 연장, 심전도변화, 빈맥, 부정빈맥, 심방세동, 충혈, 홍조, 드물게 심실주기외수축, 협심증, 혈압변동
⑨ 호흡기계 : 흔하게 발성장애, 흔하지 않게 기침, 습성기침, 인후 자극, 천식발작, 인두홍반, 드물게 기관지 경련, 매우 드물게 호흡곤란, 천식악화
⑩ 소화기계 : 흔하지 않게 설사, 구강건조, 소화불량, 연하곤란, 입술 작열감, 구역, 미각이상
⑪ 피부 및 피하조직 : 흔하지 않게 소양증, 발진, 다한증, 두드러기, 드물게 혈관신경부종
⑫ 근골격계 : 흔하지 않게 근육경련, 근육통, 매우 드물게 소아 및 청소년에서의 성장지연
⑬ 신장 및 요로계 : 드물게 신장염
⑭ 생식기 장애 및 투여부위 : 매우 드물게 하지부종
⑮ 그 외 : 흔하지 않게 C-반응성단백질(CRP), 혈소판 수, 유리지방산, 인슐린, 케톤체의 혈중농도 증가, 혈중 코티솔 감소, 흔하지 않게 혈압상승, 드물게 혈압감소, 매우 드물게 골밀도 감소
3) 다른 흡입제와 마찬가지로 기관지경련이 발생할 수 있다.
4) 포르모테롤과 관련된 전형적인 이상반응은 다음과 같다.: 저칼륨혈증, 두통, 진전, 심계항진, 기침, 근육경련, QTc 간격 연장 등
5) 베클로메타손디프로피오네이트과 관련된 전형적인 이상반응은 다음과 같다.: 구강진균감염, 구강칸디다증, 발성장애, 인후 자극, 발성장애와 칸디다증은 이 약 흡입 후 양치하거나 물로 입안을 헹궈내면 도움이 될 수 있다. 증후성 칸디다증은 이 약 투여를 계속하면서 국소항진균요법으로 치료할 수 있다.
6) 흡입용 코르티코스테로이드의 전신 작용은 특히 장기간 고용량을 투여받은 환자에서 나타날 수 있다. 발생 가능한 전신작용에는 부신 억제, 골무기질 밀도 감소, 소아 및 청소년에서의 성장지연, 백내장, 녹내장 등이 있다.
7) 발진, 두드러기, 홍반, 입술, 얼굴, 눈, 인두 부종 등을 포함한 과민반응이 발생할 수 있다.
8) 이 약의 저함량 정량분무흡입제(BDP/FF 100/6㎍)의 국내 시판 후 조사
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 5,013명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 유해사례 발현율은 인과관계와 상관없이 1.62%(81/5,013명, 총 96건)로 보고되었으며, 이 중 중대한 유해사례는 없었다. 예상하지 못한 유해사례 발현율은 인과관계와 상관없이 0.40%(20/5,013명, 20건)로 보고되었으며, 구강통증, 인후통 각 0.04%(2/5,013명, 2건) 등으로 조사되었다. 이 중, 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물유해반응 발현율은 0.26%(13/5,013명, 13건)로 구강통증, 인후통 각 0.04%(2/5,013명, 2건), 볼점막거칠어짐, 출혈성위염, 경구불편감, 구내염, 갈증, 배뇨곤란, 쉰소리, 눈충혈, 가슴불편함, 각 0.02%(1/5,013명, 1건)가 보고되었다.
이 약에 대한 국내 재심사 유해사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 유해사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 유해사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 유해사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 유해사례간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
• 위장관계 장애: 구내염, 설염, 궤양성구내염
■ 4. 일반적 주의
1) 치료를 중단하고자 할 때에는 용량을 점차적으로 줄이는 방법이 추천되며 갑자기 중단하면 안된다.
