■ 1. 경고
1) 아나필락시스 및 심각한 알레르기 반응
이 약의 임상시험에서 아나필락시스 및 심각한 알레르기 반응이 보고되었다. 그러므로 이 약을 투여할 때 적절한 의학적 지원이 즉시 이루어질 수 있어야 한다. 이 약을 투여하는 동안 및 투여한 뒤 환자를 면밀히 관찰하고 아나필락시스의 발생에 대비해야 한다. 환자에게 아나필락시스의 징후 및 증상을 알려주고 증상이 발생하였을 때 즉시 의학적 치료를 받도록 한다. 이 약을 투여하는 동안 몇몇 환자에서 생명을 위협하는 아나필락시스 반응이 발생하였다(빈도 : 흔하지 않음). 치료의 진행 기간과 관계없이 투여 중 발생한 아나필락시스 반응은 다음과 같다 : 기침, 홍반, 목 조이는 증상, 두드러기, 홍조, 청색증, 저혈압, 발진, 호흡 곤란, 흉부 불편함, 두드러기와 동시에 발생하는 위장관 증상. 이러한 반응들이 발생하는 경우 즉시 투여를 중단하고 의학적 치료를 시작하여야 한다. 응급치료를 위한 현 의료지침을 따른다. 이 약 투여 중에 알레르기 반응을 경험한 환자들의 경우 재투여 시 주의를 기울여야 한다.
2) 주입관련 이상반응
주입관련 이상반응은 이 약의 임상시험에서 가장 흔히 관찰된 약물유해반응이었다. 주입관련 이상반응에는 알레르기 반응이 포함될 수 있다. 환자들은 주입 전에 항히스타민제 혹은 항히스타민제 및 해열제를 투여받아야 한다. 주입관련 이상반응의 관리는 반응 중증도에 근거해야 하며, 여기에는 주입 속도 감소 또는 일시적 주입 중단 및/또는 추가적인 항히스타민, 해열제 및/또는 코르티코스테로이드 투여가 포함된다. 중증 주입관련 이상반응이 발생하는 경우 즉시 이 약의 투여를 중단하고 적절한 치료를 시작해야 한다. 심각한 주입관련 이상반응 이후에 재투여를 할 때는 치료하는 내과의사의 주의 깊고 면밀한 모니터링이 함께 수행되어야 한다.
3) 척수/경수 압박
척수/경수 압박은 뮤코다당증 ⅣA형 환자에게 중대한 합병증으로 알려져 있으며 자연적 병력의 일부로 발생할 수 있다. 척수/경수 압박은 임상시험에서 이 약과 위약 투여 중인 환자 모두에서 관찰되었다. 척수/경수 압박의 징후 및 증상(요통, 압박 부위 아래의 사지 마비, 요실금 및 변실금 포함)에 대해 뮤코다당증 ⅣA형 환자들을 모니터링하고 적절한 진료를 제공해야 한다.
4) 급성 호흡기계 합병증
급성 발열 질환이나 호흡기 질환을 가진 환자는 과민반응으로 인한 생명을 위협하는 합병증에 대해 더 높은 위험성을 보일 수 있다. 이 약을 투여하기 전 환자의 임상적 상태에 대한 주의 깊은 고찰을 하여야 하고 이 약의 투여를 미루는 것을 고려해야 한다.
수면 무호흡증은 뮤코다당증 IV A 환자에게 흔하다. 이 약으로 치료를 시작하기 전에 기도 개통성 평가(airway patency)를 고려해야한다. 수면 중 보충 산소 또는 지속적 기도 양압(CPAP, Continuous Positive Airway Pressure)을 사용하는 환자는 주입 중 급성 반응 또는 항히스타민제 사용으로 인한 극심한 졸음/수면의 경우 이러한 치료법을 즉시 이용할 수 있어야 한다.
■ 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
엘로설파제 알파 또는 이 약의 첨가제에 대해 생명을 위협하는 과민반응(아나필락시스)을 보이는 환자
■ 3. 약물유해반응
약물유해반응 평가는 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조 임상시험에서 5 ~ 57세의 뮤코다당증 ⅣA형 환자 176명을 대상으로 하였다. 환자들에게 주 1회 이 약 2 mg/kg 투여(n=58), 2주에 1회 이 약 2 mg/kg 투여(n=59) 또는 위약을 투여(n=59)하였다.
임상시험에서 가장 많이 나타난 약물유해반응은 주입관련 이상반응으로 주입 시작부터 주입이 끝날 때까지 발생한 반응으로 정의되었다. 임상시험에서 중대한 주입관련 이상반응이 관찰되었고 여기에는 아나필락시스, 과민반응 및 구토가 포함되었다. 가장 흔하게 나타난(이 약을 투여한 환자에서 10 % 이상 및 위약 대비 5 % 이상 발생) 주입관련 이상반응의 증상은 두통, 구역, 구토, 발열, 오한 및 복통이었다. 주입관련 이상반응은 일반적으로 경증 또는 중등증이었고, 치료의 첫 12주 동안 발생 빈도가 더 높았으며 시간 경과에 따라 발생 빈도가 낮아지는 경향을 나타냈다.