2) 만일 환자가 치료가 불충분하다고 느끼는 경우, 주의가 요구된다. 구조요법으로서 기관지 확장제 사용이 증가하는 것은 천식의 악화를 의미하는 것이며 천식치료요법을 재설정할 필요가 있다. 갑작스러운 또는 점차적인 천식조절의 악화는 생명을 위협할 수도 있으므로 환자에 대한 신속한 의학적 평가가 필요하다. 이런 상황에서는 흡입용 혹은 경구용 코르티코스테로이드 요법을 증가하거나, 만일 감염이 의심되는 경우에는 항생제 요법의 추가를 고려할 수 있다.
3) 천식증상 악화기에 이 약 투여를 시작해서는 안된다. 이 약을 사용하는 동안 심각한 천식관련 이상반응 및 증상악화가 나타날 수 있다. 이 약 사용 후에도 천식증상이 조절되지 않거나 악화되면 치료를 지속할지에 대한 의학적 조언을 구해야 한다.
4) 다른 흡입제와 마찬가지로 이 약 투여 후 바로 천명이 증가되면서 기관지 경련이 일어날 수 있다. 이는 즉각 속효성 기관지 확장제로 치료해야 한다. 또한 이 약의 투여를 즉각 중단하고 치료 방법을 재평가하고 필요한 경우 대체요법이 강구되어야 한다.
5) 이 약은 천식의 초기치료요법으로 사용되어서는 안된다. 급성 천식 환자는 속효성 기관지확장제를 항상 휴대하여야 한다.
6) 환자는 증상이 없을 때에도 의사의 처방에 따라 이 약을 매일 흡입하도록 한다. 천식증상이 잘 조절되면 점차적으로 감량을 고려해야 한다. 감량을 위해 환자의 상태를 정기적으로 진단하는 것이 중요하다. 천식증상을 조절할 수 있는 최저용량으로 사용해야 한다(용법용량 항 참조).
7) 다른 흡입용 코르티코스테로이드와 마찬가지로, 특히 고용량을 장기간 연용한 환자에서 전신작용이 나타날 수 있으나 이러한 전신작용은 경구용 스테로이드 투여 시보다는 발생률이 낮다. 발생 가능한 전신작용은 쿠싱증후군, 쿠싱양 용모, 부신억제, 소아 및 청소년에서의 성장지연, 골 무기질 밀도 감소, 백내장, 녹내장 등이 있으며, 좀 더 드물게는 정신운동과다행동, 수면장애, 불안, 우울증 또는 주로 어린이에게서 공격성 등을 포함하는 정신적 또는 행동적인 영향이 나타날 수 있다. 그러므로 치료방법을 정기적으로 검토하고 흡입 코르티코스테로이드의 용량을 효과적인 조절이 유지되는 최저 용량으로 조절해야 한다.
8) 흡입보조기구 장치를 사용하여 투여하는 경우, 폐로부터 전신 순환에 도달하는 대사되지 않은 베클로메타손디프로피오네이트는 증가하는 반면 포르모테롤의 전신 노출은 증가하지 않으며 beclometasone-17-monopropionate의 전신 노출은 감소한다는 것이 증명되었다. 그러나 베클로메타손디프로피오네이트와 그 활성 대사체를 합한 것의 총 전신 노출은 변함이 없으므로 흡입보조기구 장치를 사용하는 것은 전신 작용에 대한 어떠한 위험도 증가시키지 않는다.
9) 흡입용 스테로이드를 고용량 장기 투여한 환자는 부신 억제와 급성 부신손상이 올 수 있다. 16세 미만 소아가 베클로메타손디프로피오네이트를 추천용량보다 더 많이 복용했을 경우 특히 위험할 수 있다. 급성 부신 손상을 야기할 수 있는 경우는 외상, 수술, 감염을 포함하여 용량을 급격히 줄였을 경우에도 나타날 수 있다. 나타나는 증상은 분명하지 않으나, 식욕부진, 복통, 체중감소, 피로감, 두통, 오심, 구토, 저혈압, 의식감퇴, 저혈당, 발작 등이다.
10) 스트레스나 대기수술 기간 동안에는 부가적인 전신적 스테로이드 사용이 고려되어야 한다. 이전의 전신 스테로이드요법으로 부신기능이 손상된 것으로 의심되는 어떠한 이유라도 있는 경우 이 약으로 전환할 때 주의하여야 한다. 경구용 코르티코스테로이드 요법에서 흡입용 코르티코스테로이드 요법으로 전환한 환자는 부신손상의 위험이 상당 기간 동안 유지될 수 있다. 과거에 고용량의 코르티코스테로이드 요법이 긴급히 필요했던 환자나 고용량의 흡입용 코르티코스테로이드로 장기간 치료받은 환자에서는 위험이 있을 수도 있다. 부신손상의 정도에 대해서는 전문가의 조언이 필요하다.
11) 이 약은 소량의 에탄올(8.856mg/1번 분무)을 함유하고 있으므로 주의해야 한다. 그러나 정상용량 범위에서 에탄올의 양은 무시해도 좋으며 환자에 위험을 유발하지 않을 정도이다.
12) 구강인두 칸디다증의 위험을 최소화하기 위해 이 약 흡입 후 양치를 하거나 물로 입을 헹궈준다.
13) 할로겐 마취제로 마취가 필요한 경우, 심부정맥의 위험이 있으므로 마취 시작 전 적어도 12시간 동안은 이 약을 투여하지 않는다.
14) 특히, 이 약 투여중에 수두 또는 홍역에 감염되면 치명적인 경과에 이를 수 있으므로 다음의 주의가 필요하다.
① 이 약 투여전에 수두 또는 홍역의 병력과 예방접종의 유무를 확인한다.
② 수두 또는 홍역의 병력이 없는 환자에 대해서는 수두 또는 홍역에의 감염을 최대한 방지하여 충분한 배려와 관찰을 한다. 감염이 의심스러운 경우와 감염된 경우에는 즉시 진찰을 받아 지도하고 적절한 처치를 한다.
③ 수두 또는 홍역의 병력과 예방접종을 받은 적이 있는 환자에서도 이 약 투여중에 수두 또는 홍역이 나타날 가능성이 있으므로 유의한다.
15) 이 약은 운전 및 기계작동 능력에 영향을 미치지 않는다.
16) 기존 치료법에 살메테롤 또는 위약을 추가했을 때의 안전성을 비교하고자 실시된 미국의 대규모 임상시험(SMART) 결과, 살메테롤 투여군에서 천식관련 사망이 증가하였다. 이 임상 시험 결과는 아프리카계 미국인 환자의 경우 위약 투여시에 비해 살메테롤 투여시 중대한 호흡기계 관련이상반응 또는 사망의 위험이 클 수 있음을 제시한다. 이러한 결과가 약물유전학 또는 다른 요인에 의한 것인지는 알려지지 않았다.
17) 전신 및 국소 코르티코스테로이드 사용으로 시력장애가 보고될 수 있다. 환자에게 시야흐림 또는 기타 시력장애와 같은 증상이 나타날 경우, 환자를 안과의사에게 보내 백내장, 녹내장 또는 전신 및 국소 코르티코스테로이드 사용 후 보고된 중심장액맥락망막병(CSCR)과 같은 희귀질환을 포함해 발생 가능한 원인 평가를 고려해야 한다.
■ 5. 상호작용
1) 천식환자에서 β-차단제(점안제 포함)의 사용을 피해야 한다. 부득이한 이유로 β-차단제를 투여하였을 경우, 포르모테롤의 효과를 약화시키거나 저해할 수 있다.
2) 다른 β-효능약을 함유하는 약물과의 병용은 부가적인 작용을 나타낼 수 있다. 따라서 테오필린 또는 다른 β-효능약을 포르모테롤과 병용 처방 시에는 주의하여야 한다.
3) 항부정맥약(퀴니딘, 디소피라미드, 프로카인아미드), 페노티아진계 약물, 항히스타민제, MAO 저해제, 삼환계 항우울제와의 병용 투여는 QTc 간격을 연장시키고 심실성부정맥의 위험을 증가시킬 수 있다.
4) L-도파, L-티록신, 옥시토신, 알코올은 β2-교감신경작용약에 대한 심장 내성을 손상시킬 수 있다.