아래 표 1에서는 임상시험에서 이 약으로 치료받은 환자들에서 발생한 약물유해반응을 나타내었다. 자료는 MedDRA에 따른 전신 장기 분류와 빈도로 나타내었다.
빈도 : 매우 흔함(≥ 1/10), 흔함(≥ 1/100 ~ < 1/10), 흔하지 않음(≥ 1/1,000 ~ < 1/100), 드묾(≥ 1/10,000 ~ < 1/1,000), 매우 드묾(< 1/10,000) 및 알려지지 않음(이용 가능한 데이터로부터 추정 불가). 각 빈도 군 내에서 약물유해반응은 중대성 감소 순으로 표시하였다.
표 1 : 이 약으로 치료받은 환자들에서의 약물유해반응

기관계 분류	선호 용어	빈도
면역계 장애	아나필락시스	흔하지 않음
	과민	흔함
신경계 장애	두통	매우 흔함
	어지러움	매우 흔함
호흡기, 흉부, 종격동 장애	호흡곤란	매우 흔함
위장관 장애	설사, 구토, 입인두 통증, 상복부 통증, 복부 통증, 구역	매우 흔함
근골격 및 연결 조직 장애	근육통	흔함
	오한	매우 흔함
일반 장애 및 투여 부위 장애	발열	매우 흔함

위약 대조 임상시험을 완료한 173명의 환자를 대상으로 진행된 공개 연장 임상시험에서 새로운 약물유해반응은 보고되지 않았다.
면역원성
다른 단백질 의약품과 마찬가지로 이 약도 면역원성 가능성이 존재한다. 이 약으로 치료받은 모든 환자들에서 지속적으로 항 약물항체가 발생했다. 모든 환자들이 임상시험 기간 중 중화항체에 양성인 것으로 나타났으며, 이 중화항체는 양이온-비의존적 만노스-6-인산염 수용체에 결합하여 이 약을 억제할 가능성을 가진다. 항 약물항체가 존재함에도 불구하고 임상시험 중에 시간 경과에 따라 유효성 측정치의 개선 및 소변 케라탄 황산염의 감소가 관찰되었다. 모든 환자들에서 항 약물항체가 발생하였으나 항체 역가와 치료 효과의 감소 혹은 아나필락시스 또는 그 외 과민 반응 간의 연관성은 고려되지 않았다. 중화항체 역가는 환자에서 고려되지 않았으므로 중화항체와 치료 효과 간의 연관성은 평가할 수 없다. 치료받은 환자의 10 % 이하에서 이 약에 대한 IgE 항체가 검출되었고, 아나필락시스 또는 그 외 과민 반응 및/또는 치료 중단과의 일관된 관련성은 없었다.
■ 4. 상호작용
상호작용 연구는 수행되지 않았다.
■ 5. 임부 및 수유부에 대한 투여
이 약과 관련하여 임부를 대상으로 한 시험이 수행되지 않았다. 랫드 및 토끼에서 수행한 배·태자발생독성시험에서 직·간접적으로 유해한 효과가 나타나지 않았다. 하지만 비임상시험은 제한적인 연관성을 보이기 때문에 임신기간 동안 명백한 필요성을 보이지 않는다면 예방 차원에서 이 약의 사용을 피하는 것이 권장된다. 뮤코다당증 ⅣA형의 영향으로 임신이 여성 환자의 건강에 부작용을 미칠 수 있으며 이로 인해 모체와 태아에 임신 부작용을 가져올 수 있다.
주산기 및 산후기의 랫드를 대상으로 한 발생독성시험에서 정맥투여로 20 mg/kg까지의 용량은 산전 산후 발생에 대한 영향이 없음을 보였다. 잠재적인 이득이 태아에 대한 잠재적 위험을 상회할 경우에만 임부에게 이 약을 투여해야 한다.
랫드에서 수행한 생식독성시험을 통해 모유로 이 약의 배출이 확인되었다. 이 약이 사람의 모유로 배출되는지 여부가 알려지지 않았지만 모유로의 시스템적 노출은 예측되지 않는다. 임상 근거가 부족하므로 유아에 대한 잠재적인 이득이 잠재적인 위험을 상회할 경우에만 이 약을 수유부에게 투여해야 한다.
■ 6. 소아에 대한 투여
임상시험에서의 소아환자의 용법·용량은 성인과 동일하며, 가능한 빨리 치료를 시작하는 것이 중요하다.
임상시험 중에 이 약을 투여받은 환자의 대부분이 소아 및 청소년 연령 범위(5 ~ 11세 53 %, 12 ~ 17세 27 %)에 해당한다. 공개 임상시험에서 생후 9개월부터 5세 미만의 뮤코다당증 ⅣA형 소아 환자 15명이 52주 동안 주 1회 2 mg/kg의 이 약을 투여받았다. 현재 52주까지 진행된 임상시험에서 이들 환자에서의 안전성 및 유효성은 5 ~ 57세 환자들에서 관찰된 결과와 일치했다(3. 약물유해반응 참조).