5) 푸라졸리돈, 프로카바진과 같이 유사 특성을 가지는 제제를 포함하는 MAO 저해제와의 병용 투여는 고혈압 반응을 악화시킬 수 있다.
6) 할로겐화 탄화수소로의 마취를 병용하는 환자에서는 부정맥의 위험이 증가한다.
7) 잔틴유도체, 스테로이드 또는 이뇨제와의 병용투여 시 β2-효능약의 저칼륨성 효과를 강화시킬 수 있다. 저칼륨혈증은 디기탈리스 배당체 투여 환자에서 부정맥을 증가시킬 수 있다.
8) 이 약은 소량의 에탄올을 포함하고 있다. 이론적으로 디설피람 또는 메트로니다졸을 투여받는 민감한 환자에 있어서 상호작용이 일어날 가능성이 있다.
9) 베클로메타손디프로피오네이트는 에스테라제 효소를 통해 매우 빠른 대사를 겪는다. 베클로메타손은 다른 코르티코스테로이드보다 CYP3A 대사에 덜 의존적이며 일반적으로 상호작용은 거의 없다. 그러나 강력한 CYP3A억제제(리토나비어, 코비시스타트)를 병용투여 시 전신 효과가 발생할 가능성을 배제할 수 없으므로 투여 전 주의를 기울이고 모니터링을 해야한다.
■ 6. 임부, 수유부에의 투여
1) 임신부에게 이 약을 사용한 임상시험자료는 없다. 베클로메타손 디프로피오네이트와 포르모테롤 병용요법의 동물실험 결과, 고용량으로 전신에 노출되었을 때 생식독성이 관찰되었다. β2-교감신경작용약의 자궁수축작용에 의해 출산이 앞당겨질 수 있다. 포르모테롤은 임신부, 특히 임신말기 또는 분만 동안에는 추천되어지지 않는다. 이 약은 임신부에게 치료상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단될 경우에만 투여한다.
2) 이 약은 수유부에 대한 임상자료는 없다. 동물실험자료는 없지만, 다른 코르티코스테로이드 제제처럼 베클로메타손디프로피오네이트도 유즙으로 분비될 것으로 추정된다. 이 약은 수유부에게 치료상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단될 경우에만 투여한다.
■ 7. 소아에 대한 투여
18세 미만의 소아에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다. 이 약의 소아에 대한 투여는 권장되지 않는다.
■ 8. 고령자에 대한 투여
일반적으로 고령자는 생리적 기능이 저하되어 있으므로 환자의 상태를 관찰하면서 신중히 투여한다.
■ 9. 과량 투여시의 처치
1) 천식환자에 동일한 주성분의 저함량 정량분무흡입제(포스터100/6에이치에프에이)로 12번까지 누적투여(베클로메타손디프로피오네이트 1,200㎍, 포르모테롤 72㎍)한 결과, 활력징후에 이상을 일으키지 않았으며. 중대한 또는 중증의 이상반응은 관찰되지 않았다.
2) 포르모테롤의 과량투여 시에는 β2-효능약에서 나타나는 전형적인 증상과 같이 오심, 구토, 두통, 진전, 심계항진, 빈맥, 부정맥, QTc 간격 연장, 대사성 산증, 저칼륨혈증, 고혈당증 등이 나타난다. 이 때 보조요법 및 대증요법이 요구될 수 있으며, 심각한 경우 입원조치 한다. 심장선택성 β-차단제의 사용을 고려할 수 있으나. β-차단제의 투여는 기관지경련을 유발할 수 있기 때문에 매우 신중해야 한다. 또한, 혈청 칼륨농도를 모니터링 해야 한다.
3) 베클로메타손디프로피오네이트를 급성으로 권장량 보다 과량 투여 시, 일시적인 부신기능 억제가 올 수 있다. 이러한 경우 응급조치를 취할 필요는 없으며, 부신기능은 수일 내로 회복된다. 이는 혈중 코르티솔 농도의 측정을 통해 확인할 수 있다. 이러한 환자에 있어서는 천식을 조절할 수 있는 충분한 양을 지속하여 투여한다. 베클로메타손디프로피오네이트를 만성으로 과량 투여 시에는 부신기능 억제의 위험이 있으며, 부신여량의 모니터링이 필요할 수 있다. 이러한 환자의 경우라도 천식을 조절할 수 있는 적절한 용량으로 이 약을 지속하여 투여할 수 있다.
■ 10. 적용상의 주의
1) 흡입기 뒷면에 몇 회의 분무량이 남았는지 보여주는 계수기가 있다. 환자가 작동기를 누를 때마다 약물이 방출되고 숫자가 하나씩 줄어든다. 흡입기를 떨어뜨릴 경우 계수기 숫자가 줄어들 수 있기 때문에 환자는 흡입기를 떨어뜨리지 않도록 주의해야한다.
2) 흡입기를 처음 사용 시, 또는 14일 이상 사용하지 않았을 때는 흡입기가 제대로 작동하는지 확인하기 위해 사용 전에 공기 중으로 1회 분무한다. 흡입기를 처음 테스트한 후 계수기의 숫자는 120이 되어야 한다.
3) 이 약을 흡입할 때에는 똑바로 서거나 앉은 자세에서 흡입해야 한다.
4) 흡입기 사용 방법
① 흡입구 뚜껑을 열고 흡입구에 이물질이 없는 것을 확인한다.
② 될 수 있는 한 천천히 길게 숨을 내쉰다. 흡입구가 아래쪽으로 가도록 흡입기를 세워서 잡는다.
③ 흡입구가 아래로 가도록 흡입기를 세위서 잡고, 흡입구를 가볍게 물되, 흡입구를 깨물지 않도록 한다.
될 수 있는 한 천천히 길게 숨을 내쉰 뒤 흡입구를 가볍게 물되, 흡입구를 깨물지 않도록 한다.
④ 입으로 서서히 깊게 숨을 들이쉬기 시작하면서 흡입기의 윗부분을 눌러 약물이 분무되도록 한다.
⑤ 될 수 있는 한 숨을 참으면서 흡입기를 입에서 뗀다. 천천히 숨을 내쉬되, 흡입구에 대고 숨을 내쉬지 않도록 한다.
⑥ 한 번 더 흡입하기 위해, 약 30초간 흡입기를 계속 세워서 들고 있어야 하며, ②〜⑤번의 과정을 반복한다.
⑦ 사용 후에는 반드시 흡입기 뚜껑을 꼭 닫는다.
5) ②~⑤번의 동작 진행시 서두르지 말아야 한다. 흡입시 흡입기나 입가에서 연기 같은 것이 보이면 ②번부터 다시 시작해야 한다.
6) 사용 후, 환자는 마개로 흡입기를 닫고 계수기 숫자를 확인해야 한다. 계수기의 숫자가 20을 나타내면 환자는 새로운 흡입기를 처방받을 수 있도록 한다. 계수기의 숫자가 계수기에 0이 표시되면 흡입기 사용을 중지해야 한다.
7) 손힘이 약한 사람들은 두 손으로 흡입기를 잡아야 한다. 두 검지를 흡입기 위쪽에 대고 두 엄지손가락은 흡입구 아래쪽의 바닥에 놓는다.
8) 흡입기를 사용 후, 물로 입을 헹구거나 양치질을 해야 한다.
9) 흡입기를 정기적으로 세척하기 위하여 흡입구로부터 마개를 제거하고 흡입구의 안과 밖을 마른 천으로 닦아준다. 흡입기에서 캔을 분리해서는 안되며, 물 또는 세척액을 사용하여 흡입구를 세척하면 안된다.
■ 11. 보관 및 취급상의 주의
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 2∼8 ℃에서 냉장보관하며, 투여시작 후에는 25 ℃이하에서 보관 시 최대 3개월까지 사용이 가능하다.
3) 캔에는 약물이 압축된 액체의 형태로 들어있으므로 50℃이상에 노출시키거나 뚫지 않도록 한다.