■ 7. 고령자에 대한 투여
이 약은 65세를 초과한 환자에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았고, 이들 환자에서 권장할 수 있는 대안적 용량은 없다. 고령 환자들이 젊은 환자들과 다른 반응을 나타내는 지에 대해서는 알려지지 않았다.
■ 8. 과량투여 시 처치
임상시험에서 이 약은 4 mg/kg/주까지 투여 경험이 있으며 고용량 사용에 따른 특별한 징후나 증상은 없었다. 안전성 측면에서 차이점은 발견되지 않았다.
■ 9. 운전 및 기계 조작 시의 영향
이 약과 관련하여 운전 및 기계 조작 수행 능력과 관련된 연구가 수행되지 않았다. 이 약은 운전 및 기계 조작 능력에 미약한 영향을 미칠 수 있다. 이 약을 투여하는 동안 현기증 발생이 보고되었다. 만약 이 약을 투여한 뒤 현기증이 발생하면 운전 및 기계 조작 능력에 영향을 미칠 수 있다.
■ 10. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 차광조건에서 냉장 보관(2℃ ~ 8℃)하며 냉동하거나 흔들지 않는다.
2) 이 약에는 보존제가 포함되어 있지 않으며 바이알은 일회용이다.
따라서 이 약은 희석 후 즉시 사용해야 한다. 즉시 사용할 수 없는 경우에는 2℃ ~ 8℃에서 최대 24시간 동안, 그리고 이후 23℃ ~ 27℃에서 최대 24시간 동안 사용 중 화학적, 물리적 안정성이 증명되었다. 희석 시간으로부터 48시간 내에 이 약의 투여를 완료해야 한다.
3) 다른 약물과의 동시 투여에 대한 적합성은 확인되지 않았으므로 다른 의약품을 이 약이 있는 주입백에 추가해서는 안 된다.
4) 일체의 미사용 제품 또는 폐기물은 관련 법규에 따라 폐기해야 한다.
5) 어린이의 손에 닿지 않는 곳에 보관한다.
■ 11. 용액의 제조방법
다음 단계에 따라 이 약을 조제하여 사용한다.
● 무균적으로 조제한다.
● 투여 전에 이 약을 희석해야 한다.
● 0.2 µm in-line 필터가 장착된 주입 세트를 사용하여 희석한 이 용액을 환자에게 투여한다.
1) 다음 계산법을 사용하여 개별 환자 체중과 2 mg/kg의 권장 투여용량에 근거하여 희석할 바이알 수를 결정한다.
● 환자 체중(kg) x 2 mg/kg = 총 투여용량(mg)
● 총 투여용량(mg) / 1(이 약의 농도 : 1 mg/mL) = 총 투여용량(mL)
● 이 약의 총 투여용량(mL) / 5 mL/바이알 = 투여할 총 바이알 수
2) 총 투여용량을 취할 바이알 수는 올림으로 정한다. 냉장고에서 적절한 수량의 바이알을 꺼낸다. 바이알에 열을 가하거나 마이크로파를 쏘이지 않는다. 바이알을 흔들지 않는다.
3) 정맥 내 투여에 적합한 주입용 0.9 % 생리식염주사액이 담긴 주입백을 확보한다. 총 투여량은 환자 체중에 의해 결정된다.
● 체중이 25 kg 미만인 환자들은 총 100 mL의 용량을 투여받아야 한다.
● 체중이 25 kg 이상인 환자들은 총 250 mL의 용량을 투여받아야 한다.
4) 바이알에서 이 약을 취하기 전에 미립자 물질 및 변색이 있는지 육안으로 각 바이알을 검사한다. 이는 단백질 용액이기에 약간의 응집(얇은 반투명 섬유질)이 발생할 수 있다. 이 약의 용액은 투명 내지 약간 유백색이고 무색 내지 옅은 노란색이어야 한다. 용액이 변색되었거나 용액 내 미립자 물질이 존재하는 경우 사용하지 않는다.
5) 주입백에 추가할 이 약의 용량에 해당하는 0.9 % 생리식염주사액을 주입백에서 취한다.
6) 과도한 교반을 피하기 위해 계산한 이 약의 투여용량을 적절한 수량의 바이알로부터 주의를 기울여 천천히 취한다.
7) 교반을 피하기 위해 주의를 기울여 주입백에 이 약을 천천히 추가한다.
8) 주입백을 부드럽게 회전시켜 이 약이 적절히 분포되게 한다. 용액을 흔들지 않는다.
9) 0.2 µm in-line 필터가 장착된 주입 세트를 사용하여 희석한 이 약의 용액을 환자에게 투여한다.
10) 이 약에는 보존제가 포함되어 있지 않다. 따라서 이 약은 희석 후 즉시 사용해야 한다(10. 보관 및 취급상의 주의사항 참조).